Зидолам и Кораксан

• лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей с массой тела не менее 14 кг с прогрессирующим иммунодефицитом (содержание СD4⁺-клеток менее 500 в 1 мм³).

Симптоматическая терапия стабильной стенокардии

Симптоматическая терапия стабильной стенокардии при ИБС у взрослых пациентов с нормальным синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд./мин:

• при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов;
• в комбинации с бета-адреноблокаторами при неадекватном контроле стабильной стенокардии на фоне оптимальной дозы бета-адреноблокатора.

Терапия хронической сердечной недостаточности

• терапия хронической сердечной недостаточности II-IV класса по классификации NYHA с систолической дисфункцией у пациентов с синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд./мин в комбинации со стандартной терапией, включающей в себя терапию бета-адреноблокаторами, или при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов.

Препарат Зидолам принимается внутрь, независимо от приема пиши.

Лечение Зидоламом должны проводить врачи, имеющие опыт терапии ВИЧ-инфекции. Для обеспечения точности дозирования таблетки необходимо проглатывать целиком. Для тех пациентов, у которых имеются трудности с проглатыванием, рекомендуется деление и крошение таблеток с добавлением небольшого количества полутвердой пищи или жидкости. Все количество полученной смеси необходимо принять внутрь незамедлительно.

Взрослые и подростки с массой тела не менее 30 кг:

Рекомендуемая доза препарата Зидолам - по 1 таблетке 2 раза в сутки.

Дети с массой тела от 21 до 30 кг:

Рекомендуемая доза препарата Зидолам - по 1/2 таблетки утром плюс 1 таблетка вечером.

Дети с массой тела от 14 до 21 кг:

Рекомендуемая доза препарата Зидолам - по 1/2 таблетки 2 раза в сутки.

В тех случаях, когда необходимо снизить дозу препарата Зидолам, уменьшить дозу или отменить один из его компонентов (ламивудин или зидовудин), можно применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Пациенты пожилого возраста

Специфических данных по применению Зидолама у лиц пожилого возраста нет. Однако при лечении пожилых пациентов рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возрастные изменения, например изменения гематологических показателей и нарушение функции почек.

Пациенты с нарушением функции почек

Поскольку пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинииа менее 50 мл/мин) необходимо индивидуально подбирать дозу ламивудина и зидовудина, рекомендуется назначать им отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина. Пациентам с легкой и средней степенью нарушения функции печени применять препарат Зидолам следует с осторожностью.

Пациенты с гематологическими побочными эффектами

При снижении содержания гемоглобина менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или нейтропении (число нейтрофилов менее 1,0*10⁹/л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина. При применении препарата Зидолам невозможно индивидуально подобрать дозы ламивудина и зидовудина, рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Кораксан следует принимать внутрь 2 раза/сут, утром и вечером во время приема пищи (см. раздел "Фармакокинетика").

Симптоматическая терапия стабильной стенокардии

Перед началом терапии или при принятии решения о титрации дозы должно быть выполнено определение ЧСС одним из указанных способов: серийное измерение ЧСС, ЭКГ или 24-часовое амбулаторное наблюдение.

Начальная доза препарата Кораксан не должна превышать 5 мг 2 раза/сут у пациентов моложе 75 лет.

Если симптомы сохраняются в течение 3-4 недель и если начальная дозировка хорошо переносилась и ЧСС в состоянии покоя остается более 60 уд./мин, доза может быть увеличена до следующего уровня у пациентов, получавших препарат Кораксан в дозе 2.5 мг 2 раза/сут или 5 мг 2 раза/сут. Поддерживающая доза препарата Кораксан не должна превышать 7.5 мг 2 раза/сут.

Применение препарата Кораксан следует прекратить, если симптомы стенокардии не уменьшаются, если улучшение незначительно или если не наблюдается клинически значимого снижения ЧСС в течение 3 месяцев терапии.

Если на фоне терапии препаратом Кораксан ЧСС в покое урежается до значений менее 50 уд./мин, или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или выраженное снижение АД), необходимо уменьшить дозу препарата Кораксан вплоть до 2.5 мг (по 1/2 таб. по 5 мг) 2 раза/сут. После снижения дозы необходимо контролировать ЧСС (см. раздел "Особые указания"). Если при снижении дозы препарата Кораксан ЧСС остается менее 50 уд./мин или сохраняются симптомы брадикардии, прием препарата следует прекратить.

Хроническая сердечная недостаточность

Терапия может быть начата только у пациента со стабильным течением хронической сердечной недостаточности.

Рекомендуемая начальная доза препарата Кораксан составляет 10 мг/сут (по 1 таб. 5 мг 2 раза/сут).

После двух недель применения суточная доза препарата Кораксан может быть увеличена до 15 мг (по 1 таб. 7.5 мг 2 раза/сут), если ЧСС в состоянии покоя стабильно более 60 уд./мин. В случае если ЧСС стабильно ниже 50 уд./мин или в случае проявления симптомов брадикардии, таких как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия, доза может быть уменьшена до 2.5 мг (по 1/2 таб. 5 мг) 2 раза/сут.

Если значение ЧСС находится в диапазоне от 50 до 60 уд./мин, рекомендуемая поддерживающая доза препарата Кораксан составляет 5 мг 2 раза/сут.

Если в процессе применения препарата Кораксан ЧСС в состоянии покоя стабильно менее 50 уд./мин или если у пациента отмечаются симптомы брадикардии, для пациентов, получающих препарат Кораксан в дозе 5 мг 2 раза/сут или 7.5 мг 2 раза/сут, доза препарата Кораксан должна быть снижена до более низкого уровня.

Если у пациентов, получающих препарат Кораксан в дозе 2.5 мг (по 1/2 таб. 5 мг) 2 раза/сут или 5 мг 2 раза/сут, ЧСС в состоянии покоя стабильно более 60 уд./мин, доза препарата Кораксан может быть увеличена.

Если ЧСС менее 50 уд./мин или у пациента сохраняются симптомы брадикардии, применение препарата Кораксан следует прекратить (см. раздел "Особые указания").

Применение у пациентов старше 75 лет

Для пациентов в возрасте 75 лет и старше рекомендуемая начальная доза препарата Кораксан составляет 2.5 мг (по 1/2 таб. 5 мг) 2 раза/сут. В дальнейшем возможно увеличение дозы препарата Кораксан .

Нарушение функции почек

Пациентам с КК более 15 мл/мин рекомендуемая начальная доза препарата Кораксан составляет 10 мг/сут (по 1 таб. 5 мг 2 раза/сут) (см. раздел "Фармакокинетика"). В зависимости от терапевтического эффекта, через 3-4 недели применения доза препарата Кораксан может быть увеличена до 15 мг (по 1 таб. 7.5 мг 2 раза/сут).

Из-за недостатка клинических данных по применению препарата Кораксан у пациентов с КК менее 15 мл/мин, препарат следует применять с осторожностью.

Нарушение функции печени

Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности рекомендуется обычный режим дозирования.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Кораксан у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Кораксан противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), поскольку применение препарата Кораксан у таких пациентов не изучалось (можно ожидать существенного увеличения концентрации препарата в плазме крови) (см. разделы "Противопоказания" и "Фармакокинетика").

• гиперчувствительность к ламивудину, зидовудину или какому-либо другому компоненту этого препарата;
• нейтропения (менее 0,75×10⁹/л), анемия (гемоглобин менее 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л);
• дети с массой тела менее 14 кг;
• лактация;
• нарушение функции почек при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин (для данной лекарственной формы);
• тяжелая степень нарушения функции печени (для данной лекарственной формы).

С осторожностью:

Гепатомегалия, гепатит, цирроз печени, факторы риска, предрасполагающие к поражению печени, легкая и средняя степень нарушения функции печени, ожирение, панкреатит (в том числе в анамнезе), периферическая нейропатия (в том числе в анамнезе), пожилой возраст, угнетение костномозгового кроветворения, дефицит цианокобаламина или фолиевой кислоты, нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов 0,75×10⁹/л или 750-1000/мкл), анемия (гемоглобин 7,5 г/дл).

• повышенная чувствительность к ивабрадину или любому из вспомогательных веществ препарата;
• ЧСС в покое менее 70 уд./мин (до начала лечения);
• кардиогенный шок;
• острый инфаркт миокарда;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст. и диастолическое АД ниже 50 мм рт.ст.);
• тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• СССУ;
• синоатриальная блокада;
• нестабильная или острая сердечная недостаточность;
• наличие искусственного водителя ритма, работающего в режиме постоянной стимуляции;
• нестабильная стенокардия;
• атриовентрикулярная (AV) блокада II и III степени;
• одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментов системы цитохрома P450 3А4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотиками группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. разделы "Фармакокинетика" и "Лекарственное взаимодействие");
• одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, которые являются умеренными ингибиторами CYP3A4, обладающими способностью урежать ЧСС (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• беременность, период грудного вскармливания и применение у женщин репродуктивного возраста, не соблюдающих надежные меры контрацепции (см. раздел "Беременность и лактация");
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата в данной возрастной группе не установлено).

С осторожностью следует назначать препарат при умеренно выраженной печеночной недостаточности (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); тяжелой почечной недостаточности (КК менее 15 мл/мин); врожденном удлинении интервала QT (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"); одновременном приеме лекарственных средств, удлиняющих интервал QT; одновременном приеме грейпфрутового сока; недавно перенесенном инсульте; пигментной дегенерации сетчатки глаза (retinitis pigmentosa); артериальной гипотензии; ХСН IV ФК по классификации NYHA; одновременном применении с калийнесберегающими диуретиками (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Лечение ВИЧ-инфекции ламивудином и зидовудином в виде монотерапии или в виде комбинации этих препаратов может вызывать побочные эффекты. В отношении многих побочных эффектов неизвестно, обусловлены ли они ламивудином, зидовудином, широким спектром иных препаратов, используемых для лечения ВИЧ-инфекции, или же являются следствием основного заболевания. В состав препарата Зидолам входят ламивудин и зидовудин, и поэтому он может вызывать побочные эффекты, характерные для каждого из этих ингредиентов.

В настоящее время нет данных о том, что комбинация ламивудина и зидовудина обладает аддитивной токсичностью.

Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с развитием метаболических нарушений таких как: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия.

Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и < 1/1000); очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи).

Ламивудин

Со стороны кроветворной и лимфатической системы:

Нечасто: нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Очень редко: истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны обмена веществ и питания:

Часто: гиперлактатемия.

Редко: лактат-ацидоз.

Перераспределение/накопление жировой ткани: частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов, в том числе от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов.

Со стороны нервной системы:

Часто: головная боль, бессонница.

Очень редко: парестезии, имеются сообщения о периферической нейропатии, однако ее связь с терапией ламивудином не известна.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Часто: кашель, назальные симптомы.

Со стороны ЖКТ:

Часто: тошнота, рвота, боль в эпигастрии, диарея.

Редко: панкреатит, связь которого с лечением ламивудином не установлена. Повышение активности сывороточной амилазы.

Со стороны печени и жеячевыводящих путей:

Нечасто: транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АСТ (ACT), АЛТ (АЛТ).

Редко: гепатит.

Со стороны кожи и ПЖК:

Часто: сыпь, алопеция.

Редко: Отек Квинке.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

Часто: артралгия, мышечные нарушения.

Редко: рабдомиолиз.

Общие и местные реакции:

Часто: усталость, общее недомогание, лихорадка.

Зидовудин

Со стороны кроветворной и лимфатической системы:

Часто: анемия (может потребоваться переливания крови), нейтропения и лейкопения. Эти побочные эффекты чаще возникают при использовании высоких доз зидовудина (1200-1500 мг в сутки), у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения) и, в частности, у пациентов с числом клеток CD4⁺ менее 100 в 1 мм³. У некоторых пациентов необходимо снижать дозу зидовудина вплоть до отмены. Нейтропения возникает чаще у тех пациентов, у которых число нейтрофилов, содержание гемоглобина и содержание витамина В₁₂ в сыворотке снижены в момент начала лечения зидовудином.

Нечасто: тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга).

Редко: истинная эритроцитарная аплазия.

Очень редко: апластическая анемия.

Со стороны обмена веществ и питания:

Часто: гиперлактатемия.

Редко: лактат-ацидоз в отсутствии гипоксемии, анорексия.

Перераспределение/накопление жировой ткани: частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов, в том числе от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов.

Со стороны психики:

Редко: тревога и депрессия.

Со стороны нервной системы:

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение.

Редко: бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги, спутанность сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Редко: кардиомиопатия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Нечасто: одышка.

Редко: кашель, ринит, синусит, гриппоподобный синдром.

Со стороны ЖКТ:

Очень часто: тошнота.

Часто: рвота, боль в животе и диарея.

Нечасто: метеоризм.

Редко: пигментация слизистой оболочки рта, извращение вкуса, анорексия, диспепсия, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

Часто: повышение активности печеночных ферментов и содержания билирубина.

Редко: поражения печени такие, как тяжелая гепатомегалия со стеатозом.

Со стороны кожи и ПЖК:

Нечасто: сыпь и зуд.

Редко: пигментация ногтей и кожи, крапивница и потливость.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

Часто: миалгия.

Нечасто: миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

Редко: учащенное мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

Редко: гинекомастия.

Общие и местные реакции:

Часто: общее недомогание.

Нечасто: лихорадка, генерализованный болевой синдром и астения, ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Редко: озноб, боль в груди и гриппоподобный синдром.

Применение препарата изучалось в исследованиях с участием почти 45 000 пациентов. Наиболее часто побочные эффекты ивабрадина, изменения световосприятия (фосфены) и брадикардия, носили дозозависимый характер и были связаны с механизмом действия препарата.

Перечень нежелательных реакций

Частота побочных реакций, которые были отмечены в клинических исследованиях, приведена в виде следующей градации: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); неуточненной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Со стороны органов чувств: очень часто - изменения световосприятия (фосфены): отмечалось у 14.5% пациентов и описывалось как преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. Как правило, подобные явления провоцировались резким изменением интенсивности освещения. Также могут возникать фосфены, которые могут иметь вид ореола, распадания зрительной картинки на отдельные части (стробоскопический и калейдоскопический эффекты), проявляться в виде ярких цветовых вспышек или множественных изображений (персистенция сетчатки). В основном, фотопсия появлялась в первые 2 мес лечения, но в последующем могла возникать повторно. Выраженность фотопсии, как правило, была слабой или умеренной. Появление фотопсии прекращалось на фоне продолжения терапии (в 77.5% случаев) или после ее завершения. Менее чем у 1% пациентов появление фотопсии явилось причиной изменения их образа жизни или отказа от лечения; часто - нечеткость зрения; нечасто - вертиго, диплопия, нарушение зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - брадикардия (у 3.3% пациентов, особенно в первые 2-3 мес терапии, у 0.5% пациентов развивалась выраженная брадикардия с ЧСС не более 40 уд./мин), AV-блокада I степени (удлинение интервала PQ на ЭКГ), желудочковая экстрасистолия, неконтролируемое изменение АД, фибрилляция предсердий. Фибрилляция предсердий наблюдалась у 5.3% пациентов, получавших ивабрадин, по сравнению с 3.8% пациентов, получавших плацебо. Согласно анализу объединенных данных клинических исследований с периодом наблюдения не менее 3 мес, возникновение фибрилляции предсердий наблюдалось у 4.86% пациентов, принимающих ивабрадин, в сравнении с 4.08% в контрольных группах; нечасто - ощущение сердцебиения, наджелудочковая экстрасистолия, выраженное снижение АД, возможно, связанное с брадикардией; очень редко - AV-блокада II и III степени, СССУ.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, запор, диарея, боли в животе.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль (особенно в первый месяц терапии), головокружение, возможно, связанное с брадикардией; нечасто - обморок, возможно связанный с брадикардией.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - спазмы мышц.

Лабораторные и инструментальные показатели: нечасто – гиперурикемия, эозинофилия, повышение концентрации креатинина в плазме крови, удлинение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - кожная сыпь, эритема; редко - кожный зуд, ангионевротический отек, крапивница.

Общие расстройства и симптомы: нечасто - астения, повышенная утомляемость, возможно, связанные с брадикардией; редко - недомогание, возможно, связанное с брадикардией.

Механизм действия

Ламивудин и зидовудин являются высокоэффективными избирательными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ламивудин является синергистом зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба препарата последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5'-трифосфата (ТФ). Ламивудина-ТФ и зидовудина-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусная активность препаратов обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит разрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-подимеразам человеческих клеток.

In vitro ламивудин демонстрирует низкую цитотоксичность по отношению к лимфоцитарным и моноцитарно-макрофагальным колониям и к ряду клеток-предшественников красного костного мозга. Таким образом, ламивудин обладает широким терапевтическим индексом.

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в 184 кодоне (M184V) рядом с активным центром обратной транскриптазы ВИЧ. Данные варианты вируса возникают как in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные режимы терапии, включающие ламивудин. Штаммы вируса с M184V мутацией демонстрируют значительное снижение чувствительности к ламивудину и показывают меньшую репликативную активность in vitro.

Исследования, проведенные in vitro, показали, что зидовудин-резистентные изоляты вирусов могут развить чувствительность к зидовудииу, если они приобретут резистентность к ламивудину. Клиническое значение этого явления неясно.

Мутации в сайте M184V приводят к возникновению перекрестной резистентности ВИЧ только к препаратам из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ (НИОТ). Зидовудин и ставудин сохраняют активность в отношении ламивудин-резистентных штаммов ВИЧ-1. Абакавир сохраняет антиретровирусную активность в отношении ламивудин-резистентных штаммов ВИЧ-1, имеющих только мутацию M184V. У штаммов ВИЧ с мутациями M184V определяется не более чем 4-кратное снижение чувствительности к диданозину и зальцитабину; клиническое значение этого явления не установлено.

Резистентность к аналогам тимидина (таким как зидовудин) хорошо изучена и происходит в результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или накоплением, по крайней мере, четырех или шести мутаций. Данные мутации устойчивости к аналогам тимидина сами по себе не являются причиной высокой перекрестной резистентности к другим аналогам нуклеозидов, что позволяет впоследствии применять другие одобренные ингибиторы обратной транскриптазы. Два вида мутации приводят к развитию множественной лекарственной резистентности. В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 позициях обратной транскриптазы ВИЧ, и во втором случае - T69S мутации с вставкой 6-и пар азотистых оснований в данной позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.

В клинических исследованиях применение комбинации ламивуднна и зидовудина приводило к снижению ВИЧ-1 нагрузки и увеличению содержания CD4⁺ клеток. Клинические данные свидетельствуют о том, что применение комбинации ламивудина и зидовудина или комбинации ламивудина и зидовудин-содержащих режимов терапии приводит к существенному снижению риска прогрессирования заболевания и смертности.

По отдельности монотерапия ламивудином или зидовудином приводила к возникновению изолятов ВИЧ со сниженной чувствительностью к этим препаратам In vitro. Клинические данные свидетельствуют о том, что комбинированная терапия ламивудином и зидовудином задерживает появление зидовудин-резистентных штаммов у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию (APT).

Тесты на чувствительность ВИЧ к препаратам in vitro не были стандартизованы, поэтому на их результаты могут влиять различные методологические факторы. В настоящее время связь между чувствительностью к ламивудину и/или зидовудину in vitro и клиническим эффектом терапии не изучена.

Ламивудин и зидовудин широко используются как компоненты комбинированной терапии совместно с другими антиретровирусными препаратами этого же класса (НИОТ) или других классов (ингибиторы протеазы ВИЧ [ИП], ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы [ННИОТ], ингибиторы интегразы и ингибиторы слияния). Комбинированные режимы антиретровирусной терапии, включающие ламивудин эффективны в лечении пациентов, ранее не получавших антиретровирусные препараты, и пациентов, у которых выделены штаммы ВИЧ с мутацией M184V.

Профилактика заражения: Международные руководства рекомендуют применение комбинации ламивудина и зидовудина в течение 1-2 часов после контакта с ВИЧ-инфицированной кровью (например, после укола иглой). В случае высокого риска заражения в схему антиретровирусной терапии должен быть включен препарат из группы ингибиторов протеазы. Профилактическое лечение следует проводить в течение 4 недель. Данных об эффективности профилактического лечения после случайного заражения ВИЧ накоплено недостаточно; контролируемых исследований не проводилось. Несмотря на быстрое начало лечения антиретровирусными препаратами, нельзя исключить возможность сероконверсии.

Фармакодинамика

Ивабрадин - препарат, замедляющий ритм сердца, механизм действия которого заключается в селективном и специфическом ингибировании I_f-каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих ЧСС.

Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков.

Ивабрадин также может взаимодействовать с I_h-каналами сетчатки глаза, сходными с I_f-каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы.

При провоцирующих обстоятельствах (например, быстрая смена яркости в области зрительного поля) частичное ингибирование I_h-каналов ивабрадином вызывает феномен изменения световосприятия (фотопсия). Для фотопсии характерно преходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля (см. раздел "Побочное действие").

Основной фармакологической особенностью ивабрадина является его способность дозозависимого урежения ЧСС. Анализ зависимости величины урежения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 мг 2 раза/сут и выявил тенденцию к достижению эффекта "плато" (отсутствие нарастания терапевтического эффекта при дальнейшем увеличении дозы), что снижает риск развития выраженной брадикардии (ЧСС менее 40 уд./мин) (см. раздел "Побочное действие").

При назначении препарата в рекомендуемых дозах степень урежения ЧСС зависит от ее исходной величины и составляет примерно 10-15 уд./мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.

Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (не вызывает отрицательный инотропный эффект) и процесс реполяризации желудочков сердца. В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT.

В исследованиях с участием пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 30-45%) было показано, что ивабрадин не влияет на сократительную способность миокарда.

Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза/сут улучшал показатели нагрузочных проб уже через 3-4 недели терапии. Эффективность была подтверждена и для дозы 7.5 мг 2 раза/сут. В частности, дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 мг до 7.5 мг 2 раза/сут был установлен в сравнительном исследовании с атенололом. Время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 мин уже через 1 месяц применения ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза/сут, при этом после дополнительного 3-месячного курса приема ивабрадина в дозе 7.5 мг 2 раза/сут внутрь отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 сек. Антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 мг и 7.5 мг 2 раза/сут отмечалась в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала развития приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм), а также сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70%. Применение ивабрадина 2 раза/сут обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 ч.

У пациентов, принимавших ивабрадин, показана дополнительная эффективность ивабрадина в отношении всех показателей нагрузочных проб при добавлении к максимальной дозе атенолола (50 мг) на спаде терапевтической активности (через 12 ч после приема внутрь).

Не показано улучшение показателей эффективности ивабрадина при добавлении к максимальной дозе амлодипина на спаде терапевтической активности (через 12 ч после приема внутрь), в то время как на максимуме активности (через 3-4 ч после приема внутрь) дополнительная эффективность ивабрадина была доказана.

В исследованиях клинической эффективности препарата эффекты ивабрадина полностью сохранялись на протяжении 3- и 4-месячных периодов лечения. Во время лечения признаки развития толерантности (снижения эффективности) отсутствовали, а после прекращения лечения синдрома "отмены" не отмечалось. Антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым урежением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС × систолическое АД), причем как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на показатели АД и ОПСС было незначительным и клинически незначимым.

Устойчивое урежение ЧСС было отмечено у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 года. Влияния на углеводный обмен и липидный профиль при этом не наблюдалось.

У пациентов с сахарным диабетом показатели эффективности и безопасности ивабрадина были сходными с таковыми в общей популяции пациентов.

В исследовании у пациентов с ИБС без клинических проявлений сердечной недостаточности (ФВЛЖ более 40%) на фоне поддерживающей терапии, терапия ивабрадином в дозах выше рекомендованных (начальная доза 7.5 мг 2 раза/сут (5 мг 2 раза/сут, при возрасте старше 75 лет), которая затем титровалась до 10 мг 2 раза/сут) не оказала существенного влияния на первичную комбинированную конечную точку (смерть вследствие сердечно-сосудистой причины или развитие нефатального инфаркта миокарда). Частота развития брадикардии в группе пациентов, получавших ивабрадин составила 17.9%. 7.1% пациентов в ходе исследования принимали верапамил, дилтиазем или мощные ингибиторы изофермента CYP3A4.

У пациентов со стенокардией класса II или выше по классификации Канадского Кардиологического общества было выявлено небольшое статистически значимое увеличение количества случаев наступления первичной комбинированной конечной точки при применении ивабрадина - чего не наблюдалось в подгруппе всех пациентов со стенокардией (класс I и выше).

В исследовании с участием пациентов со стабильной стенокардией и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ менее 40%), 86.9% которых получали бета-адреноблокаторы, не выявлено различий между группами пациентов, принимавших ивабрадин на фоне стандартной терапии, и плацебо, по суммарной частоте летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или усиления симптомов течения хронической сердечной недостаточности (ХСН). У пациентов с симптоматической стенокардией не было выявлено значительных различий по частоте возникновения смерти вследствие сердечно-сосудистой причины или госпитализации вследствие развития нефатального инфаркта миокарда или сердечной недостаточности (частота возникновения - 12.0% в группе ивабрадина и 15.5% в группе плацебо соответственно). На фоне применения ивабрадина у пациентов с ЧСС не менее 70 уд./мин показано снижение частоты госпитализаций по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда на 36% и частоты реваскуляризации на 30%.

У пациентов со стенокардией напряжения на фоне приема ивабрадина отмечено снижение относительного риска наступления осложнений (частота летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или усиления симптомов течения ХСН) на 24%. Отмеченное терапевтическое преимущество достигается, в первую очередь, за счет снижения частоты госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда на 42%.

Снижение частоты госпитализации по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда у пациентов с ЧСС более 70 уд./мин еще более значимо и достигает 73%. В целом отмечена хорошая переносимость и безопасность препарата.

На фоне применения ивабрадина у пациентов с ХСН II-IV ФК по классификации NYHA с ФВЛЖ менее 35% показано клинически и статистически значимое снижение относительного риска наступления осложнений (частоты летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение числа госпитализаций в связи с усилением симптомов течения ХСН) на 18%. Абсолютное снижение риска составило 4.2%. Выраженный терапевтический эффект наблюдался через 3 мес от начала терапии.

Снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение числа госпитализаций в связи с усилением симптомов течения ХСН наблюдалось независимо от возраста, пола, функционального класса ХСН, применения бета-адреноблокаторов, ишемической или неишемической этиологии ХСН, наличия сахарного диабета или артериальной гипертензии в анамнезе.

Пациенты с симптомами ХСН с синусовым ритмом и с ЧСС не менее 70 уд./мин получали стандартную терапию, включающую применение бета-адреноблокаторов (89%), ингибиторов АПФ и/или антагонистов рецепторов ангиотензина II (91%), диуретиков (83%) и антагонистов альдостерона (60%).

Показано, что применение ивабрадина в течение 1 года может предотвратить один летальный исход или одну госпитализацию в связи с сердечно-сосудистым заболеванием на каждые 26 пациентов, принимающих препарат. На фоне применения ивабрадина показано улучшение функционального класса ХСН по классификации NYHA.

У пациентов с ЧСС 80 уд./мин отмечено снижение ЧСС в среднем на 15 уд./мин.

Всасывание

Ламивудин и зидовудин хорошо всасываются из кишечника. У взрослых после приема внутрь биодоступность ламивудина составляет 80-85%, а зидовудина - 60-70%. После приема препарата Зидолам внутрь C_max ламивудина и зидовудина отмечались через 0,75 (0,50-2,00) ч и 0,50 (0,25-2,00) ч и составили 1,5 (1,3-1,8) мкг/мл и 1,8 (1,5-2,2) мкг/мл соответственно.

Степень всасывания ламивудина и зидовудина (основываясь на значении AUC площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время") и T_1/2 после приема с пищей были сходными с показателями после приема натощак, хотя скорость всасывания несколько замедлялась.

Распределение

Ламивудин имеет линейную фармакокинетику при использовании в терапевтических дозах и ограниченно связывается с альбумином плазмы крови (менее 36% сывороточного альбумина in vitro). Зидовудин связывается с белками плазмы крови на 34-38%. Таким образом, взаимодействие ламивудина и зидовудина с другими лекарственными препаратами посредством их замещения в местах связывания на белках маловероятно. Установлено, что ламивудин и зидовудин проникают в ЦНС и спинномозговую жидкость. Через 2-4 ч после перорального приема отношения между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляют в среднем 0,12 и 0,5 соответственно.

Метаболизм

Ламивудин выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. Метаболические взаимодействия ламивудина маловероятны ввиду незначительного метаболизма в печени (от 5 до 10%) и низкого связывания с белками плазмы крови.

5'-глюкуронид зидовудина является основным метаболитом в плазме и моче, при этом приблизительно 50-80% от введенной дозы зидовудина выводится путем почечной экскреции.

Выведение

T_1/2 ламивудина составляет 5-7 ч. Системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/ч/кг, при этом почечный клиренс составляет более 70% с участием катионной транспортной системы. Почечный клиренс зидовудина составляет 0,34 л/ч/кг посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции в почках.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика ламивудина и зидовудина не исследовалась у пациентов старше 65 лет.

Пациенты детского возраста. В целом, фармакокинетика ламивудина у детей сходна с фармакокинетикой у взрослых пациентов. Однако абсолютная биодоступность (примерно 55-65%) была снижена у детей в возрасте младше 12 лет. Системный клиренс у детей выше, чем у взрослых, и склонен к снижению по мере взросления, достигая показателей как у взрослых, к 12 годам. Последние данные свидетельствуют о том, что экспозиция у детей в возрасте от 2 до 6 лет может быть снижена на 30% по сравнению с другими возрастными группами.

Нарушение функции почек. Вследствие сниженного почечного клиренса выведение ламивудина нарушается при почечной недостаточности. Снижение дозы ламивудина рекомендовано у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин. Концентрация зидовудина в плазме также увеличивается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Нарушение функции печени. Снижение глюкуронировапия у пациентов с нарушением функции печени вследствие цирроза печени может повлечь за собой кумуляцию зидовудина. Коррекция доз требуется у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Беременность. Беременность не влияет на фармакокинетику ламивудина и зидовудина. Ламивудин и зидовудин обнаруживаются в сыворотке ребенка при рождении в тех же концентрациях, что и в сыворотке матери и пуповинной крови при родах, что подтверждает теорию пассивного проникновения через гематоплацентарный барьер.

Ивабрадин представляет собой S-энантиомер с отсутствием биоконверсии по данным исследований in vivo. Основным активным метаболитом препарата является N-десметилированное производное ивабрадина.

Абсорбция и биодоступность

Ивабрадин быстро и практически полностью всасывается в ЖКТ после приема внутрь. C_max в плазме крови достигается примерно через 1 ч после приема внутрь натощак. Биодоступность составляет приблизительно 40%, что обусловлено эффектом "первого прохождения" через печень. Прием пищи увеличивает время абсорбции приблизительно на 1 ч и увеличивает концентрацию в плазме крови с 20% до 30%. Для уменьшения вариабельности концентрации препарат рекомендуется принимать одновременно с приемом пищи (см. раздел "Режим дозирования").

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 70%. V_d в равновесном состоянии - около 100 л. C_max в плазме крови после длительного применения в рекомендуемой дозе по 5 мг 2 раза/сут составляет приблизительно 22 нг/мл (коэффициент вариации = 29%). Средняя C_ss в плазме крови составляет 10 нг/мл (коэффициент вариации = 38%).

Метаболизм

Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления с участием только цитохрома Р450 3A4 (изофермента CYP3А4). Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное (S 18982), доля которого составляет 40% дозы концентрации ивабрадина. Метаболизм активного метаболита ивабрадина также происходит в присутствии изофермента CYP3A4. Ивабрадин обладает малым сродством к изоферменту CYP3A4, не индуцирует и не ингибирует его. В связи с этим, маловероятно, что ивабрадин влияет на метаболизм или концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови. С другой стороны, одновременное применение мощных ингибиторов или индукторов цитохрома Р450 может значительно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови (см. разделы "Лекарственное взаимодействие" и "Особые указания").

Выведение

T_1/2 ивабрадина составляет, в среднем, 2 ч (70-75% AUC), эффективный T_1/2 - 11 ч. Общий клиренс - примерно 400 мл/мин, почечный - примерно 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит с одинаковой скоростью через почки и кишечник. Около 4% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде.

Линейность и нелинейность

Фармакокинетика ивабрадина является линейной в диапазоне доз от 0.5 до 24 мг.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого и старческого возраста. Фармакокинетические показатели (AUC и C_max) существенно не различаются в группах пациентов 65 лет и старше, 75 лет и старше и общей популяции пациентов (см. раздел "Режим дозирования").

Нарушение функции почек. Влияние почечной недостаточности (КК от 15 до 60 мл/мин) на кинетику ивабрадина минимально, т.к. лишь около 20% ивабрадина и его активного метаболита S 18982 выводится почками (см. раздел "Режим дозирования").

Нарушение функции печени. У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC свободного ивабрадина и его активного метаболита на 20% больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина у пациентов с умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью ограничены и не позволяют сделать вывод об особенностях фармакокинетики препарата у данной группы пациентов. Данные о применении ивабрадина у больных с тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью на данный момент отсутствуют (см. раздел "Режим дозирования").

Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами

Анализ взаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами позволил установить, что урежение ЧСС находится в прямой пропорциональной зависимости от увеличения концентрации ивабрадина и активного метаболита S 18982 в плазме крови при приеме в дозах до 15-20 мг 2 раза/сут. При более высоких дозах препарата замедление сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению "плато". Высокие концентрации ивабрадина, которых можно достичь при комбинации препарата с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, могут приводить к выраженному урежению ЧСС, однако этот риск ниже при комбинации с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (см. разделы "Противопоказания", "Лекарственное взаимодействие", "Особые указания").

Фертильность

Данные о влиянии ламивудина и зидовудина на фертильность у женщин отсутствуют. Зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.

Беременность

Не рекомендуется применять Зидолам в первые 3 месяца беременности, если только ожидаемая польза для матери не превышает вероятный риск для плода. Показано, что лечение зидовудином беременных женщин и последующее введение этого препарата новорожденным снижает частоту передачи ВИЧ от матери к плоду. Относительно ламивудина таких данных нет. Следовательно, Зидолам можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

У новорожденных и младенцев, которые во время беременности или родов подвергались воздействию нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. отмечено незначительное транзиторное повышение содержания сывороточного лактата. Имеются также редкие сообщения о случаях задержки развития, судорожных припадков и другой неврологической патологии.

Причинно-следственная связь возникновения этих патологических состояний с приемом нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы во время беременности не установлена.

В целом, для детей, матери которых во время беременности принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, польза от снижения риска заражения ВИЧ, очевидно, превышает опасность, связанную с побочными эффектами этих препаратов.

Лактация

ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется грудное вскармливание в целях профилактики вертикальной передачи ВИЧ. Поскольку ламивудин, зидовудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание запрещено.

Препарат Кораксан противопоказан для применения при беременности. В настоящий момент имеется недостаточное количество данных о применении препарата при беременности.

В доклинических исследованиях ивабрадина выявлено эмбриотоксическое и тератогенное действие.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Кораксан в период грудного вскармливания противопоказано. В исследованиях на животных показано, что ивабрадин выводится с грудным молоком. Женщины, нуждающиеся в лечении препаратами, содержащими ивабрадин, должны прекратить грудное вскармливание.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует соблюдать надежные меры контрацепции в период лечения препаратом Кораксан (см. раздел "Противопоказания").

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

При необходимости индивидуального подбора дозы рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина. Врачам следует руководствоваться информацией по применению этих препаратов. Пациенты должны быть предупреждены о возможных последствиях, связанных с совместным применением других препаратов без назначения врача.

Пациентов следует проинформировать о том, что лечение антиретровирусными препаратами, такими как препарат Зидолам, не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или контаминации крови, поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Несмотря на прием препарата Зидолам или любого другого антиретровирусного препарата, у пациентов могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с ВИЧ-ассоциированными заболеваниями.

Гематологические нарушения

Возможно развитие анемии, нейтропении и лейкопении (обычно вторичной за счет нейтропении) у пациентов, получающих зидовудин. Эти явления чаще наблюдаются при назначении высоких доз зидовудина (1200-1500 мг/сут) у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции при сниженном костномозговом резерве до начала лечения. Поэтому у пациентов, получающих препарат Зидолам, необходимо проводить тщательный контроль гематологических показателей. Указанные гематологические изменения обычно появляются не раньше, чем через 4-6 недель от начала терапии. У пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции показатели крови рекомендуется контролировать не реже одного раза в 2 недели в течение первых трех месяцев терапии, а затем - не реже одного раза в месяц. У пациентов на ранней стадии ВИЧ-инфекции побочные эффекты со стороны системы крови отмечаются редко. В данной ситуации общий анализ крови можно делать реже, ориентируясь на общее состояние пациентов, например один раз в 1 - 3 месяца.

Может потребоваться специальный подбор дозы зидовудина в случае развития тяжелой анемии или миелосупрессии во время лечения препаратом Зидолам, а также у пациентов с предшествующим угнетением костного мозга, например при содержании гемоглобина менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или количестве нейтрофилов менее 1,0х10⁹/л. Поскольку индивидуально подобрать дозу Зидолама невозможно, рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Панкреатит

У пациентов, принимавших ламивудин и зидовудин, описаны редкие случаи развития панкреатита. Однако не установлено, вызвано ли это осложнение лекарственными препаратами или основным заболеванием - ВИЧ-инфекцией. Лечение препаратом Зидолам необходимо немедленно прекратить при появлении клинических симптомов или лабораторных данных, свидетельствующих о развитии панкреатита (боль в животе, тошнота, рвота или повышение содержания биохимических маркеров). Следует прекратить прием препарата Зидолам до исключения диагноза панкреатит.

Лактат-ацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом

У пациентов, принимавших антиретровирусные препараты - аналоги нуклеозидов, в виде монотерапии или в комбинации, в том числе ламивудин и зидовудин, описаны редкие, но с возможным летальным исходом, случаи лактат-ацидоза при отсутствии гипоксии и выраженной гепатомегалии с жировой дистрофией печени. Большинство случаев регистрировалось у женщин. Клинические симптомы лактат-ацидоза включают общую слабость, потерю аппетита и стремительную необъяснимую потерю веса, желудочно-кишечные и дыхательные нарушения (одышка и учащенное дыхание). Препарат Зидолам следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих факторы риска поражения печени. Прием препарата следует приостанавить у пациентов с клиническими и лабораторными симптомами лактат-ацидоза или гепатотоксичности (включая гепатомегалию и стеатоз, даже в отсутствии повышения активности трансаминаз).

Митохондриальная дисфункция

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги обратной транскриптазы ВИЧ продемонстрировали in vitro и in vivo различную степень повреждения митохондрий. Основными из нежелательных явлений являются гематологические нарушения (анемия, нейтропения), метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти состояния носят временный характер. С более поздним началом были зарегистрированы неврологические нарушения (гипертония, судороги, нарушения поведения), являются ли данные неврологические нарушения временными или постоянными в настоящее время неизвестно.

Перераспределение подкожно-жировой клетчатки

У некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, возникает перераспределение и/или накопление жировой ткани, включая центральный тип ожирения, дорсоцервикальное отложение жира ("горб буйвола"), уменьшение подкожно-жирового слоя на лице и конечностях, увеличение молочных желез, повышение содержания сывороточных липидов и глюкозы крови. Перечисленные симптомы у пациентов могут наблюдаться вместе или по отдельности. Хотя один или несколько из перечисленных выше побочных эффектов, связанных с общим синдромом, который часто относят к липодистрофии, могут вызывать все препараты классов ингибиторов протеазы ВИЧ (ИП) и нуклеозидпых ингибиторов обратной траискриптазы ВИЧ (НИОТ), данные свидетельствуют о существовании различий между отдельными представителями указанных классов препаратов в способности вызывать эти побочные эффекты. Синдром липодистрофии имеет многофакторную этиологию: например, стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретровирусной терапии играют важную, возможно синергичную роль.

Отдаленные последствия указанных побочных эффектов в настоящее время неизвестны. Клиническое обследование пациентов должно включать оценку физикальных признаков перераспределения жировой ткани. Следует определять уровни сывороточных липидов и глюкозы крови. Нарушения липидного обмена необходимо лечить, руководствуясь их клиническими проявлениями.

Синдром восстановления иммунитета

В начале лечения антиретровирусными средствами ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом возможно обострение воспалительного процесса на фоне бессимптомной оппортунистической инфекции или ее остаточных явлений, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель или месяцев после начала проведения антиретровирусной терапии. Например: цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или фокальная микобактериальная инфекция и пневмоцистная пневмония(P.Carinii). Любые симптомы воспаления необходимо немедленно выявлять и при необходимости начинать лечение.

Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

Заболевания печени

Безопасность и эффективность зидовудина не была установлена у больных с выраженным заболеванием печени.

Ко-инфекция ВИЧ и вирусного гепатита В

Результаты клинических исследований и пострегистрационные данные свидетельствуют о том, что у некоторых пациентов с хроническим гепатитом В при отмене препарата Зидолам возникают клинические и лабораторные признаки обострения гепатита, которые могут иметь тяжелые последствия для пациентов с декомпенсацией функции печени. В случае отмены препарата Зидолам у пациентов с ко-инфекцией вирусного гепатита В необходимо периодически проводить мониторинг как функции печени, так и маркеров репликации вируса гепатита В ( в течение 4 месяцев).

Пациенты с уже существующей дисфункции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск возникновения нарушения функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной практикой. Если есть доказательства ухудшения заболевания печени у таких пациентов, необходимо рассмотреть возможность приостановления или прекращения лечения.

Ко-инфекция ВИЧ и вирусного гепатита С

Усугубление анемии наблюдалось при сочетанием приеме рибавирина и зидовудина, хотя механизм развития этого явления остается неясным. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение рибавирина н зидовудина, особенно у пациентов с зидовудин-индуцированной анемией в анамнезе. В этих случаях рекомендуется рассмотреть возможность смены режима антиретровирусной терапии с целью отмены зидовудина.

Остеонекроз

Этиология остеонекроза считается многофакторной (в том числе применение кортикостероидов, потребление алкоголя, тяжелые иммунодефициты, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза были зарегистрированы у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции и/или долгосрочном применении комбинированной антиретровирусной терапии (APBT). Пациентам следует рекомендовать обратиться к врачу, если они испытывают боли в суставах, тугоподвижность суставов или трудности в движении.

Зидолам не следует принимать с любыми другими лекарственными продуктами, содержащими ламивудин или лекарственные продукты, содержащие эмтрицитабин.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проводилось специального изучения влияния ламивудина и зидовудина на способность управлять автомобилем и работать с техникой. Фармакологические свойства этих препаратов свидетельствуют о низкой вероятности такого влияния. Следует принимать во внимание клиническое состояние пациента, а также характер побочных эффектов ламивудина и зидовудина.

Недостаточность положительного эффекта в отношении клинических исходов у пациентов с симптоматической стабильной стенокардией

Ивабрадин показан только в качестве симптоматической терапии стабильной стенокардии, поскольку ивабрадин не оказывает положительного эффекта на частоту возникновения сердечно-сосудистых событий (например, инфаркт миокарда или смерть вследствие сердечно-сосудистых причин) у пациентов с симптоматической стенокардией.

Контроль ЧСС

Учитывая значительную вариабельность ЧСС в течение суток, перед началом терапии препаратом Кораксан или при принятии решения о титрации дозы должно быть выполнено определение ЧСС одним из указанных способов: серийное измерение ЧСС, ЭКГ или 24-часовое амбулаторное наблюдение. Такое определение должно быть также проведено пациентам с низкой ЧСС, в частности, если ЧСС опускается ниже 50 уд./мин, или при снижении дозы препарата Кораксан (см. раздел "Режим дозирования").

Нарушения сердечного ритма

Кораксан неэффективен для лечения или профилактики аритмий. Его эффективность снижается на фоне развития тахиаритмии (например, желудочковой или наджелудочковой тахикардии). Препарат Кораксан не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией) или другими типами аритмий, связанными с функцией синусового узла.

У пациентов, принимающих ивабрадин, повышен риск развития фибрилляции предсердий (см. раздел "Побочное действие"). Фибрилляция предсердий чаще встречалась среди пациентов, которые одновременно с ивабрадином принимали амиодарон или антиаритмические препараты I класса.

Во время терапии препаратом Кораксан следует проводить клиническое наблюдение за пациентами на предмет выявления фибрилляции предсердий (пароксизмальной или постоянной). При клинических показаниях (например, ухудшение течения стенокардии, появление ощущения сердцебиения, нерегулярность сердечного ритма) в текущий контроль следует включать ЭКГ. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах фибрилляции предсердий, им должно быть рекомендовано обратиться к врачу в случае появления таких симптомов. Если во время терапии возникла фибрилляция предсердий, соотношение ожидаемой пользы к возможному риску при дальнейшем применении ивабрадина должно быть тщательным образом рассмотрено повторно.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронией должны находиться под пристальным контролем.

Применение у пациентов с брадикардией

Кораксан противопоказан, если до начала терапии ЧСС в покое составляет менее 70 уд./мин (см. раздел "Противопоказания"). Если на фоне терапии ЧСС в покое урежается до значений менее 50 уд./мин, или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия), необходимо уменьшить дозу препарата Кораксан . Если при снижении дозы препарата ЧСС остается менее 50 уд./мин, или сохраняются симптомы, связанные с брадикардией, то прием препарата Кораксан следует прекратить (см. раздел "Режим дозирования").

Комбинированное применение в составе антиангинальной терапии

Применение препарата Кораксан совместно с блокаторами медленных кальциевых каналов (БМКК), урежающими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано (см. раздел "Противопоказания" и "Лекарственное взаимодействие") . При комбинированном применении ивабрадина с нитратами и БМКК - производными дигидропиридинового ряда, такими как амлодипин, изменения профиля безопасности проводимой терапии отмечено не было. Не установлено, что одновременное применение с БМКК повышает эффективность ивабрадина (см. раздел "Фармакологическое действие").

Хроническая сердечная недостаточность

Следует рассматривать вопрос о назначении препарата Кораксан только у пациентов со стабильной сердечной недостаточностью. Следует с осторожностью применять препарат Кораксан у пациентов с хронической сердечной недостаточностью IV ФК по классификации NYHA, из-за ограниченных данных по применению у данной группы пациентов.

Инсульт

Не рекомендуется назначать препарат Кораксан непосредственно после перенесенного инсульта, т.к. отсутствуют данные по применению препарата в данный период.

Функции зрительного восприятия

Кораксан влияет на функцию сетчатки глаза (см. раздел "Фармакологическое действие"). В настоящее время не было выявлено токсического воздействия ивабрадина на сетчатку глаза, однако влияние препарата на сетчатку глаза при длительном применении (свыше 1 года) на сегодняшний день неизвестно. При возникновении неожиданных нарушений зрительных функций, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата Кораксан . Пациентам с пигментной дегенерацией сетчатки (retinitis pigmentosa) препарат Кораксан следует принимать с осторожностью (см. раздел "С осторожностью").

Вспомогательные вещества

В состав препарата входит лактоза, поэтому Кораксан не рекомендуется пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Артериальная гипотензия

Из-за недостаточного количества клинических данных препарат Кораксан следует назначать с осторожностью пациентам с легкой и умеренной артериальной гипотензией.

Кораксан противопоказан при тяжелой артериальной гипотензии (систолическое АД менее 90 мм рт.ст. и диастолическое АД менее 50 мм рт.ст.)(см. раздел "Противопоказания").

Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия) - сердечные аритмии

Не доказано увеличение риска развития выраженной брадикардии на фоне приема препарата Кораксан при восстановлении синусового ритма во время фармакологической кардиоверсии. Тем не менее, из-за отсутствия достаточного количества данных, при возможности отсрочить плановую электрическую кардиоверсию, прием препарата Кораксан следует прекратить за 24 ч до ее проведения.

Применение у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT или пациентов, принимающих препараты, удлиняющие интервал QT

Кораксан не следует назначать при врожденном синдроме удлиненного интервала QT, a также в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). При необходимости такой терапии требуется строгий контроль ЭКГ (см. раздел "Особые указания").

Снижение ЧСС, в т.ч. вследствие приема препарата Кораксан , может усугубить удлинение интервала QT, что, в свою очередь, может спровоцировать развитие тяжелой формы аритмии, в частности, полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт".

Пациенты с артериальной гипертензией, которым требуется изменение гипотензивной терапии

В исследовании SHIFT случаи повышения АД встречались чаще в группе пациентов, принимавших Кораксан (7.1%), по сравнению с группой плацебо (6.1%). Эти случаи встречались особенно часто вскоре после изменения гипотензивной терапии; они носили временный характер и не влияли на эффективность препарата Кораксан . При изменении гипотензивной терапии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, принимающих Кораксан , требуется мониторинг АД через соответствующие интервалы времени (см. раздел "Побочное действие").

Умеренная печеночная недостаточность

При умеренно выраженной печеночной недостаточности (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) терапию препаратом Кораксан следует проводить с осторожностью (см. раздел "Режим дозирования").

Тяжелая почечная недостаточность

При тяжелой почечной недостаточности (КК менее 15 мл/мин) терапию препаратом Кораксан следует проводить с осторожностью.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальное исследование по оценке влияния препарата Кораксан на способность управлять автомобилем было проведено с участием здоровых добровольцев. По его результатам способность управлять автомобилем не изменялась. Однако в пострегистрационном периоде встречались случаи ухудшения способности управлять автотранспортом из-за симптомов, связанных с нарушением зрения. Кораксан может вызывать временное изменение световосприятия преимущественно в виде фотопсии (см. раздел "Побочное действие"). Возможное возникновение подобного изменения световосприятия должно приниматься во внимание при управлении автотранспортом или другими механизмами при резком изменении интенсивности света, особенно в ночное время.

Поскольку Зидолам содержит ламивудин и зидовудин, он может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из его компонентов. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином невелика, так как только небольшая часть введенного препарата подвергается метаболизму и связывается с белками плазмы, а препарат почти полностью выводится почками в неизмененном виде.

Зидовудин тоже в небольшой степени связывается с белками плазмы, но элиминируется преимущественно посредством печеночного метаболизма до неактивного глюкуронида. Препараты с преимущественным печеночным метаболизмом, особенно посредством глюкуронизации, потенциально могут угнетать метаболизм зидовудина.

Ниже перечислены некоторые лекарственные средства, представляющие классы препаратов, которые необходимо применять с осторожностью на фоне терапии препаратом Зидолам.

Взаимодействия с участием ламивудина:

Ламивудин преимущественно выводится с помощью катионной транспортной системы, соответственно, следует помнить о возможности взаимодействия препарата Зидолам с теми лекарственными средствами, имеющими тот же путь выведения.

Триметоприм: одновременный прием ламивудина и комбинации триметоприма и сульфаметоксазола (160 мг + 800 мг, ко-тримоксазол) приводит к повышению концентрации ламивудина в плазме на 40% при приеме этого препарата в терапевтических дозах. Однако пациентам с нормальной функцией почек индивидуального подбора дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ко-тримоксазола и препарата Зидолам у пациентов с почечной недостаточностью. Эффект совместного назначения ламивудина и высоких доз ко-тримоксазола для лечения пневмоцистной пневмонии и токсоплазмоза не изучался.

залцитабин: ламивудин может угнетать внутриклеточное фосфорилирование залцитабина при одновременном приеме. Таким образом, не рекомендуется применять препарат Зидолам в комбинации с залцитабином.

Взаимодействия с участием зидовудина:

Атовахон: зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику атовахона. Однако, фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что атовахон снижает степень метаболизма зидовудина до его глюкуроиида (в равновесном состоянии площадь под фармакокинетической кривой (AUC) зидовудина увеличивается на 33%, максимальная концентрация в плазме глюкуронида снижается на 19%). При назначении зидовудина в дозах от 500-600 мг/сут. и сопутствующего 3-недельного курса лечения острой ппевмоцистной пневмонии атовахоном увеличение частоты побочных реакций, связанных с повышенной концентрацией зидовудина в плазме, маловероятно. При необходимости более длительного сочетанного применения этих препаратов рекомендуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Кларитромицин: всасывание зидовудина снижается при одновременном приеме таблеток кларитромицина. Необходимо соблюдать интервал между приемами кларитромицина и зидовудина как минимум в 2 часа.

Ламивудин: Одновременный прием зидовудина и ламивудина приводит к повышению на 13% времени воздействия зидовудина и к увеличению на 28% его максимальных концентраций в плазме. Однако, при этом общая экспозиция зидовудина (AUC) значительно не меняется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин: у некоторых пациентов, получавших зидовудин в сочетании с фенитоином, было выявлено снижение концентрации фенитоина в крови, а в одном случае отмечалось повышение концентрации фенитоина. Эти наблюдения свидетельствуют о необходимости контролировать концентрации фенитоина в крови у пациентов, которые одновременно принимают Зидолам и фенитоин.

Пробенецид: по некоторым данным, пробенецид увеличивает T_1/2 зидовудина и площадь под фармакокинетической кривой в результате угнетения образования глюкуроиида. В присутствии пробенецида снижается почечная экскреция глюкуронида и, возможно, самого зидовудина.

Рифампицин: ограниченные данные показывают, что при сочетанием приеме зидовудина и рифампицина уменьшается AUC зидовудина на 48%±34%. Однако клиническое значение этого наблюдения неизвестно.

Ставудин: зидовудин может ингибировать процесс внутриклеточного фосфорилирования ставудина при их одновременном применении. Таким образом, не рекомендуется совместное применение комбинации ставудина и препарата Зидолам.

Другие препараты: ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсоп и инозин пранобекс могут изменять метаболизм зидовудина в результате конкурентного ингибирования процесса глюкуронизации или непосредственного подавления метаболизма зидовудина микросомальными ферментами печени. Перед назначением этих препаратов в сочетании с препаратом Зидолам, особенно для длительного лечения, необходимо оценить возможные лекарственные взаимодействия.

Одновременное применение, особенно для терапии острых состояний, зидовудина и потенциально нефротоксичных или миелосупрессивных препаратов (например, системное введение пентамидина, дапсона, пириметамина, ко-тримоксазола, амфотерицина В, флуцитозина, ганцикловира, интерферона α2β, винкристина, винбластина и доксорубицина) также может повышать риск побочных эффектов зидовудина. При одновременном назначении препарата Зидолам и любого из этих препаратов следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические показатели и при необходимости снижать дозу одного или нескольких препаратов.

Так как у некоторых пациентов, несмотря на прием препарата Зидолам могут развиться оппортунистические инфекции, может потребоваться назначение дополнительной антимикробной терапии с целью их профилактики. Для такой профилактики применяют ко-тримоксазол, пентамидин в форме аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических испытаний свидетельствуют об отсутствии выраженного увеличения частоты побочных эффектов зидовудина при его применении одновременно с этими препаратами.

При одновременном применении Зидолама с флуконазолом, фенобарбиталом и вальпроевой кислотой рекомендуется контролировать токсическое действие зидовудина. Клинически значимые взаимодействия между препаратом Зидолам и ранитидином/циметидином маловероятны. Эти препараты выводятся почечной транспортной системой органических катионов. Коррекции доз не требуется.

Не рекомендуется одновременное применение кладрибина и ламивудина из-за возможного ингибирования ламивудином внутриклеточного фосфорилирования кладрибина.

Нуклеозидные аналоги, нарушающие репликацию ДНК, такие как рибавирин, могут in vitro снижать противовирусную активность зидовудина. Одновременное применение таких лекарственных средств с зидовудином не рекомендуется. Одновременное применение зидовудина и доксорубицина не рекомендуется из-за взаимного ослабления активности каждого из лекарственных средств in vitro.

При одновременном применении ламивудина и интерферона альфа с рибавирином или без рибавирина и у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-1 и гепатита С не было отмечено доказательств фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий (например, потери вирусологической активности анти ВИЧ-1/гепатит С), однако у таких пациентов отмечено развитие печеночной недостаточности (некоторые случаи со смертельным исходом).

Пациент должен сообщить врачу обо всех принимаемых препаратах.

Нежелательные сочетания лекарственных средств

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT:

• антиаритмические средства, удлиняющие интервал QT (например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон);
• лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, не относящиеся к антиаритмическим средствам (например, пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин для в/в введения).

Следует избегать одновременного применения ивабрадина и указанных лекарственных средств, поскольку урежение ЧСС может вызвать дополнительное удлинение интервала QT. При необходимости совместного назначения этих препаратов следует тщательно контролировать показатели ЭКГ (см. раздел "Особые указания").

Сопутствующее применение с осторожностью

Следует с осторожностью применять Кораксан с калийнесберегающими диуретиками (диуретики группы тиазидов и "петлевые" диуретики), т.к. гипокалиемия может повысить риск развития аритмии. Поскольку ивабрадин может вызывать брадикардию, сочетание гипокалиемии и брадикардии является предрасполагающим фактором для развития тяжелой формы аритмии, особенно у пациентов с синдромом удлинения интервала QT, как врожденным, так и вызванным воздействием каких-либо веществ.

Цитохром Р450 3A4 (изофермент CYP3A4)

Ивабрадин метаболизируется в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450 (изофермент CYP3A4) и является очень слабым ингибитором данного цитохрома. Ивабрадин не оказывает существенного влияния на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов (мощных, умеренных и слабых ингибиторов) CYP3A4. В то же время, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут вступать во взаимодействие с ивабрадином и оказывать клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Было установлено, что ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, а индукторы изофермента CYP3A4 уменьшают плазменные концентрации ивабрадина.

Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови может увеличивать риск развития выраженной брадикардии (см. раздел "Особые указания").

Противопоказанные сочетания лекарственных средств

Одновременное применение ивабрадина с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон, противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 - кетоконазол (200 мг 1 раз/сут) или джозамицин (по 1 г 2 раза/сут) повышают средние концентрации ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз.

Одновременное применение ивабрадина и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 дилтиазема или верапамила (средств, урежающих сердечный ритм) у здоровых добровольцев и пациентов сопровождалось увеличением AUC ивабрадина в 2-3 раза и дополнительным урежением ЧСС на 5 уд./мин. Данное применение противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Нежелательные сочетания лекарственных средств

На фоне приема грейпфрутового сока отмечалось повышение экспозиции ивабрадина в 2 раза. В период терапии препаратом Кораксан по возможности следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Сочетания лекарственных средств, требующие осторожности

Применение ивабрадина в комбинации с прочими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, флуконазолом) возможно при условии, что ЧСС в покое составляет более 70 уд./мин. Рекомендуемая начальная доза ивабрадина - по 2.5 мг 2 раза/сут. Необходим контроль ЧСС.

Индукторы изофермента CYP3A4, такие как рифампицин, барбитураты, фенитоин и растительные средства, содержащие зверобой продырявленный, при совместном применении могут привести к снижению концентрации в крови и активности ивабрадина и потребовать подбора более высокой дозы ивабрадина. При совместном применении ивабрадина и препаратов, содержащих зверобой продырявленный, было отмечено двукратное уменьшение AUC ивабрадина. В период терапии препаратом Кораксан следует по возможности избегать применения препаратов и продуктов, содержащих зверобой продырявленный.

Комбинированное применение с другими лекарственными средствами

Показано отсутствие клинически значимого влияния на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина при одновременном применении следующих лекарственных средств: ингибиторов протонной помпы (омепразол, лансопразол), ингибиторов ФДЭ5 (например, силденафил), ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатин), БМКК - производных дигидропиридинового ряда (например, амлодипин, лацидипин), дигоксина и варфарина. Показано, что ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.

Ивабрадин применялся в комбинации с ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерона, нитратами короткого и пролонгированного действия, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, фибратами, ингибиторами протонной помпы, гипогликемическими средствами для приема внутрь, ацетилсалициловой кислотой и другими антиагрегантными средствами. Применение вышеперечисленных лекарственных средств не сопровождалось изменением профиля безопасности проводимой терапии.

Симптомы:

Сведений о случаях передозировки препарата Зидолам нет. Каких-либо специфических симптомов не выявлено при острой передозировке ламивудина и зидовудина, кроме тех, которые перечислены в разделе «Побочное действие».

Лечение:

В случае передозировки рекомендуется контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков интоксикации и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, при передозировке можно применять непрерывный гемодиализ, однако соответствующего клинического опыта пока нет. По-видимому, гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении из организма зидовудина, но эти методы ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида). Более подробные данные содержатся в инструкциях по применению ламивудина и зидовудина.

Симптомы: передозировка препарата может приводить к выраженной и продолжительной брадикардии (см. раздел "Побочное действие").

Лечение выраженной брадикардии должно быть симптоматическим и проводиться в специализированных отделениях. В случае развития брадикардии в сочетании с нарушениями показателей гемодинамики показано симптоматическое лечение с в/в введением бета-адреномиметиков, таких как изопреналин. При необходимости возможна постановка искусственного водителя ритма.