Зидолам-Н и Тетрадерм

• ВИЧ-инфекция у взрослых и подростков старше 16 лет (массой тела не менее 50 кг).

Зидолам-Н, как фиксированная комбинация, может быть назначена при известной адекватной, переносимости ее активных компонентов - ламивудина, зидовудина, невирапина. Переносимость оценивается после курса комбинированной антиретровирусной терапии, при которой была достигнута и применялась не менее 6-8 недель поддерживающая доза невирапина по 200 мг 2 раза в сутки (поддерживающую дозу назначают только через 14 дней приема в начальной дозе по 200 мг 1 раз сутки).

Лечение дерматозов воспалительного генеза с сопутствующей бактериальной и микотической инфекцией или с высокой вероятностью присоединения вторичной инфекции:

• простой и аллергический дерматиты;
• атопический дерматит;
• экзема;
• дерматомикозы (дерматофития, кандидоз, разноцветный лишай), особенно при локализации в паховой области и крупных складках кожи;
• простой хронический лишай.

Лечение Зидоламом-Н должен проводить врач, имеющий опыт ведения ВИЧ-инфицированных пациентов.

Взрослые и подростки старше 16 лет (массой тела не менее 50 кг)

Внутрь, независимо от приема пищи, по 1 таблетке 2 раза в сутки.

Необходимым условием назначения препарата Зидолам-Н является предшествующая комбинированная терапия монопрепаратами — ламивудином, зидовудином, невирапином, при которой невирапин применялся в поддерживающей дозе по 200 мг 2 раза в сутки не менее 6-8 недель. В поддерживающей дозе невирапин назначают только через 14 дней приема в начальной дозе по 200 мг 1 раз сутки.

Пожилые пациенты (старше 65 лет)

При сохранной выделительной функции почек и нормальных гематологических показателях в коррекции режима дозирования необходимости нет. Рекомендуется применение с осторожностью, адекватный мониторинг функции почек и периодический контроль картины крови.

Общие рекомендации по режиму дозирования в особых клинических случаях

При состояниях, требующих редукции дозы Зидолама-Н, следует переводить пациента на монопрепараты, соблюдая рекомендации по коррекции режима дозирования ламивудина, зидовудина, невирапина.

Редукция дозы требуется при нарушении функции почек (КК менее 50 мл/мин), при умеренной печеночной недостаточности, при уровне гемоглобина менее 9 г/дл или 5,59 ммоль/л, нейтропении ниже 1 тыс/мкл. При печеночной недостаточности до умеренной степени снижения дозы не требуется. При тяжелой печеночной недостаточности Зидолам-Н, как невирапин-содержащее средство, противопоказано. Если по каким-либо причинам лечение Зидоламом-Н было прервано более чем на 7 дней, возобновлять терапию следует, назначив ламивудин, зидовудин и невирапин по отдельности. Невирапин должен быть назначен по 200 мг 1 раз в сутки на протяжении 14 дней*, далее - при отсутствии реакций гиперчувствительности и тяжелых гастроинтестинальных реакций - по 200 мг 2 раза в сутки на протяжении 6-8 недель. Затем можно возобновить прием Зидолама-Н. Также следует иметь в виду, что максимальная суточная доза ламивудина для пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 50 мл/мин) составляет 150 мг.

*если во время 14-дневного начального периода у пациента отмечается сыпь, то повышение дозы следует производить после исчезновения сыпи

Отмена препарата/перерыв в терапии

Показаниями к отмене препарата /приостановке лечения Зидоламом-Н являются тяжелые кожные реакции, нарушения функции печени, повышение активности «печеночных» ферментов (за исключением гамма-глутамилтранспептидазы).

Важно. Нерегулярный прием препарата приводит к развитию устойчивости вируса и снижению эффективности лечения. При пропуске приема очередной дозы следуеткак можно скорее принять таблетку, не дожидаясь времени следующего приема. Дозу при этом не удваивать.

Препарат применяют наружно. Крем наносят на пораженные участки кожи тонким слоем, осторожно втирая, 2 раза/сут до достижения положительного клинического результата.

Длительность лечения индивидуальна, зависит от размера, локализации поражения и тяжести заболевания и обычно составляет 1-2 недели. При дерматомикозе стоп средняя продолжительность лечения составляет 2-4 недели. Более 4 недель применять препарат Тетрадерм не рекомендуется.

Если после лечения улучшения не наступает или появляются новые симптомы, пациенту необходимо проконсультироваться с врачом. Препарат следует применять только согласно тому способу применения и в тех дозах, которые указаны в инструкции. В случае необходимости пациенту следует проконсультироваться с врачом перед применением препарата.

• гиперчувствительность к любому из активных и/или вспомогательных компонентов препарата;
• нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов ниже 0,75×10⁹/л или 750/мкл);
• анемия (гемоглобин ниже 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л);
• тяжелая печеночная недостаточность - (класс С по Чайлд-Пью или активность трансаминаз (АЛТ или ACT) более чем в 5 раз превышающая верхнюю границу нормы);
• тяжелые кожные реакции в анамнезе, генерализованная сыпь и/или гепатотоксические реакции невирапина в анамнезе;
• детский и подростковый возраст до 16 лет.

Не применять Зидолам-Н одновременно с рифампицином, препаратами зверобоя, ставудином, доксорубицином и другими лекарственными средствами, снижающими противовирусную активность зидовудина.

С осторожностью:

Угнетение костномозгового кроветворения, нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов 0,75 ×10⁹/л-0,10×10⁹/л или 750-1000/мкл); анемия (гемоглобин 7,5-9,0 г/дл или 4,65-5,59 ммоль/л); дефицит цианокобаламина или фолиевой кислоты, печеночная недостаточность, пожилой возраст (старше 65 лет), ожирение, гепатомегалия, гепатит или любые известные факторы риска заболеваний печени, панкреатит, в т.ч. в анамнезе, периферическая нейропатия.

• повышенная чувствительность к декспантенолу, эконазолу, гентамицину, мометазону или к какому-либо из компонентов, входящих в состав препарата;
• кожные поствакцинальные реакции;
• туберкулез кожи;
• кожные проявления сифилиса;
• ветряная оспа;
• простой герпес;
• применение в области открытых ран, язв;
• розовые угри;
• периоральный дерматит;
• акне;
• атрофия кожи;
• перианальный и генитальный зуд;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не подтверждены).

С осторожностью

• беременность;
• применение на больших участках кожи;
• длительное применение;
• применение при нарушении целостности кожных покровов;
• при применении окклюзионных повязок;
• нанесение на кожу лица и интертригинозную кожу.

Побочное действие Зидолама-Н тождественно совокупности побочных реакций ламивудина, зидовудина, невирапина. Аддитивизма нежелательных реакций, как и конкурентного взаимодействия, между активными компонентами Зидолама-Н нет. Частота побочных реакций приведена в соответствии с рекомендациями ВОЗ: очень часто - > 10%; часто - > 1% и < 10%; нечасто - > 0.1% и < 1%; редко - > 0.01% и < 0.1%; очень редко - < 0.01%.

При приеме Зидолама-Н более чем в 10% случаев отмечаются сыпь, головная боль, тошнота, диарея, абдоминальные боли и миалгия. Из серьезных побочных реакций так же часто развиваются анемия, нейтропения, лейкопения, реакции гиперчувствительности и гепатотоксические реакции.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, бессонница; редко - парестезии (ощущение покалывания, жжения,онемения и боль в кистях, руках, стопах или ногах), периферическая нейропатия, сонливость, судороги, повышенная утомляемость при умственных нагрузках, тревожность, депрессия; частота не известна - тремор, спутанность сознания, мания.

Со стороны органов чувств: частота не известна - макулярный отек, амблиопия, фотофобия, вертиго, потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - кардиомиопатия; частота не известна -обморок.

Со стороны органов кроветворения: часто - анемия, нейтропения, лейкопения; нечасто -тромбоцитопения, панцитопения; редко - истинная эритроцитарная аплазия; очень редко — апластическая или гемолитическая анемия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка; редко - кашель; частота не известна - ринит, синусит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота, абдоминальные боли, диарея, гепатит, повышение активности «печеночных» ферментов, гииербилирубинемия; нечасто - метеоризм, желтуха; редко - диспепсия, появление пигментации слизистой оболочки полости рта, нарушения вкусовых ощущений, панкреатит, в том числе некротический с летальным исходом, фульминантная (молниеносная) печеночная недостаточность, тяжелая гепатомегалия со стеатозом; частота не известна - дисфагия, изъязвление слизистой оболочки полости рта, декомпенсация заболеваний печени у пациентов с ВИЧ-1 и гепатитом С.

Со стороны обмена веществ: редко - лактацидоз; частота не известна — гипергликемия, гиперлактатемия, инсулинорезистентность, гиперхолестеринемия, перераспределение жировой ткани.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - учащенное мочеиспускание; частота не известна - затрудненное мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы: редко - гинекомастия.

Со стороны кожных покровов: часто - сыпь, в т.ч. генерализованная, выпадение волос; редко - пигментация кожи и ногтей, повышенное потоотделение.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - миалгия; нечасто - миопатия, остеонекроз; редко - артралгия; частота не известна - спазм мышц, миозит, рабдомиолиз, повышение активности креатининфосфокиназы, ЛДГ.

Аллергические реакции: нечасто - кожная сыпь, зуд, крапивница, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона); редко — ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилаксия; частота не известна - васкулит.

Прочие: часто - слабость, утомляемость; нечасто - астения, лихорадка, генерализованные боли; редко - боль в грудной клетке, озноб, гриппоподобный синдром; частота не известна - синдром реактивации иммунитета, недомогание, боль в спине, развитие вторичной инфекции, перераспределение жировой ткани.

Оценивая переносимость Зидолама-Н, следует учитывать, что кожные высыпания, головокружение, слабость, головная боль, анорексия, диарея, миалгия, анемия, тромбоцитопения могут быть проявлением самой ВИЧ-инфекции и вторичных заболеваний, связанных с ней, а не токсическим действием входящих в состав препарата активных компонентов.

Классификация частоты развития побочных эффектов согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000, включая отдельные сообщения); частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным).

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: очень редко - ощущение жжения; частота неизвестна - парестезия.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - нечеткость зрения.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - зуд, чувство жжения; очень редко - фолликулит, эритема, контактный дерматит, крапивница, шелушение кожи, периоральный дерматит, мацерация кожи, появление атрофических полос (стрий), телеангиэктазии; частота неизвестна - вторичная инфекция, фурункулез, раздражение, сухость кожи, атрофия кожи, изменение пигментации, гипертрихоз, акнеформный дерматит, местная атрофия кожи.

Общие нарушения и местные реакции: часто - боль в месте нанесения; нечасто - ощущение дискомфорта, отек.

При применении наружных форм ГКС в течение длительного времени и/или при применении на больших участках кожи, или с использованием окклюзионных повязок могут возникать побочные эффекты, характерные для ГКС системного действия, включая надпочечниковую недостаточность и синдром Иценко-Кушинга.

Зидолам-Н — комбинированный препарат, в состав которого входят ламивудин, зидовудин и невирапин - ингибиторы обратной транскриптазы, используемые в комбинированной терапии ВИЧ-инфекции.

Ламивудин и зидовудин являются высокоэффективными избирательными ингибиторами обратной, транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Кроме того, ламивудин активен в отношении вируса гепатита В. Зидовудин активен в отношении вируса гепатита В и вируса Эпштейна-Барр in vitro; однако in vivo (в монотерапии) репликацию вируса гепатита В подавляет незначительно. Ламивудин является синергистом зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Комбинированное применение ламивудина с зидовудином приводит к существенному снижению риска прогрессирования заболевания.

Ламивудин и зидовудин относятся к группе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ), ламивудин является аналогом цитидина, зидовудин - аналогом тимидина. Оба препарата последовательно фосфорилируются при участии внутриклеточных киназ (тимидинкиназа, тимидилаткиназа, неспецифическая киназа) до 5-трифосфатов (ТФ). Ламивудина ТФ и зидовудина ТФ являются субстратом и конкурентным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ. Противовирусная активность обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит разрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам клеток.

Невирапин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ-1 (ННИОТ). Соединяясь с обратной транскриптазой непосредственно, блокирует активность РНК-зависимой и ДНК-зависимой полимеразы, вызывает разрушение каталитического участка фермента. Не конкурирует с матричными или нуклеозидными трифосфатами. Не подавляет обратную транскриптазу ВИЧ-2 и альфа-, бета-, гамма- или сигма-ДНК полимеразы. В комбинации с зидовудином уменьшает виремию и увеличивает количество CD4+ клеток.

Резистентность

Устойчивые к ламивудину штаммы вируса появляются через 12 недель монотерапии; резистентность. обусловлена заменой в 184 положении обратной транскриптазы изолейцина на валин. Мутация 184V/1 обеспечивает резистентность высокого уровня к ламивудину, повышает чувствительность вируса к зидовудину, ставудину и тенофовиру, снижает чувствительность вируса к диданозину и абакавиру, снижает вероятность возникновения мутации резистентности к аналогам тимидина (МРАТ). При наличии МРАТ повышение чувствительности к зидовудину и пр. менее выраженное. При наличии у вируса только мутации 184V/I снижение чувствительности к диданозину и пр. не приводит к клинически значимым последствиям. Мутации 65R, 44D и 1181 обуславливают умеренную резистентность к ламивудину, при этом ламивудин не способствует селекции штаммов с данными мутациями: МРАТ нечасто сочетаются с мутацией 65R.

При монотерапии зидовудином быстро и практически всегда развивается устойчивость вирусов. МРАТ, которые снижают чувствительность вируса ко всем НИОТ - 41L, 67N, 70R, 210W, 215Y/F, 219Q/E, из которых наиболее распространенные 41L, 210W и 215Y они в наибольшей степени снижают чувствительность вируса к НИОТ. Мутации 67N, 70R и 219Q/E также снижают чувствительность вируса к НИОТ, но в меньшей степени. Мутации 44D и 1181 при наличии МРАТ усиливают резистентность к НИОТ.

Комбинированная терапия ламивудином и зидовудином задерживает появление зидовудин-резистентных штаммов у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, эффективна в лечении пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию и у пациентов, у которых выделены штаммы ВИЧ с M184V мутацией.

Мутации, влияющие на чувствительность к невирапину: 1001, 103N, 106А/М, 1081, 181 С/1, 188C/L/H, 190А. При лечении невирапниом (не в сочетании с зидовудином) чаще всего появляется мутация 181С; при лечении зидовудином и невирапином чаще всего возникает мутация 103N. Мутации 103N, 106М, 188L/C обеспечивают резистентность высокого уровня. Мутация 188Н вызывает резистентность низкого уровня.

Комбинированный препарат для наружного применения. Оказывает противовоспалительное, противозудное, антиэкссудативное, антибактериальное, противогрибковое (фунгицидное) и регенерирующее действие. Активность препарата обусловлена фармакологическими свойствами компонентов, входящих в его состав.

Гентамицин

Антибиотик широкого спектра действия из группы аминогликозидов. Действует бактерицидно и обеспечивает высокоэффективное наружное лечение первичных и вторичных бактериальных инфекций кожи. Активен в отношении грамотрицательных микроорганизмов: Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae; грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus aureus (коагулаза-положительные, коагулаза-отрицательные и некоторые штаммы, продуцирующие пенициллиназу).

Декспантенол

Производное пантотеновой кислоты. Пантотеновая кислота водорастворимый витамин группы В (витамин В₅) является составной частью кофермента А. Стимулирует регенерацию кожи, нормализует клеточный метаболизм, ускоряет митоз и увеличивает прочность коллагеновых волокон. Повышение потребности в пантотеновой кислоте наблюдается при повреждении кожного покрова или тканей, а ее недостаток можно восполнить наружным применением декспантенола. Проникает во все слои кожи. Оказывает регенерирующее, слабое противовоспалительное действие.

Мометазон

Синтетический глюкокортикоид (ГКС), оказывает местное противовоспалительное, противозудное и антиэкссудативное действие. ГКС индуцируют выделение белков, ингибирующих фосфолипазу А₂ и известных под общим названием липокортины, которые контролируют биосинтез таких медиаторов воспаления как простагландины и лейкотриены путем торможения высвобождения их общего предшественника арахидоновой кислоты.

Эконазол

Синтетическое производное имидазола. Оказывает противогрибковое и антибактериальное действие. Тормозит биосинтез эргостерола, регулирующего проницаемость клеточной стенки микроорганизмов. Легко растворяется в липидах и хорошо проникает в ткани. Активен в отношении дерматофитов Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton, дрожжеподобных грибов рода Candida, Corynebacterium minutissimum, а также Malassezia furfur (Pityrosporum orbiculare), вызывающую отрубевидный лишай, и некоторых грамположительных бактерий (стрептококки, стафилококки).

Абсорбция из желудочно-кишечного тракта всех активных компонентов Зидолама-Н высокая, биодоступность ламивудина составляет 80-85%, зидовудина - 60-70%, невирапина - > 90%.

Фармакокинетические параметры после однократного перорального приема Зидолама-Н здоровыми добровольцами приведены в таблице.

Присутствие пищи в желудке замедляет абсорбцию ламивудина и зидовудина, снижается ее величина, однако значительного влияния на биодоступность не оказывает - AUC и T_1/2 практически не меняются. Прием пищи, антацидов или препаратов, содержащих щелочной буфер (например, диданозин), на величину и степень абсорбции невирапина не влияют.

Период полувыведения ламивудина составляет 5-7 ч, зидовудина - из клеток - 3,3 ч, из сыворотки крови у взрослых - около 1 ч (0,8-1,2 ч), при почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) - 1,4-2,9 ч, при циррозе печени варьирует в зависимости от степени выраженности печеночной недостаточности; в среднем - 2,4 ч; у новорожденных, матери которых получали зидовудин -13 ч. T_1/2 ламивудина ТФ из клеток составляет 22 ч, зидовудина ТФ - около 7 ч. После однократного перорального приема невирапина. T_1/2 составляет 45 ч, после многократного, приема в дозе 200-400 мг/сут-25-30ч.

Ламивудин увеличивает длительность действия зидовудина на 13%, C_max - на 28%, при этом AUC не меняется; зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Связь с белками плазмы: ламивудина - 35%, зидовудина - 34 - 38%, невирапина - около 60%, что указывает на малую вероятность взаимодействия Зидолама-Н с другими лекарственными средствами вследствие вытеснения из связи с белками плазмы.

Объем распределения ламивудина составляет 1,3 л/кг, зидовудина - 1,6 л/кг, невирапина -2,1 л/кг. Все три активных компонента Зидолама-Н преодолевают ГЭБ. Ламивудин обнаруживается в спинномозговой жидкости (СМЖ) через 2-4 ч после перорального введения; концентрация зидовудина в СМЖ составляет 15 - 64% от концентрации в плазме, концентрация невирапина - 45%.

Зидовудин проникает в большинство тканей и жидкостей организма; накапливается в семенной жидкости, где его концентрации превышают таковые в сыворотке крови в 1,3-20,4 раза, но не влияет на выделение ВИЧ с семенной жидкостью и поэтому не может предупреждать передачу ВИЧ половым путем.

Все три активных компонента Зидолама-Н активно проникают через плацентарный барьер и в грудное молоко. Концентрации ламивудина и зидовудина в сыворотке младенцев идентична концентрациям в сыворотке материнской крови и пуповинной крови.

Ламивудин, зидовудин и невирапин метаболизируются в печени.

Ламивудин метаболизируется в незначительной степени (5 - 10%), с образованием неактивного транссульфоксид метаболита.

Зидовудин подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой до неактивных глюкуронидов. Основным метаболитом является 5'-глюкуронид, до которого метаболизируется 50 - 80% введенного внутрь зидовудина. При внутривенном введении зидовудина был обнаружен его метаболит - 3'-амино-3'-деокситимидин.

Невирапин экстенсивно метаболизируется при участии изоферментов цитохрома CYP3A, CYP2B6. Более 80% принятой внутрь дозы невирапина подвергается гидроксилированию и конъюгации до глюкуронидов. Являясь индуктором изоферментов системы Р450, невирапин индуцирует собственный метаболизм; при этом максимальное падение T_1/2 отмечается в первые 2-4 недели приема.

Ламнвудин, зидовудин и невирапин выводятся преимущественно через почки.

Системный клиренс ламивудина составляет 0,32 л/ч/кг; при этом почечный клиренс составляет 70%, экскреция ламивудина происходит при участии катионной транспортной системы.

Системный клиренс зидовудина составляет 1,6 л/ч/кг; почечный клиренс - 0,34 л/ч/кг, экскреция происходит посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции 14-18% зидовудина выводится почками в неизмененном виде, 60-74% - в виде глюкуронидов (основной - 5'-глюкуронид).

Невирапин из организма выводится преимущественно в виде метаболитов; в неизмененном виде в моче обнаруживается менее 3% от принятой внутрь дозы. Через кишечник выводится около 10% невирапина.

Пациенты пожилого возраста. Об особенностях фармакокинетики у данной группы пациентов данных нет.

Пациенты с нарушениями функции печени. Коррекция режима дозирования требуется при тяжелой печеночной недостаточности и/или циррозе печени, поскольку вследствие снижения глюкуронирования возможна кумуляция зидовудина.

Пациенты с нарушениями функции почек. Коррекция режима дозирования требуется при КК менее 50 мл/мин (по ламивудину). Концентрация зидовудина в плазме увеличивается при тяжелой почечной недостаточности, невирапина - в терминальной стадии ХПН. Беременные. Особенностей фармакокинетики активных компонентов Зидолама-Н не отмечалось.

Пол, возраст, раса. Значимых различий концентраций невирапина в плазме в зависимости от пола отмечено не было. Фармакокинетика невирапина у ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов не изменяется в зависимости от возраста (диапазон 18-68 лет) или расы (негроидная, латиноамериканская или европеоидная раса). По ламивудину и зидовудину данных нет.

Гентамицин

При наружном применении всасывается в незначительных количествах. Вследствие низкой абсорбции практически не обладает системными эффектами.

Декспантенол

При наружном применении абсорбируется и превращается в пантотеновую кислоту, связывается с белками плазмы крови. Пантотеновая кислота не подвергается в организме метаболизму и выводится в неизмененном виде почками.

Мометазон

Абсорбция мометазона при наружном применении низкая. Через 8 ч после однократного нанесения на неповрежденную кожу (без окклюзионной повязки) в системном кровотоке обнаруживается около 0.4% дозы. При воспалении и повреждении кожи абсорбция увеличивается. Мометазон интенсивно метаболизируется в печени. Выводится преимущественно почками и в незначительном количестве с желчью.

Эконазол

При наружном применении эконазол проникает во все слои кожи и ногтевую пластину. Терапевтические концентрации создаются в роговом и других слоях эпидермиса, а также в дерме. При нанесении на кожу системная абсорбция незначительна. Менее 1% применяемой дозы выводится через кишечник и почками.

Применение во время беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

В случае применения препарата в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

ВИЧ-инфицированные женщины должны быть проинструктированы об исключении грудного вскармливания ввиду крайне высокой вероятности передачи инфекции через грудное молоко.

Беременность

Контролируемых исследований применения препарата Тетрадерм при беременности не проводилось. Применение препарата при беременности возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Во время беременности не следует применять препарат Тетрадерм на больших участках кожи или в течение длительного периода времени.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяются ли ГКС для наружного применения с грудным молоком. В связи с этим следует прекратить грудное вскармливание или применение препарата Тетрадерм кормящей матерью.

Лечение Зидоламом-Н должно проводиться только врачом, имеющим опыт ведения ВИЧ-инфицированных пациентов.

При необходимости редукции (снижения) дозы следует заменить фиксированную комбинацию, в данном случае Зидолам-Н, монопрепаратами, входящими в его состав, комбинируя их в предписанных дозах.

Необходимо информировать пациента об опасности применения одновременно с Зидоламом-Н других лекарственных препаратов, в том числе без рецептурного отпуска, без предварительной консультации с лечащим врачом.

При развитии оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ-инфекции лечение следует продолжать в условиях стационара.

Пациент должен быть проинформирован, что антиретровирусная терапия, в частности терапия Зидоламом-Н, не предотвращает и не уменьшает риск передачи вируса иммунодефицита здоровым людям через кровь и при половом контакте. Всем ВИЧ-инфицированным пациентам перед началом антиретровирусной терапии рекомендуется провести анализ на наличие хронического гепатита В.

Препарат не предназначен для профилактики передачи вируса иммунодефицита, более того, известны случаи серьезных нежелательных явлений при применении невирапина внеодобренных показаний (off-label).

Перед началом терапии препаратом Зидолам-Н всем пациентам необходимо провести .лабораторные исследования, позволяющие оценить вероятность развития потенциально опасных побочных явлений. Пациентам, ранее получавшим антиретровирусную терапию, следует провести генотипический анализ вируса.

Наиболее опасные побочные явления

Поражения печени

Тяжелые жизнеугрожающие поражения печени, включая фульминантную печеночную недостаточность, являются реакцией гиперчувствительности на невирапин. Иммунно-опосредованные печеночные реакции могут сочетаться с кожными реакциями (сыпь и пр.) или общими явлениями, такими как лихорадка, артралгия, миалгия, недомогание. Наиболее опасными являются первые 6 недель терапии невирапином, далее небольшая опасность сохраняется до 18-й недели. Факторами риска являются женский пол, исходно высокие число CD4 клеток и активность АЛТ, ко-инфекция вирусом гепатита С, злоупотребление алкоголем. Так, у женщин, у которых количество CD4 >250 кл/мм³, по сравнению с женщинами, у которых CD4 <250 кл/мм³, риск развития гепатотоксических реакций выше в 12 раз. У мужчин при количестве CD4 >400 кл/мм³ риск развития гепатотоксических реакций выше в 5 раз. Начинать лечение невирапином женщин при количестве CD4 >250 кл/мм³ и мужчин при количестве CD4 >400 кл/мм³ не следует, если только ожидаемая польза существенно не превышает возможный риск.

Активный мониторинг показателей функции печени следует проводить у пациентов, у которых ранее были жалобы на диспептические явления, анорексию, тошноту, обесцвеченный, стул, боли в области печени, отмечалась желтуха, билирубинурия, гепатомегалия.

Любые признаки развития реакций гиперчувствительности, как и гепатотоксических реакций, являются показанием к прекращению приема препарата и немедленному проведению лечебных мероприятий.

При появлении таких жалоб как тошнота, рвота, боли в правом подреберье, желтушность кожи, темный цвет мочи и обесцвеченный стул следует немедленно обратиться к врачу.

Особое наблюдение требуется при сочетанной ВИЧ-инфекции с гепатитами В или С.

Следует иметь ввиду, что при отмене ламивудина (и, соответственно ламивудин-содержащего Зидолама-Н) возможно обострение гепатита. Применение с осторожностью рекомендуется при декомпенсированном циррозе печени, обусловленном хроническим гепатитом В. Необходимо проводить периодический мониторинг функции печени и маркеров репликации вируса гепатита В; у пациентов с гепатитом В функцию печени следует контролировать и после прекращения приема Зидолама-Н, в течение 4 месяцев.

Реакции гиперчувствительности

У пациентов, получавших невирапин, отмечались серьезные и жизнеугрожающие дерматологические реакции, в том числе фатальные - злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром гиперчувствительности - сочетание сыпи, общих явлений и поражения внутренних органов. Наиболее опасными в отношении вероятности развития сыпи являются первые 6 недель терапии невирапином, в меньшей степени - до 18й недели. Даже в случае изолированной сыпи требуется тщательное наблюдение.

В случае развития генерализованной сыпи или сыпи в сочетании с общими явлениями, такими как недомогание, лихорадка, поражения слизистой оболочки полости рта (отек, покраснение, болезненность, пузыри), конъюнктивит, отек лица, образование пузырей на коже, боли в суставах и мышцах - прием препарата следует прекратить и немедленно обратиться к врачу.

Соблюдение схемы приема невирапина (см. разделы «Показания», «Режим дозирования») до начала приема фиксированной комбинации - Зидолама-Н позволяет минимизировать вероятность развития сыпи.

Преднизон и антигистаминные препараты неэффективны; по некоторым данным, при превентивном назначении преднизона одновременно с невирапином в первые 14 дней терапии даже увеличивает частоту развития сыпи.

Повторное назначение после тяжелых реакций гиперчувствительности не допускается.

Лактацидоз/Гепатомегалия со стеатозом

При применении аналогов нуклеозидов, включая ламнвудин и зидовудин, возможно развитие лактацидоза, выраженное увеличение печени со стеатозом, в том числе с летальным исходом. Факторами риска являются ожирение, продолжительное применение нуклеозидов, женский пол. Клинические проявления гиперлактатемии не специфичны -одышка и тахипноэ, слабость, тошнота и рвота, потеря веса, абдоминальные боли; также возможна бессимптомная гиперлактатемия. При появлении у пациента клинических или лабораторных признаков лактацидоза или гепатотоксичности даже при отсутствии выраженного повышения уровня трансаминаз прием препарата следует прекратить.

Уровень молочной кислоты > 5 ммоль/л является показанием к отмене НИОТ; уровень > 10 ммоль/л - является критичным, требуются неотложные лечебные мероприятия.

Панкреатит

Имеются редкие сообщения о развитии панкреатита у пациентов, принимавших ламивудин/зидовудин. Не установлено является панкреатит, побочной, реакцией препаратов или осложнением ВИЧ-инфекции. И, тем не менее, при появлении клинических или лабораторных признаков, указывающих на развитие панкреатита (боль вживоте, тошнота и рвота, повышение уровня биохимических маркеров) прием препарата следует прекратить.

Прочие побочные явления

Гематологические нарушения

Возможно развитие анемии, нейтропении и лейкопении (обычно является вторичной по отношению к нейтропении) у пациентов, получающих зидовудин-содержащие комбинации. Группой риска являются пациенты с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией, с исходной миелодепрессией, дефицитом витамина В₁₂. Серьезные гематологические реакции характерны для высоких доз зидовудина (1200 - 1500 мг/сутки), и было бы некорректно аппроксимировать эти данные на фиксированную комбинацию. Поскольку пик гематологических нарушений обычно отмечается через 4-6 недель терапии, рекомендуется проводить анализы крови со следующей периодичностью:

у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией: не реже 1 раза в 2 недели в течение первых трех месяцев терапии, далее - не реже 1 раза в месяц;

у пациентов на ранней стадии, при бессимптомном течении:1 раз в 1-3 месяца, исходя из общего состояния больного.

При развитии тяжелой анемии и/или миелосупрессии требуется снижение дозы зидовудина, соответственно, больного следует перевести на прием монопрепаратов.

Митохондриальная токсичность

Обследование детей, подвергшихся воздействию НИОТ внутриутробно и/или в постнаталыюм периоде, выявило следующие нарушения: гематологические (анемия, нейтропения), метаболические (гиперлактатемия,. гиперлипаземия); в большинстве случаев транзиторные. Известно несколько случаев отдаленных побочных явлений со стороны нервной системы: гипертония, судороги, аномальное поведение. Неизвестно, являются ли данные нарушения преходящими; тем не менее, дети, подвергшиеся воздействию НИОТ, нуждаются в наблюдении. Приведенные данные о митохондриальной токсичности не являются основанием для внесения изменений в рекомендации по профилактике вертикальной передачи ВИЧ.

Перераспределение жировой ткани.

У пациентов, получавших антиретровирусную терапию, наблюдали перераспределение аккумуляцию жировой ткани тела, включая абдоминальное ожирение, дорсоцервикальное отложение жира ("горб бизона"), липоатрофию на конечностях и лице, увеличение груди и "кушингоидный" тип ожирения. Факторами риска являются метаболические нарушения,
продолжительность антиретровирусной терапии, пациенты старшего возраста. Механизм возникновения и отдаленные последствия не известны. Причинно-следственная связь с приемом АРВ препаратов не доказана.

Рекомендуется периодический контроль уровня-глюкозы и липидов в крови; по необходимости - адекватная фармакологическая коррекция.

Синдром реактивации иммунитета

Сообщалось о синдроме реактивации иммунитета у пациентов, принимавших комбинированную антиретровирусную терапию. Синдром реактивации иммунитета проявляется обострением вялотекущих и оппортунистических инфекций, активизацией условно-патогенной флоры; наблюдается на начальном этапе лечения у ВИЧ-инфицированных пациентов исходной выраженной иммуносупрессией.

Влияние на костную ткань

Возможно снижение начального уровня плотности костной ткани, известны случаи остеонекроза. Этиология мультифакториальная: одновременный прием кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелая иммуносупрессия, высокий индекс массы тела; риск выше у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией, и повышается прямо пропорционально продолжительности терапии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Препарат Тетрадерм не предназначен для применения в офтальмологии. Нельзя допускать попадания препарата в глаза и на периорбитальную область. При случайном попадании препарата в глаза необходимо промыть их чистой водой или физиологическим раствором и, в случае сохранения симптомов, обратиться к врачу.

Не рекомендуется применение препарата с окклюзионными повязками, за исключением случаев, когда это необходимо.

Не следует применять для лечения варикозных трофических язв голени и открытых ран.

Некоторые участки тела (паховые складки, подмышечные впадины и перианальная область) в большей степени подвержены риску возникновения стрий, поэтому длительность применения препарата на этих участках тела должна быть ограничена.

Если при применении препарата Тетрадерм отмечено раздражение или признаки повышенной чувствительности, лечение следует прекратить и подобрать пациенту другую терапию.

Любые побочные эффекты, встречающиеся при применении системных ГКС, включая угнетение функции коры надпочечников, могут отмечаться и при наружном применении ГКС. Системная абсорбция местных ГКС может повышаться при длительном применении, лечении обширных поверхностей тела или использовании окклюзионных повязок. В таких случаях возможно развитие побочных эффектов, характерных для системных ГКС.

При системном и местном (включая интраназальное, ингаляционное и внутриглазное) применении ГКС могут возникнуть нарушения зрения. Если у пациента присутствуют такие симптомы, как нечеткое зрение или другие нарушения зрения, необходимо рекомендовать пациенту обратиться к офтальмологу для выявления возможных причин нарушения зрения, включающих катаракту, глаукому или редкие заболевания, например, центральную серозную хориоретинопатию (ЦСХ), которые наблюдались в ряде случаев при системном и местном применении ГКС.

Следует учитывать, что ГКС способны изменять проявления некоторых заболеваний кожи, что может затруднить постановку диагноза. Кроме того, применение ГКС может быть причиной задержки заживления ран.

С осторожностью следует применять препарат у лиц с существующими атрофическими изменениями кожи, особенно у пациентов пожилого возраста.

При длительной терапии ГКС внезапное прекращение терапии может привести к развитию синдрома рикошета, проявляющегося в форме дерматита с интенсивным покраснением кожи и ощущением жжения. Поэтому после длительного курса лечения отмену препарата Тетрадерм следует производить постепенно, например, переходя на интермиттирующую схему лечения перед тем, как его полностью прекратить.

Системная абсорбция гентамицина при наружном применении может повышаться в случае нанесения на обширные участки кожи, особенно при длительном лечении или при наличии повреждений кожи. В таких случаях существует потенциальная возможность всасывания гентамицина и, соответственно, развития симптомов ототоксичности и других нежелательных явлений, характерных для гентамицина при его системном применении.

Возможно развитие перекрестных аллергических реакций к антибиотикам из группы аминогликозидов.

При длительном наружном применении гентамицина может наблюдаться рост нечувствительной микрофлоры. В этом случае, как и при развитии раздражения, реакции повышенной чувствительности и суперинфекции, лечение необходимо прекратить и назначить соответствующую терапию.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные об отрицательном влиянии препарата Тетрадерм на способность управлять транспортными средствами и механизмами, а также выполнять другие виды деятельности, требующие концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, отсутствуют. Пациенты должны быть предупреждены о возможности развития нечеткого зрения. При появлении описанного нежелательного явления следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Взаимодействия, обусловленные присутствием ламивудина

Вероятность неблагоприятного взаимодействия ламивудина с другими лекарственными препаратами крайне низка ввиду незначительной степени связывания его с белками, ограниченной биотрансформации, и выведению преимущественно почками в неизмененном виде. Ламивудин выводится из организма преимущественно посредством катионной транспортной системы, что следует учитывать при назначении других лекарственных средств, имеющих тот же путь выведения.

Поскольку ламивудин может ингибировать внутриклеточное фосфорилирование залцитабина, комбинировать данные лекарственные препараты не рекомендуется.

Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола (160 мг/800 мг) повышает концентрацию ламивудина в плазме приблизительно на 40%. При сохранной функции почек необходимости в снижении его дозы нет, у пациентов с почечной недостаточностью - применение с осторожностью. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Об особенностях взаимодействия ламивудина с высокими дозами триметоприма/сульфаметоксазола, применяемыми при пневмоцистной пневмонии и токсоплазмозе, данных нет.
Одновременный прием дидаиозина, пентамидина, сульфаниламидов и этанола повышает риск развития панкреатита.

Дапсон, диданозин, изониазид и ставудин повышают риск развития периферической нейропатии.

Фармакокинетического взаимодействия при сочетании ламивудина с интерфероном альфа и иммунодепрессантами (например, циклоспорином А) не наблюдается.

Ламивудин увеличивает длительность действия зидовудина на 13%, С_max - на 28%, при этом AUC не меняется; зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Взаимодействия, обусловленные присутствием зидовудина

Клинически значимыми являются взаимодействия зидовудина и зидовудин-содержащих комбинированных препаратов с прочими лекарственными препаратами, конкурирующими с зидовудином за путь глюкуронизации и/или способными влиять на активность микросомальных ферментов печени. Так, парацетамол, ацетилсалициловая кислота, кодеин, методом, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, инозин пранобекс, атоваквон, модифицируют интенсивность биотрансформации зидовудина, что, в свою очередь, увеличивает вероятность и частоту развития нежелательных явлений. Например, сочетание с парацетамолом увеличивает частоту развития нейтропении.

Пробенецид тормозит глюкуронизацию зидовудина, увеличивает его T_1/2; также увеличивается AUC на 106% (100 - 170%). В присутствии пробенецида, как и других ингибиторов канальцевой секреции, почечная экскреция зидовудина и его глюкуронида снижается.

Применение с осторожностью рекомендуется с потенциально нефро- и миелотоксичными препаратами, такими как пентамидин, дапсон, триметоприм/сульфаметоксазол, амфотерицин В, флуцитозин, ганцикловир, интерферон-альфа, винкристин, винбластин, пириметамин.

Лучевая терапия усиливает миелосупрессивное действие зидовудина.

При совместном применении зидовудина с фенитоином возможно изменение концентрации последнего в крови.

Кларитромицин снижает абсорбцию зидовудина, следует соблюдать перерыв между приемом кларитромицина и Зидолама-Н как минимум в 2 часа.

Комбинация рифампицина с зидовудином приводит к уменьшению AUC зидовудина на 48 ± 34%. Клиническое значение этого изменения не известно.

Рибавирин является антагонистом зидовудина (in vitro), в связи с чем данной комбинации следует избегать.

Одновременное применение зидовудина и доксорубицина не рекомендуется, поскольку при взаимодействии in vitro обнаруживается взаимное ослабление активности обоих препаратов.

Зидовудин активнее фосфорилируется внутриклеточной тимидинкиназой, препятствуя тем самым фосфорилированию ставудина; в связи с чем одновременный прием не рекомендуется.

Вальпроевая кислота, флуконазол, метадон способствуют увеличению AUC зидовудина на 80%, 74% и 43% соответственно. Кроме того, отмечается снижение клиренса зидовудина. Клиническая значимость данной модификации, окончательно не ясна, поскольку данных немного, тем не менее, рекомендуется комбинированное лечение указанными препаратами проводить под строгим врачебным контролем. Необходимо контролировать гематологические показатели и функцию почек.

Дополнительная антимикробная терапия при оппортунистических инфекциях с использованием ко-тримоксазола, пентамидина (в аэрозольной форме), ацикловира на фоне комбинации зидовудин/ламивудин не сопровождалась повышением частоты нежелательных побочных реакций.

Отмечается синергидное действие с другими лекарственными средствами, применяемыми против ВИЧ (особенно ламивудином), в отношении репликации ВИЧ в культуре клеток.

Взаимодействия, обусловленные присутствием невирапина

Невирапин метаболизируется при участии изоферментов системы Р450 - CYP3A, CYP2B. Известно, что невирапин является индуктором этих же ферментов; следовательно, может привести к снижению концентрации совместно применяемых средств, которые метаболизируются при участии CYP3A и CYP2B, и вызвать необходимость в коррекции их режима дозирования.

Потенциально возможные взаимодействия

Невирапин может способствовать снижению концентрации следующих лекарственных препаратов:

Антиаритмические: амиодарон, дизопирамин, лидокаин;

Противосудорожные: карбамазепин, клоназепам, этосуксимид;

Противогрибковые: итраконазол;

Блокаторы кальциевых каналов: дилтиазем, нифедипин, верапамил;

Цитостатические: циклофосфамид;

Алкалоиды спорыньи: эрготамин;

Иммунодепрессанты: циклоспорин, такролимус, сиролимус;

Прокинетики: цизаприд;

Агонисты опиоидных рецепторов: фентанил.

Невирапин может способствовать повышению концентрации следующих лекарственных препаратов:

Антитромботические: варфарин. Необходимо контролировать концентрацию варфарина в крови. По результатам взаимодействия in vitro можно заключить, что протромбиновое время при одновременном применении невирапина и варфарина может как увеличиться, так и уменьшиться, в связи с чем необходим частый контроль протромбинового времени.

Известные взаимодействия

Кларитромицин. В присутствии невирапина общая экспозиция кларитромицина уменьшается, несмотря на повышение концентрации его активного 14-ОН метаболита. Следует учитывать, что возможно снижение активности антибиотика против Mycobacterium avium, в таких случаях следует оценить приемлемость альтернативных препаратов - азитромицина и пр. Рекомендуется контроль показателей функции печени.

Нуклеозидные аналоги

Зидовудин, диданозин - коррекции режима дозирования не требуется.

Ненуклеозидные аналоги

Эфавиренц не влияет на фармакокинетику невирапина. Однако присутствие невирапина приводит к уменьшению AUC и C_min эфавиренца, что может потребовать увеличение дозы эфавиренца.

Залцитабин - фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия нет. Следует обратить внимание, что не рекомендуется сочетать Зидолам-Н с залцитабином (по ламивудину, см. выше).

Ингибиторы протеазы

Саквинавир не влияет на фармакокинетику невирапина. Однако присутствие невирапина приводит к уменьшению AUC саквинавира. Клиническая значимость данного факта не ясна; не исключено, что может потребоваться увеличение дозы саквинавира. Невирапин не меняет AUC саквинавира при сочетанном с ритонавиром применении. Влияние невирапина на фармакокинетику саквинавира в присутствии ритонавира расценено как слабое и клинически незначимое.

Ритонавир - коррекции режима дозирования не требуется.

Индинавир не оказывает достоверного влияния на концентрации невирапина, при этом средние значения AUC индинавира уменьшаются, что может потребовать увеличение дозы индинавира.

Нелфинавир. Фармакокинетического взаимодействия между невирапином и нелфинавиром не отмечается. Однако AUC, С_max, С_min основного метаболита нелфинавира М8, сопоставимого по активности с неизмененным нелфинавиром, уменьшаются почти в 1,5 раза.

Лопинавир/ритопавир. Невирапин приводит к уменьшению средних величин AUC, C_max и C_min лопинавира.

Флуконазол способствует увеличению экспозиции невирапина на 100%, что повышает риск развития нежелательных реакций невирапина; рекомендовано применение с осторожностью, в условиях стационара.

Кетоноказол и невирапин не следует применять совместно.

Рифалтицин способствует существенному уменьшению AUC, Cmax и С_min невирапина, в связи с чем рифампицин и невирапин не должны применяться одновременно.

Рифабутин способствует увеличению общего клиренса непирапина; в присутствии невирапина , отмечаются повышение AUC,

C_max и C_min рифабутина.

Изменении фармакокинетических параметров рифабутина отличаются значительной межиндивидуальной вариабельностью; в редких случаях отмечалось значительное повышение концентрации, и как следствие, токсичности рифабутина. Рекомендовано применение с осторожностью.

Этинилэстрадиол, норэтиндрон, оральные контрацептивы не следует применять на фоне невирапин-содержащих комбинаций, поскольку способствует значительному снижению концентраций и эффективности данных средств. Следует применять альтернативные методы контрацепции.

Зверобом-содержащие препараты и невирапин не следует применять совместно.

Метадон

В присутствии невирапина наблюдается уменьшение концентрации метадона. Возможно, потребуется коррекция дозы метадона.

Исследования взаимодействия препарата с другими лекарственными средствами не проводились, однако Тетрадерм не рекомендуется применять одновременно с другими лекарственными препаратами для наружного применения.

Эконазол, входящий в состав препарата Тетрадерм , является ингибитором CYP3A4/2C9. В связи с низкой системной доступностью при его нанесении на кожу клинически значимое взаимодействие маловероятно. В то же время отмечались случаи взаимодействия с антикоагулянтами для приема внутрь. Пациенты, принимающие антикоагулянты, такие как варфарин или аценокумарол, должны соблюдать осторожность, а также мониторировать антикоагулянтный эффект.

Симптомы: тошнота, рвота, слабость/утомляемость, лихорадка, головная боль, головокружение, бессонница, сыпь, отеки,-узловатая эритема, инфильтраты легких, повышение активности трансаминаз и потеря веса.

Лечение: стандартная поддерживающая терапия, непрерывный гемодиализ. Специфического антидота ни к одному из активных компонентов препарата нет.

Данных о случаях передозировки комбинацией ламивудин/зидовудин/невирапин нет.

Острая передозировка ламивудином или зидовудином специфическими симптомами не отличается, наблюдаются только побочные явления.

Известен случай передозировки невирапином (800 - 6000 мг на протяжении 15 дней), симптомы приведены выше.

Смертельных исходов ни в одном случае не было, состояние, всех пациентов на фоне стандартной поддерживающей терапии нормализовалось.

Симптомы

При длительном применении местных ГКС в высоких дозах возможно подавление функции надпочечников с развитием вторичной надпочечниковой недостаточности и симптомов гиперкортицизма, включая синдром Иценко-Кушинга.

Однократная передозировка гентамицина не сопровождается появлением каких-либо симптомов. Длительное применение или применение в дозах, превышающих рекомендуемые, может привести к значительному росту нечувствительной микрофлоры, в т.ч. грибковой, в очаге поражения.

Передозировка эконазола при наружном применении не ведет к появлению каких-либо симптомов.

При передозировке декспантенола при наружном применении не ожидается появления каких-либо симптомов.

Лечение

Проведение симптоматической терапии. Острые симптомы гиперкортицизма обычно обратимы. При необходимости показана коррекция водно-электролитного дисбаланса, отмена препарата. При неконтролируемом росте нечувствительных микроорганизмов следует прекратить лечение и подобрать соответствующую терапию.