Зикадия и Тексаред

Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого, положительный по киназе анапластической лимфомы (ALK).

• ревматоидный артрит, остеоартрит, анкилозирующий спондилит, суставной синдром при обострении подагры, бурсит, тендовагинит;
• болевой синдром слабой и средней интенсивности (артралгия, миалгия, невралгия, мигрень, зубная и головная боль, альгодисменорея);
• боль при травмах, ожогах;
• воспалительные и дегенеративные заболеваниях опорно-двигательного аппарата, сопровождающиеся болевым синдромом, такие как ишиалгия, люмбаго, эпикондилит.

Предназначен для симптоматической терапии, уменьшения боли и воспаления на момент использования, на прогрессирование заболевания не влияет.

Для приема внутрь.

Биодоступность церитиниба повышается при одновременном приеме препарата с пищей.

Рекомендуемая доза - 450 мг 1 раз/сут. Максимальная доза составляет 450 мг/сут.

Лечение следует продолжать пока наблюдается клинический эффект.

При развитии побочных реакций требуется коррекция дозы.

Препарат принимают внутрь, после еды (желательно в одно и то же время).

Назначают по 20 мг (1 таб.) 1 раз/сут. Следует избегать применения более высоких доз, поскольку их применение, как правило, не сопровождается более выраженным терапевтическим действием, но может быть связано с более высоким риском развития нежелательных явлений.

При острых скелетно-мышечных нарушениях обычно не требуется терапия продолжительностью более 7 дней, однако в тяжелых случаях она может быть продолжена максимум до 14 дней.

Следует применять минимальную эффективную дозу препарата по возможности коротким курсом.

У пациентов с нарушение функции почек при КК >30 мл/мин коррекции дозы не требуется, но рекомендуется контроль состояния пациента. При КК менее 30 мл/мин применение противопоказано (недостаточно данных).

Вследствие интенсивного связывания теноксикама с белками плазмы крови рекомендуется проявлять осторожность при применении теноксикама у пациентов с высокой концентрацией билирубина или при значительном снижении уровня плазменных альбуминов (например, при нефротическом синдроме).

У пациентов пожилого возраста при отсутствии нарушений функции печени и почек коррекции дозы не требуется.

Применение препарата у детей противопоказано.

Повышенная чувствительность к церитинибу; возраст до 18 лет; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени, нарушением функции печени средней и тяжелой степеней, синдромом врожденного удлинения QT, удлинением интервала QT, в том числе в анамнезе, или предрасположенностью к удлинению интервала QT, хронической сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушениями водно-электролитного баланса, а также у пациентов, принимающих антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT, препараты, способные вызывать брадикардию (в т.ч. бета-адреноблокаторы, недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, клонидин, дигоксин); у пациентов с гипергликемией, сахарным диабетом и/или принимающих ГКС; при одновременном применении с мощными ингибиторами и индукторами изофермента СYР3А/P-гликопротеина; при одновременном применении с лекарственными средствами, влияющими на уровень pH желудочного сока

• эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (в т.ч. в анамнезе);
• желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. в анамнезе);
• воспалительные заболевания ЖКТ (болезнь Крона или язвенный колит в фазе обострения);
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• прогрессирующее заболевание почек;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т.ч. в анамнезе);
• установленный диагноз заболеваний свертывающей системы крови;
• декомпенсированная сердечная недостаточность;
• терапия периоперационных болей при проведении шунтирования коронарных артерий;
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет;
• гиперчувствительность к теноксикаму или вспомогательным веществам препарата. Существует также вероятность перекрестной чувствительности к другим НПВП.

С осторожностью: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит и болезнь Крона вне обострения, заболевания печени в анамнезе, печеночная порфирия. значительное снижение ОЦК (в т.ч. после хирургического вмешательства), хроническая сердечная недостаточность (ХСН), артериальная гипертензия, сахарный диабет, ИБС, цереброваскулярные заболевания, дислипидемия/гиперлипидемия. заболевания периферических артерий, курение, хроническая почечная недостаточность (КК 30-60 мл/мин), наличие инфекции Helicobacter pylori, длительное применение НПВП, алкоголизм, тяжелые соматические заболевания, одновременное применение ГКС (в т.ч. преднизолона), антикоагулянтов (в т.ч. варфарина), антиагрегантов (в т.ч. ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в т.ч. циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина), возраст старше 65 лет (в т.ч. пациенты, получающие диуретики, ослабленные пациенты и пациенты с низкой массой тела), бронхиальная астма, аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка и смешанное заболевание соединительной ткани).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия; часто - анемия (3-4 степени тяжести).

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита, снижение массы тела; часто - гипергликемия, гипофосфатемия, снижение аппетита (3-4 степени тяжести), снижение массы тела (3-4 степени тяжести).

Со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения (ухудшение зрения, нечеткость зрения, фотопсия, плавающие помутнения стекловидного тела, снижение остроты зрения, нарушение аккомодации, пресбиопия).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - перикардит, брадикардия, удлинение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны дыхательной системы: часто - пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, боль в животе, запор, эзофагеальные нарушения; часто - диарея (3-4 степени тяжести), боль в животе (3-4 степени тяжести); нечасто - панкреатит, запор (3-4 степени тяжести), эзофагеальные нарушения (3-4 степени тяжести), повышение активности липазы, повышение активности амилазы.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - отклонения биохимических показателей функции печени от нормы, гепатотоксичность; нечасто - гепатотоксичность (3-4 степени тяжести).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь; нечасто - кожная сыпь (3-4 степени тяжести).

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - повышение концентрации креатинина; часто - почечная недостаточность, нарушение функции почек; нечасто - почечная недостаточность (3-4 степени тяжести), нарушение функции почек (3-4 степени тяжести), нечасто - повышение концентрации креатинина (3-4 степени тяжести).

Общие реакции: очень часто - повышенная утомляемость; часто - повышенная утомляемость (3-4 степени тяжести).

Нижеперечисленные нежелательные явления наблюдались в ходе лечения с применением препарата Тексаред со следующей частотой: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100-<1/10); нечасто (≥1/1000-<1/100); редко (≥1/10000-<1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

К нежелательным явлениям, которые могут наблюдаться на фоне применения препарата Тексаред в таблетках, покрытых оболочкой, относятся следующие:

Со стороны пищеварительной системы (11.4% случаев): чувство жжения в желудке, боли в желудке, рвота, тошнота, диарея, запор, метеоризм, НПВП-гастропатия, абдоминальные боли, стоматит, анорексия, нарушение функции печени. При длительном применении в больших дозах - изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, кровотечение (желудочно-кишечное, десневое, маточное, геморроидальное), перфорация стенок кишечника.

Со стороны гепатобилиарной системы (1-2%): повышение активности АЛТ, АСТ, ГГТ и уровня билирубина в сыворотке.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, тахикардия, повышение АД.

Со стороны нервной системы (2.6% случаев): головная боль, головокружение, сонливость, депрессия, возбуждение, снижение слуха, шум в ушах, раздражение глаз, нарушение зрения.

Аллергические реакции (2.5% случаев): сыпь, зуд, эритема и крапивница. Фотодерматит, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла встречались крайне редко.

Со стороны мочевыделительной системы (1-2%): повышение содержания азота мочевины и креатинина в крови.

Со стороны системы кроветворения (1-2%): агранулоцитоз, лейкопения, редко анемия, тромбоцитопения.

Лабораторные показатели: гиперкреатининемия, гипербилирубинемия, повышение концентрации азота мочевины и активности печеночных трансаминаз, удлинение времени кровотечения.

К нежелательным явлениям, наблюдаемым со стороны гемопоэза, относятся снижение уровня гемоглобина и гранулоцитопения. Эти нежелательные явления наблюдались крайне редко.

На фоне лечения могут наблюдаться психические нарушения (1.7%) и нарушения обмена веществ (1%).

Ингибитор киназы анапластической лимфомы (anaplastic lymphoma kinase, ALK) для применения внутрь. Церитиниб ингибирует аутофосфорилирование ALK, ALK-опосредованное фосфорилирование сигнальных белков и пролиферацию ALK-зависимых опухолевых клеток как in vitro, так и in vivo. Транслокация гена ALK определяет экспрессию образующегося гибридного белка и, как следствие, аберрации в сигнальной системе ALK при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ). В большинстве случаев НМРЛ партнером транслокации ALK является ген EML4; это приводит к образованию гибридного белка EML4-ALK, содержащего домен протеинкиназы ALK, слитого с N-концевой частью EML4. Церитиниб демонстрирует эффективность в отношении активности EML4-ALK-киназы в клеточной линии НМРЛ (Н2228), приводя к ингибированию клеточной пролиферации in vitro и регрессии опухолей клеточной линии Н2228, полученных ксенотрансплантацией у мышей и крыс.

Церитиниб дозозависимо ингибирует активность ALK-киназы и ALK-опосредованную передачу сигналов в линии клеток Karpas 299 (клеточная линия лимфомы) и Н2228 (клеточная линия рака легкого). Ингибирующий эффект церитиниба приводит к ингибированию пролиферации опухолевых клеток in vitro и регрессии опухоли in vivo у мышей и крыс на моделях ксенотрансплантата. Церитиниб ингибирует активность ALK-киназы приблизительно в 20 раз мощнее, чем кризотиниб, при оценке ферментативного ингибирования активности ALK-киназы (50% ингибирующая концентрация (IC₅₀) при ингибировании ALK составляет 0.15 нмоль для церитиниба и 3 нмоль для кризотиниба). Из киназной панели, состоящей из 36 ферментов, церитиниб ингибировал еще только 2 другие киназы с активностью приблизительно в 50 раз меньшей, чем при ингибировании ALK. Ко всем другим киназам из панели его активность была в 500 раз меньше по сравнению с таковой в отношении ALK, что демонстрирует высокую степень селективности. В фармакодинамическом исследовании применения однократной дозы и исследовании эффективности многократной дозы на опухолевых моделях лимфомы Karpas 299 и рака легкого Н2228 было показано, что для достижения регресса опухоли может потребоваться снижение передачи сигнала ALK на 60-80%.

Теноксикам - тиенотиазиновое производное оксикама, НПВС. Помимо противовоспалительного, анальгезирующего и жаропонижающего действия, препарат также препятствует агрегации тромбоцитов. Теноксикам оказывает противовоспалительное действие за счет подавления активности изоферментов ЦОГ, участвующих в метаболизме арахидоновой кислоты, и, таким образом, подавляет синтез простагландинов. Теноксикам не оказывает воздействия на активность липооксигеназ. Кроме того, теноксикам подавляет некоторые функции лейкоцитов, включая фагоцитоз, высвобождение гистамина и уменьшает содержание активных радикалов в очаге воспаления.

После однократного приема внутрь C_max церитиниба в плазме крови достигалась приблизительно через 4-6 ч. Всасывание оценивалось как >25% на основании процентного содержания метаболита в кале. Абсолютная биодоступность церитиниба не установлена. Ежедневный прием церитиниба внутрь приводит к достижению равновесного состояния приблизительно через 15 дней, которое остается стабильным и далее со средним геометрическим соотношением кумуляции 6,2 после 3 недель ежедневного приема. После приема внутрь натощак однократной дозы церитиниба его плазменная экспозиция, представленная значениями C_max и AUC, повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 до 750 мг. Напротив, после ежедневного повторного приема концентрация перед приемом очередной дозы (C_min) повышалась в большей степени, чем пропорционально дозе.

Системная экспозиция церитиниба повышается при приеме с пищей. Значение AUC церитиниба было на 58% и 73% выше (C_max приблизительно на 43% и 41% выше) у здоровых пациентов, при одновременном однократном приеме 500 мг церитиниба с пищей с низким (330 Ккал и 9 грамм жира) и высоким содержанием жира (1000 Ккал и 58 грамм жира) соответственно, в сравнении с приемом натощак.

Связывание с белками плазмы крови человека in vitro имеет дозозависимый характер от 50 нг/мл до 10000 нг/мл и составляет около 97%. V_d составил 4230 л у пациентов после приема внутрь натощак однократной дозы 750 мг. Кроме того, церитиниб более предпочтительно распределяется в эритроцитах, по сравнению с плазмой крови, со средним соотношением in vitro кровь/плазма 1.35. Исследования in vitro подтверждают, что церитиниб является субстратом Р-гликопротеина, но не является субстратом белка резистентности рака молочной железы (BCRP) или белка множественной лекарственной резистентности 2 (multiresistance protein 2 - MRP2). Кажущаяся пассивная проницаемость для церитиниба in vitro была определена как низкая.

У крыс церитиниб проникал через интактный ГЭБ с соотношением AUC_inf головной мозг/плазма крови около 15%.

В исследованиях in vitro показано, что изофермент CYP3A является основным изоферментом, участвующим в метаболизме церитиниба. После приема внутрь натощак однократной дозы 750 мг церитиниб является основным циркулирующим компонентом (82%) в плазме крови у человека. В общей сложности было обнаружено 11 метаболитов, циркулирующих в плазме крови, средний вклад в радиоактивность по AUC которых составил <2.3% для каждого метаболита. Основными путями метаболизма являются монооксигенация, О-дезалкилирование и N-формилирование. Вторичными путями биотрансформации с участием первичных продуктов метаболизма являются глюкуронирование и дегидрогенизация. Дополнительно наблюдалось присоединение тиольной группы к О-дезалкилированному церитинибу.

После приема внутрь натощак однократной дозы церитиниба кажущийся конечный T_1/2 из плазмы крови, рассчитанный как среднее геометрическое, варьировал от 31 до 41 ч у пациентов в диапазоне доз от 400 до 750 мг. Средний геометрический показатель кажущегося клиренса церитиниба был ниже в равновесном состоянии (33.2 л/ч) после ежедневного приема внутрь в дозе 750 мг, чем после однократного приема в дозе 750 мг (88.5 л/ч), предполагается таким образом, что церитиниб демонстрирует нелинейность фармакокинетики с течением времени.

Церитиниб и его метаболиты выводятся главным образом через кишечник. Выведение с калом составляет 91% вводимой пероральной дозы, при этом 68% дозы выделялось в виде неизменного церитиниба. Только 1.3% принятой внутрь дозы выводится почками.

Фармакокинетический/фармакодинамический анализ позволяет предположить, что церитиниб может вызывать дозозависимое удлинение интервала QTc.

Всасывание

Теноксикам быстро всасывается из ЖКТ в неизмененном виде, биодоступность составляет 100%. C_max достигается через 2 ч после приема препарата внутрь. При приеме препарата после еды или совместно с антацидами уменьшается скорость, но не степень его всасывания.

Распределение

В крови теноксикам связывается с белками на 99%. Теноксикам хорошо проникает в синовиальную жидкость. При длительном применении кумуляция не наблюдается; сывороточное содержание теноксикама при этом составляет 10-15 мкг/мл.

Метаболизм

Почти полностью метаболизируется в печени путем гидроксилирования.

Выведение

Теноксикам характеризуется низким системным клиренсом и продолжительным Т_1/2, что позволяет принимать препарат 1 раз/сут. Средний Т_1/2 составляет приблизительно 72 ч. 2/3 введенного теноксикама выводится почками в виде неактивного 5-гидроксипиридилового метаболита, оставшаяся часть выводится с желчью в виде конъюгированных гидроксиметаболитов. Менее 1% от введенной дозы выводится почками в неизмененном виде.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Проявления гепатотоксичности, как правило, обратимы при прерывании терапии и/или снижении дозы церитиниба; иногда может потребоваться его отмена.

До начала лечения и ежемесячно во время терапии рекомендуется контролировать лабораторные показатели функции печени (включая активность ACT, АЛТ, концентрацию общего билирубина). По клиническим показаниям при повышении активности печеночных трансаминаз следует проводить более частый контроль данных показателей.

Большинство случаев тяжелых, жизнеугрожающих состояний пневмонита разрешалось или же течение их улучшалось при отмене церитиниба. Следует контролировать состояние пациента с целью выявления симптомов, указывающих на развитие ИЗЛ и/или пневмонита. При выявлении ИЗЛ и/или пневмонита любой степени тяжести на фоне лечения следует исключить другие возможные причины развития ИЗЛ и/или пневмонита и прекратить применение церитиниба.

Следует избегать применения церитиниба у пациентов с синдромом врожденного удлинения QT, а также соблюдать осторожность при применении у пациентов с удлинением интервала QT, в т.ч. в анамнезе, или предрасположенностью к удлинению интервала QT, хронической сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушениями водно-электролитного баланса, а также у пациентов, принимающих антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT. Рекомендуется проводить периодический контроль ЭКГ и содержания электролитов (например, калия) у пациентов данной категории.

По клиническим показаниям при возникновении рвоты, диареи, дегидратации или нарушений функции почек следует проводить коррекцию водно-электролитного баланса. Следует прекратить применение церитиниба при удлинении интервала QTc> 500 мсек или более чем на 60 мсек от исходного значения, а также при развитии желудочковой тахикардии типа "пируэт" или полиморфной желудочковой аритмии или при наличии симптомов/признаков развития аритмии тяжелой степени. Необходимо временно прекратить применение церитиниба у пациентов с удлинением интервала QTc> 500 мсек до восстановления исходных значений или до уменьшения длины интервала QTc< 481 мсек по данным по крайней мере двух ЭКГ, а затем возобновить применение церитиниба в дозе, сниженной на 150 мг.

Следует по возможности избегать одновременного применения церитиниба и других препаратов, способных вызывать брадикардию (в т.ч. бета-адреноблокаторы, недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, клонидин, дигоксин). Необходимо регулярно контролировать ЧСС и АД. При возникновении симптомов брадикардии (не являющейся жизнеугрожающей) необходимо временно до их исчезновения или до восстановления ЧСС до 60 уд./мин и более, оценить влияние одновременно применяемых препаратов, способных вызывать брадикардию, и при необходимости снизить дозу церитиниба. Следует отменить церитиниб в случае развития жизнеугрожающей брадикардии, если влияние других препаратов на развитие брадикардии не установлено; однако если установлено влияние других одновременно применяемых препаратов на развитие брадикардии, необходимо временно отменить церитиниб до исчезновения симптомов брадикардии или до достижения ЧСС 60 уд./мин и более, и после коррекции дозы одновременно применяемых препаратов или после их отмены возобновить лечение церитинибом в дозе, сниженной на 150 мг, с более частым контролем состояния.

Следует контролировать состояние пациента и при необходимости применять стандартные лечебные мероприятия, включая противодиарейные, противорвотные средства, а также инфузионную терапию. При необходимости следует временно отменить церитиниб или снизить его дозу.

Риск развития гипергликемии выше у пациентов с сахарным диабетом и/или принимающих ГКС. Следует контролировать концентрацию глюкозы в сыворотке крови натощак до начала терапии церитинибом, а также периодически в процессе лечения по клиническим показаниям. При необходимости следует начать или скорректировать гипогликемическую терапию.
Следует контролировать активность липазы и амилазы до и во время терапии церитинибом в соответствии с клиническими показаниями.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Церитиниб оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и/или механизмами. Учитывая возможность развития некоторых побочных реакций при применении церитиниба (повышенная утомляемость, нарушения зрения), пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и/или механизмами.

Во время лечения необходим контроль протромбинового индекса (на фоне приема непрямых антикоагулянтов), концентрации глюкозы в крови (на фоне применения гипогликемических средств), картины периферической крови и функционального состояния печени и почек.

При необходимости определения 17-кетостероидов препарат следует отменить за 48 ч до исследования.

Возможно увеличение времени кровотечения, что следует учитывать при хирургических вмешательствах.

Необходимо учитывать возможность задержки натрия и воды в организме при одновременном применении с диуретиками у пациентов с артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью. Пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией, хронической сердечной недостаточностью, заболеваниями периферических артерий, подтвержденной ИБС и/или цереброваскулярными заболеваниями должны принимать препарат под врачебным контролем.

Наличие в анамнезе заболеваний почек может привести к развитию интерстициального нефрита, папиллярного некроза и нефротического синдрома.

Нежелательные эффекты могут быть минимизированы применением препарата в минимальной эффективной дозе по возможности коротким курсом.

В связи с отрицательным действием на фертильность, не рекомендуется применение препарата женщинам, желающим забеременеть. У пациенток с бесплодием (в т.ч. проходящих обследование) рекомендуется отменить препарат.

У пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) и смешанным заболеванием соединительной ткани повышается риск развития асептического менингита.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Одним из нежелательных эффектов препарата является головокружение, что следует учитывать в ситуациях, требующих повышенного внимания, при управлении транспортными средствами или механизмами.

У здоровых добровольцев одновременное однократное применение 450 мг натощак церитиниба с кетоконазолом (200 мг 2 раза/сут в течение 14 дней), мощного ингибитора изофермента СYР3А/Р-гликопротеина, приводило к 2.9 и 1.2-кратному увеличению AUC_inf и C_max церитиниба соответственно по сравнению с применением церитиниба в качестве монотерапии. Согласно результатам моделирования, равновесная AUC церитиниба в более низких дозах при одновременном применении с кетоконазолом 200 мг 2 раза/сут в течение 14 дней не отличается от таковой при применении церитиниба при монотерапии. Следует избегать одновременного применения церитиниба и мощных ингибиторов изофермента CYP3A. При невозможности избежать одновременного применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, включая, но не ограничиваясь такими лекарственными средствами как ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол и нефазодон, дозу церитиниба следует снизить примерно на 1/3, округлив ее до ближайшей, кратной 150 мг. При прекращении применения мощного ингибитора изофермента CYP3A, дозу церитиниба следует вернуть к исходной, применявшейся до начала применения мощного ингибитора изофермента CYP3A.

При применении церитиниба с лекарственными средствами, ингибирующими Рgp, возможно повышение концентрации церитиниба. При данной комбинации требуется осторожность и контроль побочных реакций.

У здоровых добровольцев одновременное однократное применение 750 мг натощак церитиниба с рифампицином (600 мг в день в течение 14 дней), мощным индуктором изофермента СYР3А/Рgp, приводило к 70 % и 44 % снижению AUC_inf и C_max церитиниба соответственно по сравнению с применением церитиниба при монотерапии. Одновременное применение церитиниба с мощными индукторами изофермента СYР3А/Рgp снижает плазменную концентрацию церитиниба. Следует избегать одновременного приема с мощными индукторами изофермента CYP3A, включая, но не ограничиваясь такими лекарственными средствами как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин, зверобой продырявленный. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с индукторами Рgp.

Основываясь на данных in vitro, церитиниб конкурентно ингибирует метаболизм мидазолама, субстрата изофермента CYP3A, и диклофенака, субстрата изофермента CYP2C9. Наблюдалось также зависящее от времени ингибирование изофермента CYP3A. C_max церитиниба в равновесном состоянии при его применении в дозе 750 мг ежедневно натощак может превышать константу ингибирования для изоферментов CYP3A и CYP2C9, что позволяет предположить способность церитиниба ингибировать клиренс других лекарственных средств, метаболизирующихся этими изоферментами. Может потребоваться снижение дозы лекарственных средств, метаболизирующихся преимущественно изоферментами CYP3A и CYP2C9. Следует избегать одновременного применения с известными субстратами изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом (в т.ч. астемизол, цизаприд, циклоспорин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, такролимус, алфентанил и сиролимус) и известными субстратами изофермента CYP2C9 с узким терапевтическим индексом (в т.ч. фенитоин и варфарин).

Основываясь на данных in vitro, церитиниб также ингибирует изоферменты CYP2A6 и CYP2E1 в клинически значимых концентрациях, поэтому церитиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме одновременно применяемых лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно этими изоферментами. При данных комбинациях необходима осторожность и тщательный контроль побочных реакций.

Эффективность контрацептивных средств, принимаемых внутрь, может быть снижена при одновременном применении с церитинибом.

Основываясь на данных in vitro, предполагается, что в клинически значимых концентрациях церитиниб может ингибировать BCRP и Рgp в стенке кишечника. При комбинациях с лекарственными средствами, являющимися субстратами BCRP(розувастатин, топотекан, сульфасалазин) и Рgp (дигоксин, дабигатран, колхицин, правастатин) необходима осторожность при одновременном применении и тщательный контроль побочных реакций.

В клинических исследованиях наблюдались случаи удлинения интервала QTc при приеме церитиниба, поэтому необходима осторожность при применении церитиниба у пациентов, принимающих антиаритмические препараты класса I (хинидин, прокаинамид, дизопирамид) или класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид) или другие препараты, удлиняющие интервал QT, такие как астемизол, домперидон, дроперидол, хлорохин, галофантрин, кларитромицин, галоперидол, метадон, цизаприд и моксифлоксацин. Следует тщательно контролировать продолжительность интервала QT у пациентов данной категории.

Лекарственные средства, уменьшающие кислотность желудочного сока (например, ингибиторы протонового насоса, блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов, антацидные средства) могут изменять растворимость церитиниба и снижать его биодоступность, т.к. отмечалась зависимость растворимости от уровня pH, при этом происходит уменьшение растворимости церитиниба с увеличением pH in vitro. В клиническом исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев (n=22) при одновременном применении 750 мг церитиниба однократно натощак и эзомепразола (ингибитора протонового насоса) в дозе 40 мг ежедневно в течение 6 дней отмечалось снижение экспозиции церитиниба (AUC_inf и C_max снижались до 76 % и 79 % соответственно). Однако одновременное применение 750 мг церитиниба однократно натощак с ингибитором протонового насоса в течение 6 дней в подгруппе пациентов клинического исследования предполагает меньшее влияние на экспозицию церитиниба в сравнении со здоровыми добровольцами. Так было отмечено снижение AUC (90% ДИ) на 30% (0%, 52%) и C_max (90% ДИ) на 25% (5%, 41%). При этом не отмечено клинически значимого влияния на экспозицию церитиниба в равновесном состоянии при его приеме 1 раз/сут. Это также подтверждает анализ в подгруппах, основанный на данных трех клинических исследований (n>400) с участием пациентов как получавших ингибиторы протонового насоса, так и не получавших, продемонстрировавший схожую экспозицию в равновесном состоянии, а также клиническую эффективность и безопасность.

Следует предупредить пациента о необходимости избегать употребления грейпфрута или грейпфрутового сока, поскольку вследствие ингибирования активности изофермента CYP3A в стенке кишечника, возможно повышение биодоступности церитиниба.

Теноксикам обладает высокой степенью связывания с альбумином и может, как и все НПВП, усиливать антикоагулянтный эффект варфарина и других антикоагулянтов. Рекомендуется контролировать функциональные и биохимические показатели крови при совместном применении с антикоагулянтами и гипогликемическими препаратами для приема внутрь, особенно на начальных стадиях терапии теноксикамом.

Не отмечено возможного взаимодействия с дигоксином.

Как и при применении других НПВП, рекомендуется с осторожностью применять препарат одновременно с циклоспорином в связи с увеличением риска развития нефротоксичности.

Совместное применение с хинолонами может повышать риск развития судорог.

Салицилаты могут вытеснять теноксикам из связи с альбумином и, соответственно, повышать клиренс и объем распределения препарата. Необходимо избегать одновременного применения салицилатов или двух и более НПВП (таким образом, увеличивается риск возникновения осложнений со стороны ЖКТ).

Есть данные о том, что НПВП снижают выведение лития. В связи с этим у пациентов, получающих терапию препаратами лития, необходимо чаще контролировать концентрацию лития в крови.

НПВП могут вызывать задержку натрия, калия и жидкости в организме, нарушая действие натрийуретических диуретиков. Требуется соблюдать осторожность при необходимости одновременного применения теноксикама и диуретиков, выводящих натрий, у пациентов с ХСН и артериальной гипертензией.

С осторожностью рекомендуется применять НПВП совместно с метотрексатом, т.к. НПВП уменьшают выведение метотрексата и могут повышать его токсичность.

НПВП не следует применять в течение 8-12 ч после применения мифепристона, т.к. возможно уменьшение эффекта последнего.

Необходимо учитывать повышенный риск развития желудочно-кишечных кровотечений при совместном применении с кортикостероидами.

Теноксикам снижает эффективность урикозурических лекарственных средств, усиливает действие антикоагулянтов, фибринолитиков, побочные эффекты минералокортикоидов и глюкокортикоидов, эстрогенов; снижает эффективность гипотензивных лекарственных средств и диуретиков.

Индукторы микросомального окисления в печени (фенитоин, этанол, барбитураты, рифампицин, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты) увеличивают продукцию гидроксилированных активных метаболитов. Совместное применение с антиагрегантами и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина повышает риск развития желудочно-кишечного кровотечения.

Одновременное применение сердечных гликозидов и НПВП может усиливать сердечную недостаточность, снижать скорость клубочковой фильтрации и увеличивать плазменный уровень сердечных гликозидов.

Не выявлено взаимодействия при применении теноксикама с циметидином.

Не выявлено клинически значимого взаимодействия при лечении теноксикамом и пеницилламином или парентеральным золотом.

Повышается риск нефротоксичности при совместном применении НПВП с такролимусом.

Повышается риск гематологической токсичности при применении НПВП с зидовудином.

Симптомы (при однократном введении): боль в животе, тошнота, рвота, эрозивно-язвенное поражение ЖКТ, нарушение функции почек и печени, метаболический ацидоз.

Лечение: симптоматическая терапия (поддержание жизненно важных функций организма). Гемодиализ малоэффективен.