Зикадия и Йодилайф

Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого, положительный по киназе анапластической лимфомы (ALK).

• профилактика дефицита йода, фолиевой кислоты и витамина B₁₂ (цианокобаламина) у женщин детородного возраста на этапе планирования беременности (не менее 1 месяца до зачатия);
• профилактика развития дефектов нервной трубки у плода в I триместре беременности.

Для приема внутрь.

Биодоступность церитиниба повышается при одновременном приеме препарата с пищей.

Рекомендуемая доза - 450 мг 1 раз/сут. Максимальная доза составляет 450 мг/сут.

Лечение следует продолжать пока наблюдается клинический эффект.

При развитии побочных реакций требуется коррекция дозы.

По 1 таблетке в день, до еды.

Курс профилактического лечения у женщин детородного возраста на этапе планирования беременности составляет не менее 1 месяца до зачатия и в течение I триместра беременности. Повторные курсы по рекомендации врача.

Повышенная чувствительность к церитинибу; возраст до 18 лет; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени, нарушением функции печени средней и тяжелой степеней, синдромом врожденного удлинения QT, удлинением интервала QT, в том числе в анамнезе, или предрасположенностью к удлинению интервала QT, хронической сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушениями водно-электролитного баланса, а также у пациентов, принимающих антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT, препараты, способные вызывать брадикардию (в т.ч. бета-адреноблокаторы, недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, клонидин, дигоксин); у пациентов с гипергликемией, сахарным диабетом и/или принимающих ГКС; при одновременном применении с мощными ингибиторами и индукторами изофермента СYР3А/P-гликопротеина; при одновременном применении с лекарственными средствами, влияющими на уровень pH желудочного сока

• период лактации;
• детский возраст;
• повышенная индивидуальная чувствительность к компонентам препарата.

Препарат содержит лактозу. Пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или нарушениями всасывания глюкозы или галактозы препарат противопоказан.

При ежедневной дозе более 150 мг/сут йодид калия противопоказан пациентам с острой формой бронхита, выраженным и латентным гипертиреозом.

С осторожностью: гипокомплементемический васкулит, зоб или аутоиммунный тиреоидит, заболевания почек, хроническая гиперкалиемия, туберкулез в активной форме, эпилепсия.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия; часто - анемия (3-4 степени тяжести).

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита, снижение массы тела; часто - гипергликемия, гипофосфатемия, снижение аппетита (3-4 степени тяжести), снижение массы тела (3-4 степени тяжести).

Со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения (ухудшение зрения, нечеткость зрения, фотопсия, плавающие помутнения стекловидного тела, снижение остроты зрения, нарушение аккомодации, пресбиопия).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - перикардит, брадикардия, удлинение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны дыхательной системы: часто - пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, боль в животе, запор, эзофагеальные нарушения; часто - диарея (3-4 степени тяжести), боль в животе (3-4 степени тяжести); нечасто - панкреатит, запор (3-4 степени тяжести), эзофагеальные нарушения (3-4 степени тяжести), повышение активности липазы, повышение активности амилазы.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - отклонения биохимических показателей функции печени от нормы, гепатотоксичность; нечасто - гепатотоксичность (3-4 степени тяжести).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь; нечасто - кожная сыпь (3-4 степени тяжести).

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - повышение концентрации креатинина; часто - почечная недостаточность, нарушение функции почек; нечасто - почечная недостаточность (3-4 степени тяжести), нарушение функции почек (3-4 степени тяжести), нечасто - повышение концентрации креатинина (3-4 степени тяжести).

Общие реакции: очень часто - повышенная утомляемость; часто - повышенная утомляемость (3-4 степени тяжести).

Нарушения со стороны ЖКТ: диарея, тошнота, рвота, вздутие и боль в брюшной полости, метеоризм, металлический привкус во рту и повышенное слюноотделение.

Нарушения со стороны эндокринной системы: зоб, гипертиреоз и гипотиреоз.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: васкулит, периартрит с фатальным исходом.

Нарушения иммунной системы: водянка (включая отек лица и голосовой щели).

Нарушения со стороны кожных покровов: зуд, сыпь и эритема, крапивница, экзантема и ангионевротический отек.

Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем: тромбоцитопеническая пурпура.

Прочие расстройства: гиперчувствительность, общее недомогание, признаки и симптомы, схожие с сывороточной болезнью: жар, боль в суставах, образование лимфатической кисты и эозинофилия.

Ингибитор киназы анапластической лимфомы (anaplastic lymphoma kinase, ALK) для применения внутрь. Церитиниб ингибирует аутофосфорилирование ALK, ALK-опосредованное фосфорилирование сигнальных белков и пролиферацию ALK-зависимых опухолевых клеток как in vitro, так и in vivo. Транслокация гена ALK определяет экспрессию образующегося гибридного белка и, как следствие, аберрации в сигнальной системе ALK при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ). В большинстве случаев НМРЛ партнером транслокации ALK является ген EML4; это приводит к образованию гибридного белка EML4-ALK, содержащего домен протеинкиназы ALK, слитого с N-концевой частью EML4. Церитиниб демонстрирует эффективность в отношении активности EML4-ALK-киназы в клеточной линии НМРЛ (Н2228), приводя к ингибированию клеточной пролиферации in vitro и регрессии опухолей клеточной линии Н2228, полученных ксенотрансплантацией у мышей и крыс.

Церитиниб дозозависимо ингибирует активность ALK-киназы и ALK-опосредованную передачу сигналов в линии клеток Karpas 299 (клеточная линия лимфомы) и Н2228 (клеточная линия рака легкого). Ингибирующий эффект церитиниба приводит к ингибированию пролиферации опухолевых клеток in vitro и регрессии опухоли in vivo у мышей и крыс на моделях ксенотрансплантата. Церитиниб ингибирует активность ALK-киназы приблизительно в 20 раз мощнее, чем кризотиниб, при оценке ферментативного ингибирования активности ALK-киназы (50% ингибирующая концентрация (IC₅₀) при ингибировании ALK составляет 0.15 нмоль для церитиниба и 3 нмоль для кризотиниба). Из киназной панели, состоящей из 36 ферментов, церитиниб ингибировал еще только 2 другие киназы с активностью приблизительно в 50 раз меньшей, чем при ингибировании ALK. Ко всем другим киназам из панели его активность была в 500 раз меньше по сравнению с таковой в отношении ALK, что демонстрирует высокую степень селективности. В фармакодинамическом исследовании применения однократной дозы и исследовании эффективности многократной дозы на опухолевых моделях лимфомы Karpas 299 и рака легкого Н2228 было показано, что для достижения регресса опухоли может потребоваться снижение передачи сигнала ALK на 60-80%.

Фолиевая кислота относится к витаминам группы В. В организме фолиевая кислота восстанавливается в тетрагидрофолиевую, которая участвует в синтезе пуринов и пиримидинов, обмене холина, в целом - в метаболизме нуклеиновых кислот и белков. Это играет важную роль в формировании центральной нервной системы, которая развивается у человека на 15-28 день после оплодотворения. Дефицит фолиевой кислоты вызывает развитие дефектов нервной трубки у плода.

Витамин В и внутри клетки существует в виде двух активных коферментов: метилкобаламина и аденозилкобаламина. Метилкобаламин необходим для работы метионинсинтетазы, участвующей в метаболизме фолиевой кислоты. Это взаимодействие фолиевой кислоты с кобаламином необходимо для нормального синтеза пуринов и пиримидинов, а, следовательно, ДНК. При дефиците витамина В₁₂ или фолиевой кислоты сниженный синтез метионина и S-аденозилметионина нарушает многие реакции метилирования, синтез белков и полиаминов.

Фармакологическое действие препарата Йодилайф заключается в том, что его применение позволяет преодолеть метаболическую блокаду, которая наблюдается у детей с дефектами нервной трубки.

Специфическая природа этой метаболической блокады заключается в метаболизме незаменимой аминокислоты метионина, при котором фолиевая кислота и витамин В₁₂ являются ключевыми элементами, поскольку они ответственны за повторное метилирование гомоцистеина в метионин.

400 микрограмм фолиевой кислоты является минимальной эффективной суточной дозой, рекомендованной Центрами по профилактике заболеваний (США, Великобритания и Австралия) здоровым женщинами в качестве дополнительного суточного потребления для предупреждения развития дефектов нервной трубки у плода. Рекомендованная суточная норма потребления витамина В₁₂ составляет 2 мкг.

Йод является основным элементом для синтеза гормонов щитовидной железы, тироксин (Т₄) и трийодотиронин (Т₃) (массовая доля йода в которых составляет 65% и 59%, соответственно). Гормоны щитовидной железы необходимы на всех этапах жизни для нормального функционирования ЦНС. Иод является не только основным субстратом щитовидной железы, используемым в синтезе йодсодержащих гормонов щитовидной железы, но и непосредственно влияет на клетки головного мозга эмбриона.

После однократного приема внутрь C_max церитиниба в плазме крови достигалась приблизительно через 4-6 ч. Всасывание оценивалось как >25% на основании процентного содержания метаболита в кале. Абсолютная биодоступность церитиниба не установлена. Ежедневный прием церитиниба внутрь приводит к достижению равновесного состояния приблизительно через 15 дней, которое остается стабильным и далее со средним геометрическим соотношением кумуляции 6,2 после 3 недель ежедневного приема. После приема внутрь натощак однократной дозы церитиниба его плазменная экспозиция, представленная значениями C_max и AUC, повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 до 750 мг. Напротив, после ежедневного повторного приема концентрация перед приемом очередной дозы (C_min) повышалась в большей степени, чем пропорционально дозе.

Системная экспозиция церитиниба повышается при приеме с пищей. Значение AUC церитиниба было на 58% и 73% выше (C_max приблизительно на 43% и 41% выше) у здоровых пациентов, при одновременном однократном приеме 500 мг церитиниба с пищей с низким (330 Ккал и 9 грамм жира) и высоким содержанием жира (1000 Ккал и 58 грамм жира) соответственно, в сравнении с приемом натощак.

Связывание с белками плазмы крови человека in vitro имеет дозозависимый характер от 50 нг/мл до 10000 нг/мл и составляет около 97%. V_d составил 4230 л у пациентов после приема внутрь натощак однократной дозы 750 мг. Кроме того, церитиниб более предпочтительно распределяется в эритроцитах, по сравнению с плазмой крови, со средним соотношением in vitro кровь/плазма 1.35. Исследования in vitro подтверждают, что церитиниб является субстратом Р-гликопротеина, но не является субстратом белка резистентности рака молочной железы (BCRP) или белка множественной лекарственной резистентности 2 (multiresistance protein 2 - MRP2). Кажущаяся пассивная проницаемость для церитиниба in vitro была определена как низкая.

У крыс церитиниб проникал через интактный ГЭБ с соотношением AUC_inf головной мозг/плазма крови около 15%.

В исследованиях in vitro показано, что изофермент CYP3A является основным изоферментом, участвующим в метаболизме церитиниба. После приема внутрь натощак однократной дозы 750 мг церитиниб является основным циркулирующим компонентом (82%) в плазме крови у человека. В общей сложности было обнаружено 11 метаболитов, циркулирующих в плазме крови, средний вклад в радиоактивность по AUC которых составил <2.3% для каждого метаболита. Основными путями метаболизма являются монооксигенация, О-дезалкилирование и N-формилирование. Вторичными путями биотрансформации с участием первичных продуктов метаболизма являются глюкуронирование и дегидрогенизация. Дополнительно наблюдалось присоединение тиольной группы к О-дезалкилированному церитинибу.

После приема внутрь натощак однократной дозы церитиниба кажущийся конечный T_1/2 из плазмы крови, рассчитанный как среднее геометрическое, варьировал от 31 до 41 ч у пациентов в диапазоне доз от 400 до 750 мг. Средний геометрический показатель кажущегося клиренса церитиниба был ниже в равновесном состоянии (33.2 л/ч) после ежедневного приема внутрь в дозе 750 мг, чем после однократного приема в дозе 750 мг (88.5 л/ч), предполагается таким образом, что церитиниб демонстрирует нелинейность фармакокинетики с течением времени.

Церитиниб и его метаболиты выводятся главным образом через кишечник. Выведение с калом составляет 91% вводимой пероральной дозы, при этом 68% дозы выделялось в виде неизменного церитиниба. Только 1.3% принятой внутрь дозы выводится почками.

Фармакокинетический/фармакодинамический анализ позволяет предположить, что церитиниб может вызывать дозозависимое удлинение интервала QTc.

Фолиевая кислота быстро всасывается в тощей кишке, подвергаясь восстановлению и метилированию до 5-метилтетрагидрофолата. C_max в плазме наблюдается через 30-60 мин.

Интенсивно связывается с белками плазмы. Проникает через гематоэнцефалический барьер, в плаценту и грудное молоко. Выводится почками преимущественно в виде метаболитов. Витамин В₁₂ может всасываться после взаимодействия его в желудке с внутренним фактором Касла, гликопротеином, который секретируется париетальными клетками желудка. C_max в плазме наблюдается через 8-12 ч. Как и в случае фолиевой кислоты, витамин В₁₂ подвергается значительной кишечно-печеночной рециркуляции.

Средний T_1/2 витамина В₁₂ составляет около 6 дней. Часть введенной дозы выводится почками в течение первых 8 ч, хотя большая часть выводится с желчью. 25% выводится через кишечник. Кроме того, витамин B12 проникает через плаценту и присутствует в материнском молоке.

Витамин В₁₂ в значительной степени связываются с белками плазмы, избыток накапливается в печени.

Иод обладает хорошей абсорбцией. Считается, что коэффициент кишечной абсорбции йода после приема растворимых в воде солей йода (например, калия йодид) составляет 100%. Механизм кишечной абсорбции йода не известен.

После завершения процесса абсорбции йод быстро распространяется по межклеточной жидкости. Иод проникает через плацентарный барьер и присутствует в материнском молоке. Иод транспортируется в другие ткани (за исключением ткани щитовидной железы): молочную/слюнную железы и слизистую оболочку кишечника.

Основная часть йода выводится почками и небольшое количество со слюной, молоком, потом, желчью и через кишечник.

Препарат рекомендован к применению в период беременности.

Компоненты препарата проникают в грудное молоко. Так как в настоящее время отсутствуют данные по применению препарата в этот период, препарат не рекомендуется к применению в период грудного вскармливания.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Проявления гепатотоксичности, как правило, обратимы при прерывании терапии и/или снижении дозы церитиниба; иногда может потребоваться его отмена.

До начала лечения и ежемесячно во время терапии рекомендуется контролировать лабораторные показатели функции печени (включая активность ACT, АЛТ, концентрацию общего билирубина). По клиническим показаниям при повышении активности печеночных трансаминаз следует проводить более частый контроль данных показателей.

Большинство случаев тяжелых, жизнеугрожающих состояний пневмонита разрешалось или же течение их улучшалось при отмене церитиниба. Следует контролировать состояние пациента с целью выявления симптомов, указывающих на развитие ИЗЛ и/или пневмонита. При выявлении ИЗЛ и/или пневмонита любой степени тяжести на фоне лечения следует исключить другие возможные причины развития ИЗЛ и/или пневмонита и прекратить применение церитиниба.

Следует избегать применения церитиниба у пациентов с синдромом врожденного удлинения QT, а также соблюдать осторожность при применении у пациентов с удлинением интервала QT, в т.ч. в анамнезе, или предрасположенностью к удлинению интервала QT, хронической сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушениями водно-электролитного баланса, а также у пациентов, принимающих антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT. Рекомендуется проводить периодический контроль ЭКГ и содержания электролитов (например, калия) у пациентов данной категории.

По клиническим показаниям при возникновении рвоты, диареи, дегидратации или нарушений функции почек следует проводить коррекцию водно-электролитного баланса. Следует прекратить применение церитиниба при удлинении интервала QTc> 500 мсек или более чем на 60 мсек от исходного значения, а также при развитии желудочковой тахикардии типа "пируэт" или полиморфной желудочковой аритмии или при наличии симптомов/признаков развития аритмии тяжелой степени. Необходимо временно прекратить применение церитиниба у пациентов с удлинением интервала QTc> 500 мсек до восстановления исходных значений или до уменьшения длины интервала QTc< 481 мсек по данным по крайней мере двух ЭКГ, а затем возобновить применение церитиниба в дозе, сниженной на 150 мг.

Следует по возможности избегать одновременного применения церитиниба и других препаратов, способных вызывать брадикардию (в т.ч. бета-адреноблокаторы, недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, клонидин, дигоксин). Необходимо регулярно контролировать ЧСС и АД. При возникновении симптомов брадикардии (не являющейся жизнеугрожающей) необходимо временно до их исчезновения или до восстановления ЧСС до 60 уд./мин и более, оценить влияние одновременно применяемых препаратов, способных вызывать брадикардию, и при необходимости снизить дозу церитиниба. Следует отменить церитиниб в случае развития жизнеугрожающей брадикардии, если влияние других препаратов на развитие брадикардии не установлено; однако если установлено влияние других одновременно применяемых препаратов на развитие брадикардии, необходимо временно отменить церитиниб до исчезновения симптомов брадикардии или до достижения ЧСС 60 уд./мин и более, и после коррекции дозы одновременно применяемых препаратов или после их отмены возобновить лечение церитинибом в дозе, сниженной на 150 мг, с более частым контролем состояния.

Следует контролировать состояние пациента и при необходимости применять стандартные лечебные мероприятия, включая противодиарейные, противорвотные средства, а также инфузионную терапию. При необходимости следует временно отменить церитиниб или снизить его дозу.

Риск развития гипергликемии выше у пациентов с сахарным диабетом и/или принимающих ГКС. Следует контролировать концентрацию глюкозы в сыворотке крови натощак до начала терапии церитинибом, а также периодически в процессе лечения по клиническим показаниям. При необходимости следует начать или скорректировать гипогликемическую терапию.
Следует контролировать активность липазы и амилазы до и во время терапии церитинибом в соответствии с клиническими показаниями.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Церитиниб оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и/или механизмами. Учитывая возможность развития некоторых побочных реакций при применении церитиниба (повышенная утомляемость, нарушения зрения), пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и/или механизмами.

Следует иметь ввиду, что антибиотики могут искажать (давать заниженные результаты) результаты анализа концентрации фолиевой кислоты плазмы и эритроцитов. В виду влияния йодидов на щитовидную железу прием данных препаратов может привести к искажению результатов исследования функции щитовидной железы. Не следует принимать двойную дозу препарата, если пропущен очередной прием. Применение препарата не влияет на выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций (управление автотранспортом, работа с движущимися механизмами, работа диспетчера и оператора и т.п.).

У здоровых добровольцев одновременное однократное применение 450 мг натощак церитиниба с кетоконазолом (200 мг 2 раза/сут в течение 14 дней), мощного ингибитора изофермента СYР3А/Р-гликопротеина, приводило к 2.9 и 1.2-кратному увеличению AUC_inf и C_max церитиниба соответственно по сравнению с применением церитиниба в качестве монотерапии. Согласно результатам моделирования, равновесная AUC церитиниба в более низких дозах при одновременном применении с кетоконазолом 200 мг 2 раза/сут в течение 14 дней не отличается от таковой при применении церитиниба при монотерапии. Следует избегать одновременного применения церитиниба и мощных ингибиторов изофермента CYP3A. При невозможности избежать одновременного применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, включая, но не ограничиваясь такими лекарственными средствами как ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол и нефазодон, дозу церитиниба следует снизить примерно на 1/3, округлив ее до ближайшей, кратной 150 мг. При прекращении применения мощного ингибитора изофермента CYP3A, дозу церитиниба следует вернуть к исходной, применявшейся до начала применения мощного ингибитора изофермента CYP3A.

При применении церитиниба с лекарственными средствами, ингибирующими Рgp, возможно повышение концентрации церитиниба. При данной комбинации требуется осторожность и контроль побочных реакций.

У здоровых добровольцев одновременное однократное применение 750 мг натощак церитиниба с рифампицином (600 мг в день в течение 14 дней), мощным индуктором изофермента СYР3А/Рgp, приводило к 70 % и 44 % снижению AUC_inf и C_max церитиниба соответственно по сравнению с применением церитиниба при монотерапии. Одновременное применение церитиниба с мощными индукторами изофермента СYР3А/Рgp снижает плазменную концентрацию церитиниба. Следует избегать одновременного приема с мощными индукторами изофермента CYP3A, включая, но не ограничиваясь такими лекарственными средствами как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин, зверобой продырявленный. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с индукторами Рgp.

Основываясь на данных in vitro, церитиниб конкурентно ингибирует метаболизм мидазолама, субстрата изофермента CYP3A, и диклофенака, субстрата изофермента CYP2C9. Наблюдалось также зависящее от времени ингибирование изофермента CYP3A. C_max церитиниба в равновесном состоянии при его применении в дозе 750 мг ежедневно натощак может превышать константу ингибирования для изоферментов CYP3A и CYP2C9, что позволяет предположить способность церитиниба ингибировать клиренс других лекарственных средств, метаболизирующихся этими изоферментами. Может потребоваться снижение дозы лекарственных средств, метаболизирующихся преимущественно изоферментами CYP3A и CYP2C9. Следует избегать одновременного применения с известными субстратами изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом (в т.ч. астемизол, цизаприд, циклоспорин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, такролимус, алфентанил и сиролимус) и известными субстратами изофермента CYP2C9 с узким терапевтическим индексом (в т.ч. фенитоин и варфарин).

Основываясь на данных in vitro, церитиниб также ингибирует изоферменты CYP2A6 и CYP2E1 в клинически значимых концентрациях, поэтому церитиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме одновременно применяемых лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно этими изоферментами. При данных комбинациях необходима осторожность и тщательный контроль побочных реакций.

Эффективность контрацептивных средств, принимаемых внутрь, может быть снижена при одновременном применении с церитинибом.

Основываясь на данных in vitro, предполагается, что в клинически значимых концентрациях церитиниб может ингибировать BCRP и Рgp в стенке кишечника. При комбинациях с лекарственными средствами, являющимися субстратами BCRP(розувастатин, топотекан, сульфасалазин) и Рgp (дигоксин, дабигатран, колхицин, правастатин) необходима осторожность при одновременном применении и тщательный контроль побочных реакций.

В клинических исследованиях наблюдались случаи удлинения интервала QTc при приеме церитиниба, поэтому необходима осторожность при применении церитиниба у пациентов, принимающих антиаритмические препараты класса I (хинидин, прокаинамид, дизопирамид) или класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид) или другие препараты, удлиняющие интервал QT, такие как астемизол, домперидон, дроперидол, хлорохин, галофантрин, кларитромицин, галоперидол, метадон, цизаприд и моксифлоксацин. Следует тщательно контролировать продолжительность интервала QT у пациентов данной категории.

Лекарственные средства, уменьшающие кислотность желудочного сока (например, ингибиторы протонового насоса, блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов, антацидные средства) могут изменять растворимость церитиниба и снижать его биодоступность, т.к. отмечалась зависимость растворимости от уровня pH, при этом происходит уменьшение растворимости церитиниба с увеличением pH in vitro. В клиническом исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев (n=22) при одновременном применении 750 мг церитиниба однократно натощак и эзомепразола (ингибитора протонового насоса) в дозе 40 мг ежедневно в течение 6 дней отмечалось снижение экспозиции церитиниба (AUC_inf и C_max снижались до 76 % и 79 % соответственно). Однако одновременное применение 750 мг церитиниба однократно натощак с ингибитором протонового насоса в течение 6 дней в подгруппе пациентов клинического исследования предполагает меньшее влияние на экспозицию церитиниба в сравнении со здоровыми добровольцами. Так было отмечено снижение AUC (90% ДИ) на 30% (0%, 52%) и C_max (90% ДИ) на 25% (5%, 41%). При этом не отмечено клинически значимого влияния на экспозицию церитиниба в равновесном состоянии при его приеме 1 раз/сут. Это также подтверждает анализ в подгруппах, основанный на данных трех клинических исследований (n>400) с участием пациентов как получавших ингибиторы протонового насоса, так и не получавших, продемонстрировавший схожую экспозицию в равновесном состоянии, а также клиническую эффективность и безопасность.

Следует предупредить пациента о необходимости избегать употребления грейпфрута или грейпфрутового сока, поскольку вследствие ингибирования активности изофермента CYP3A в стенке кишечника, возможно повышение биодоступности церитиниба.

Препарат Иодилайф не следует принимать в сочетании с метотрексатом, пириметамином, триамтереном, триметопримом, поскольку они действуют в качестве антагонистов фолиевой кислоты, ингибируя тетрагидрофолатредуктазу.

Прием препарата Йодилайф в сочетании с противоэпилептическими препаратами из группы гидантоина (фенитоин) может уменьшить эффект последних.

Анальгетики (при длительной терапии), эстрогены и пероральные контрацептивы увеличивают потребность в фолиевой кислоте.

Антациды (в том числе препараты кальция, алюминия и магния), колестирамин, сульфонамиды (в том числе сульфасалазин) снижают абсорбцию фолиевой кислоты.

Одновременное применение препарата с калийсберегающими диуретиками может привести к снижению элиминации калия почками, вследствие чего возникнет вероятность тяжелой хронической гиперкалиемии.

Сопутствующий прием солей лития и калия может привести к гипотиреозу.

Одновременное применение с антитиреоидными средствами может привести к усилению гипотиреоза.

При передозировке или случайном проглатывании препарата, следует немедленно обратиться к врачу.

Симптомы передозировки: металлический привкус в ротовой полости, повышенную чувствительность зубов и десен, повышенное слюноотделение, раздражение слизистой оболочки полости носа, чихание, припухлость век (симптомы, известные под название «йодизм»).

Кроме того, при передозировке препарата может возникать сильная головная боль, кашель, отек легких, нарушение функции околоушных и поднижнечелюстных желез, воспаление глотки, гортани и миндалин, умеренно выраженная кожная сыпь на себорейных участках, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея).

При передозировке необходимо прекратить прием препарата и обратится к врачу. Лечение симптоматическое.