Зилакомб и Тиодазин

• лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей с массой тела не менее 30 кг.

Шизофрения и другие психозы:

• лечение обострений шизофрении;
• лечение шизофрении хронического течения. Тиодазин показан также для длительного лечения больных, находящихся на стационарном лечении, и длительного поддерживающего лечения амбулаторных больных шизофренией.

Синдромы тревоги и депрессии:

• в психиатрической практике - в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии больных ажитированной депрессией;
• в общей медицинской практике - в качестве седативного средства и анксиолитика - лечение разнообразных синдромов, характеризующихся тревогой, сочетанием тревоги и депрессии, напряженностью и ажитацией, психосоматическими нарушениями и эмоциональными расстройствами;
• длительное лечение смешанных тревожно-депрессивных состояний или психотической депрессии.

Показания в гериатрической практике:

• в качестве нейролептического и антипсихотического средства - лечение тяжелых когнитивных расстройств и нарушений поведения у гериатрических пациентов с органическим поражением головного мозга различной степени тяжести;
• в качестве анксиолитика или седативного средства - лечение состояний тревоги, смешанных тревожно-депрессивных состояний, сенильной ажитации и бессонницы;

Показания в педиатрической практике:

• в качестве нейролептика - лечение детской шизофрении, а также тяжелых расстройств поведения на фоне умственной отсталости и органического поражения головного мозга;
• в качестве анксиолитика или седативного средства - лечение состояний тревоги, напряженности, ажитации; лечение нарушений концентрации внимания у детей с выраженными отклонениями в поведении; лечение случаев гиперактивности, резистентных к стимулирующим средствам; лечение расстройств сна.

Прочие показания:

• лечение выраженных нарушений поведения у умственно отсталых взрослых пациентов и пациентов с дефицитарной симптоматикой;
• для уменьшения выраженности таких психических проявлений как тревога, ажитация, враждебность и галлюцинации при синдроме алкогольной абсистенции;
• рвота центрального генеза.

Способ применения-внутрь.

Лечение препаратом Зилакомб должны проводить врачи, имеющие опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Зилакомб можно принимать независимо от приема пищи.

Для обеспечения точности дозирования таблетки необходимо проглатывать целиком. Для тех пациентов, у которых имеются трудности с проглатыванием, рекомендуется измельчение таблеток с добавлением небольшого количества полутвердой пищи или жидкости. Все количество полученной смеси необходимо принять внутрь незамедлительно.

Взрослым и подросткам с массой тела не менее 30 кг рекомендуемая доза препарата Зилакомб - по 1 таблетке 2 раза в сутки.

У детей с массой тела менее 30 кг следует применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

В тех случаях, когда необходимо снизить дозу препарата Зилакомб, уменьшить дозу или отменить один из его компонентов (ламивудин или зидовудин), можно применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина в лекарственных формах таблетки/капсулы и раствор для приема внутрь.

Применение у особых групп пациентов

Применение при нарушениях функции печени

При печеночной недостаточности может отмечаться кумуляция зидовудина в результате замедления связывания его с глюкуроновой кислотой. У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени рекомендуется применять ламивудин и зидовудин в виде отдельных препаратов, чтобы иметь возможность индивидуально подбирать дозы зидовудина.

Применение при нарушениях функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью концентрации ламивудина и зидовудина в крови повышены вследствие замедления их элиминации. Поскольку пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) в ряде случаев необходимо индивидуально подбирать дозу ламивудина и зидовудина, рекомендуется назначать им отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Применение у пациентов пожилого возраста

Специфических данных по применению препарата Зилакомб у пациентов пожилого возраста нет. Однако при лечении пожилых пациентов рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возрастные изменения, например, изменения гематологических показателей и нарушение функции почек.

Применение у пациентов с гематологическими побочными эффектами

При выраженной анемии (содержание гемоглобина менее 90 г/л или 5,59 ммоль/л) или нейтропении (число нейтрофилов менее 1,0*10⁹/л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина. При применении препарата Зилакомб невозможно индивидуально подобрать дозы ламивудина и зидовудина, рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Дозу и время приема препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от заболевания и тяжести симптоматики. Начинать лечение рекомендуется с доз, находящихся на нижней границе указанного диапазона. Затем в процессе лечения дозу постепенно увеличивают до достижения максимально эффективной. При достижении максимального терапевтического эффекта дозу постепенно снижают до поддерживающей. Суточную дозу делят обычно на 2-4 приема.

Шизофрения и другие психозы:

Обострения шизофрении у взрослых госпитализированных больных: 100-600 мг/сут - до максимальной дозы 800 мг/сут.

Шизофрения хронического течения: 100-600 мг/сут - у госпитализированных больных; 50-300 мг/сут - у амбулаторных больных.

Синдромы тревоги и депрессии:

В психиатрической практике больным с ажитированной депрессией: 25-200 мг/сут.

В общей медицинской практике в качестве седативного средства и анксиолитика: 10-75 мг/сут.

В гериатрической практике:

В качестве нейролептического/антипсихотического средства: 25-200 мг/сут.

В качестве анксиолитика/седативного средства: 10-75 мг/сут.

В педиатрической практике:

В качестве нейролептика для лечения тяжелых умственных и эмоциональных расстройств у детей в возрасте старше 3-х лет: 1 -4 мг/кг/сут.

В качестве анксиолитика/седативного средства у детей в возрасте старше 3-х лет: 0.5 - 2 мг/кг/сут.

Прочие показания:

Лечение выраженных нарушений поведения у умственно отсталых взрослых пациентов и пациентов с дефицитарной симптоматикой: 100-600 мг/сут; максимальная доза - 800 мг/сут.

Для уменьшения выраженности психических нарушений при синдроме алкогольной абстиненции: 100-200 мг/сут.

Лечение больных с дефицитом массы тела, нарушениями функции почек и/или печени, а также больных пожилого возраста и детей рекомендуется проводить под тщательным контролем и начинать с особенно малых доз и увеличивать их очень медленно.

У больных шизофренией, находящихся на стационарном лечении, четкий положительный эффект достигается обычно через 2-3 недели или более от начала лечения. У больных с хроническими психозами для достижения максимально выраженного эффекта может потребоваться от 6 недель до 6 месяцев. Напротив, у больных с острыми психозами улучшение состояния может быть отмечено через 24-48 ч.

В случае отмены длительной терапии Тиодазином его дозу рекомендуется снижать постепенно, в течение нескольких недель, поскольку внезапная отмена у больных, получавших препарат длительно или в высоких дозах, может привести в некоторых случаях к таким явлениям как тошнота, рвота, тремор, головокружение, беспокойство, возбуждение, бессонница, преходящие дискинезии. Эти явления могут создавать ошибочное впечатление возникновения у пациента депрессивного или психотического состояния.

• зидовудин и Зилакомб противопоказаны пациентам с тяжелой степенью нейтропении (число нейтрофилов менее 0,75 ×10⁹/л) или анемии (гемоглобин менее 75 г/л или 4,65 ммоль/л);
• повышенная чувствительность к ламивудину, зидовудину или какому-либо другому компоненту препарата.

• повышенная индивидуальная чувствительность к тиоридазина гидрохлориду, тиоридазина основанию или любому другому компоненту препарата;
• коматозные состояния или состояния тяжелого угнетения центральной нервной системы, анамнестические сведения о серьезных гематологических заболеваниях, в частности, угнетение костно-мозгового кроветворения.
• анамнестические сведения о реакциях повышенной индивидуальной чувствительности, таких как тяжелая фотосенсибилизация или повышенная индивидуальная чувствительность к другим фенотиазинам;
• одновременный прием с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT;
• врожденное удлинение интервала QT, аритмии (в том числе в анамнезе);
• одновременный прием ингибиторов или субстратов изофермента CYP2D6;
• тяжелое угнетение сознания (в том числе кома) любой этиологии (в том числе после применения лекарственных средств);
• тяжелая артериальная гипертензия или артериальная гипотензия;
• тяжелые заболевания сердца, особенно клинически значимые аритмии (в частности, желудочковая тахикардия);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
• беременность, период грудного вскармливания;
• детский возраст до 3 лет.

С осторожностью: алкоголизм (предрасположенность к гепатотоксическим реакциям), патологические изменения крови (нарушение кроветворения), рак молочной железы (в результате индуцированной фенотиазином секреции пролактина возрастают потенциальный риск прогрессирования болезни и резистентность к лечению эндокринными и цитостатическими лекарственными средствами), закрытоугольная глаукома, гиперплазия предстательной железы с клиническими проявлениями, печеночная и/или почечная недостаточность, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в период обострения); заболевания, сопровождающиеся повышенным риском тромбоэмболических осложнений; болезнь Паркинсона (усиливаются экстрапирамидные эффекты); эпилепсия; микседема; хронические заболевания, сопровождающиеся нарушением дыхания (особенно у детей); синдром Рейе (повышение риска развития гепатотоксичности у детей и подростков); кахексия, рвота (противорвотное действие фенотиазинов может маскировать рвоту, связанную с передозировкой другими лекарственными средствами), пожилой возраст.

Лечение ВИЧ-инфекции ламивудином и зидовудином в виде монотерапии или в виде комбинации этих препаратов может вызывать побочные эффекты. В отношении многих побочных эффектов неизвестно, обусловлены ли они ламивудином, зидовудином, широким спектром иных препаратов, используемых для лечения ВИЧ-инфекции, или же являются следствием основного заболевания. При проведении комбинированной антиретровирусной терапии возможны метаболические нарушения, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия.

В состав препарата Зилакомб входят ламивудин и зидовудин, и поэтому он может вызывать побочные эффекты, характерные для каждого из этих ингредиентов. В настоящее время нет данных о том, что комбинация ламивудина и зидовудина обладает аддитивной токсичностью.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и <1/10); нечасто (≥ 1 /1000 и <1/100); редко (≥ 1/10000 и < 1/1000); очень редко (<1/10000).

Ламивудин

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения; очень редко - истинная эритроцитарная аплазия.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - ангионевротический отек.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гиперлактатемия; редко - лактоацидоз; перераспределение/накопление жировой ткани (частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов, в том числе от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов).

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница; очень редко - парестезии, имеются сообщения о периферической нейропатии, однако ее связь с терапией ламивудином не ясна.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель, носовые симптомы.

Нарушения со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота, боль в эпигастрии, диарея; редко - панкреатит (связь с лечением ламивудином не установлена), повышение активности сывороточной амилазы.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - транзиторное повышение активности печеночных ферментов АЛТ (АЛТ), АСТ (ACT), редко - гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, алопеция.

Нарушения со стороны скелешно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, мышечные нарушения; редко - рабдомполиз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - усталость, общее недомогание, лихорадка.

Зидовудин

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия (может потребоваться переливание крови), нейтропения и лейкопения. Эти побочные эффекты чаще возникают при применении зидовудина в высоких дозах (1200-1500 мг/сут), у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения) и, в частности, у пациентов с числом клеток CD4+ менее 100 в мкл, У некоторых пациентов необходимо снижать дозу зидовудина вплоть до отмены. Нейтропения возникает чаще у тех пациентов, у которых число нейтрофилов, концентрация гемоглобина и концентрация витамина В₁₂ в сыворотке снижены в момент начала лечения зидовудином. Нечасто - тромбоцитопения и панцитопеиия (с гипоплазией костного мозга); редко - истинная эритроцитарная аплазия; очень редко - апластическая анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гиперлактатемия; редко - лактоацидоз, анорексия; перераспределение/накопление жировой ткани (частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов, в том числе от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов).

Нарушения психики: редко - тревога и депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; редко - бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги.

Нарушения со стороны органа зрения: частота неизвестна - макулярный отек, амблиопия, фотофобия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: вертиго, потеря слуха;

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - кардиомиопатия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка; редко - кашель.

Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота; часто - рвота, боль в животе и диарея, нечасто - метеоризм; редко - пигментация слизистой оболочки рта, извращение вкуса (дисгевзия) и диспепсия, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности «печеночных» ферментов и концентрации билирубина; редко - поражения печени, такие как выраженная гепатомегалия со стеатозом.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, зуд; редко - пигментация ногтей и кожи, крапивница и потливость.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - миалгия; нечасто - миопатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - учащенное мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко - гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - общее недомогание; нечасто - лихорадка, генерализованный болевой синдром и астения; редко - озноб, боль в груди и гриппоподобный синдром.

Побочные эффекты Тиодазина, как и прочих фенотиазинов, зависят от дозы и, как правило, обусловлены выраженными фармакологическими эффектами препарата. При применении препарата в рекомендованном интервале доз нежелательные явления в большинстве случаев слабо выражены и носят преходящий характер. Тяжелые явления отмечаются при использовании высоких доз Тиодазина.

Со стороны ЦНС: часто - седативное действие, сонливость; головокружение; нечасто - нарушение сознания, психомоторное возбуждение, галлюцинации, повышенная раздражительность, головная боль; редко - судороги, экстрапирамидные симптомы (тремор, мышечная ригидность, акатизия, дискинезия, дистония), поздняя дискинезия; очень редко - депрессия, бессонница, злокачественный нейролептический синдром.

Со стороны вегетативной нервной системы / м-холиноблокирующие эффекты: часто - сухость во рту, нечеткость зрения, парез аккомодации, заложенность носа; нечасто - тошнота, рвота, диарея, запор, потеря аппетита, задержка или недержание мочи; редко - бледность, тремор; очень редко - паралитическая кишечная непроходимость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотензия; нечасто - изменения ЭКГ (удлинение интервала QT), тахикардия; редко - аритмии; очень редко - трепетание-мерцание желудочков, внезапная смерть.

Со стороны эндокринной системы: часто, при длительном приеме - гиперпролактинемия, галакторея; нечасто - аменорея, нарушения менструального цикла, изменение массы тела, нарушение эрекции и эякуляции; редко - приапизм; очень редко - нагрубание молочных желез, гинекомастия, периферические отеки.

Со стороны периферической крови: редко - лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения; очень редко - анемия, лейкоцитоз.

Со стороны печени: нечасто - отклонения от нормы активности печеночных ферментов; редко - гепатит.

Со стороны кожных покровов: редко - дерматит, кожная сыпь (в т.ч. аллергическая),крапивница, повышенная фоточувствительность, ангионевротический отек.

Прочие: редко - отек в области околоушной железы, гипертермия, угнетение дыхания.

Тиоридазин - активное вещество препарата Тиодазин - относится к группе пиперидиновых производных фенотиазина.

Основные фармакологические свойства тиоридазина аналогичны таковым других фенотиазинов, однако его клинический спектр существенно отличается от спектра других препаратов этого класса. Отличительными чертами тиоридазина являются низкая способность вызывать экстрапирамидные нарушения, его достаточно выраженная седативная и анксиолитическая активность. Обладает умеренным альфа-адреноблокирующим и м-холиноблокирующим действием. Вызывает гипотензивный и противорвотный эффекты. Препарат может удлинять интервал QT.

При применении в низких дозах тиоридазин оказывает анксиолитическое действие. Снимает чувство напряженности и тревоги; эффективен также при слабо выраженных депрессивных расстройствах. При применении тиоридазина отмечается улучшение адаптации больных к окружающей действительности.

При применении в высоких дозах тиоридазин оказывает антипсихотическое действие. Тиоридазин имеет широкий терапевтический диапазон. При применении в рекомендованном диапазоне доз препарат хорошо переносится.

Всасывание

Тиоридазин быстро всасывается из жКТ. C_max достигаются через 2-4 ч после приема. Биодоступность составляет в среднем около 60%. Отмечена существенная межиндивидуальная вариабельность этого показателя. Связывание с белками высокое (более 95%).

Тиоридазин проникает через плаценту и выделяется в грудное молоко. Тиоридазин и его основные метаболиты (сульфоридазин и мезоридазин) проникают через ГЭБ и обнаруживаются в спинно-мозговой жидкости. Отношение концентрации метаболитов в спинно-мозговой жидкости к их концентрации в плазме выше, чем это же отношение для неизмененного препарата, что свидетельствует о существенной роли метаболитов в реализации антипсихотического действия препарата.

Выведение

Выведение осуществляется, главным образом, с калом (50%), а также через почки (менее 4% в виде неизменного препарата, около 30% - в виде метаболитов). T_1/2 составляет приблизительно 10 ч.

Противопоказан во время беременности и в период грудного вскармливания.

Запрещено использование данного препарата для детей до 3-х лет.

С осторожностью принимать данный препарат лицам пожилого возраста.

С особой осторожностью применяют у пациентов с глаукомой (особенно закрытоугольная форма), с сердечно-сосудистыми заболеваниями, тяжелыми заболеваниями органов дыхания, почечной недостаточностью, болезнью Паркинсона, эпилепсией, гипертрофией предстательной железы, миастенией, феохромоцитомой.

В период лечения Тиодазином запрещается прием алкоголя, а также вождение транспортных средств, работы с механизмами и других видов деятельности, требующих быстроты реакции.

Метаболизм, опосредуемый изоферментом CYP2D6: тиоридазин метаболизируется изоферментом CYP2D6, кроме того, сам является ингибитором этого изофермента. В связи с этим препараты, ингибирующие данный изофермент (например, циметидин, флуоксетин, пароксетин, моклобемид), могут усиливать и удлинять эффекты Тиодазина.

Трициклические антидепрессанты: одновременное применение трициклических антидепрессантов и производных фенотиазина может приводить к повышению концентрации в плазме этих лекарственных средств и/или производного фенотиазина, что может привести к возникновению аритмий.

Противосудорожные средства: тиоридазин, как и другие фенотиазины, может снижать порог судорожной готовности. При одновременном применении с тиоридазином возможно повышение или снижение концентрации в сыворотке фенитоина, в связи с чем может потребоваться коррекция его дозы. При совместном применении тиоридазина и карбамазепина концентрации этих препаратов в сыворотке не изменяются.

Антигипертензивные средства и бета-адреноблокаторы: вследствие подавления метаболизма совместное применение данных средств тиоридазином может привести к повышению концентраций в плазме каждого из препаратов, что, вероятно, может привести к выраженному снижению АД, нарушениям ритма сердца или побочным эффектам со стороны центральной нервной системы.

Непрямые антикоагулянты: совместное применение с тиоридазином может вызвать усиление гипопротромбинемического действия, что связано, главным образом, с конкурентным взаимодействием на уровне изоферментов цитохрома Р450. В этом случае необходим тщательный контроль концентрации протромбина в плазме.

Средства с угнетающим воздействием на центральную нервную систему: тиоридазин может усиливать эффекты алкоголя и других средств, обладающих угнетающим воздействием на центральную нервную систему, бензодиазепинов, наркотических анальгетиков, барбитуратов, антидепрессантов и средств для наркоза.

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО): одновременное применение ингибиторов МАО и тиоридазина может удлинять и усиливать седативное и м-холиноблокирующее действие каждого из препаратов.

Препараты лития: возможно возникновение тяжелых нейротоксических осложнений, экстрапирамидных нарушений и сомнамбулизма у пациентов, получавших одновременно препарат лития и производное фенотиазина, включая тиоридазин.

Средства с м-холиноблокирующим действием: при одновременном применении с тиоридазином возможно усиление м-холиноблокирующих эффектов м-холиноблокаторов (атропиноподобных средств), антигистаминных препаратов и трициклических антидепрессантов, вплоть до таких проявлений как «атропиновый психоз», выраженный запор, паралитическая кишечная непроходимость, гиперпирексия с возможным тепловым ударом. В этих случаях показано тщательное наблюдение за пациентом и коррекция доз препаратов.

Противопаркинсонические средства: при одновременном применении тиоридазина и леводопы возможно ослабление эффектов каждого из препаратов.

Сосудосуживающие средства: благодаря своим α-адреноблокирующим свойствам, тиоридазин может ослаблять прессорный эффект сосудосуживающих средств (эпинефрина, допамина, эфедрина, фенилэфрина).

Хинидин: при одновременном применении хинидина и тиоридазина возможно усиление угнетающего воздействия хинидина на миокард.

Антиаритмические средства/удлинение интервала QT: учитывая, что фенотиазины, в том числе тиоридазин, могут вызывать такие изменения ЭКГ как удлинение интервала QT, следует соблюдать осторожность при их одновременном применении с препаратами, обладающими аналогичным свойством.

Тиазидные диуретики: одновременное применение тиоридазина и тиазидного диуретика может привести к выраженной артериальной гипотензии. Кроме того, вызванная диуретиком гипокалиемия может усиливать кардиотоксические эффекты тиоридазина. Гипогликемические средства: тиоридазин влияет на углеводный обмен, в связи с чем при его применении может нарушаться толерантность пациента к глюкозе, достигнутая на фоне лечения гипогликемическими средствами.

Антацидные и противодиарейные средства могут уменьшать всасывание из ЖКТ тиоридазина.

При длительной терапии Тиодазином имеются сообщения о редких случаях пигментной ретинопатии, развившейся у пациентов, получавших препарат в дозе, превышающей рекомендованную максимальную дозу 800 мг/сут.

Усиление побочных эффектов, появление острых нейролептических реакций. Особо должно настораживать повышение температуры тела, которое может быть одним из симптомов злокачественного нейролептического синдрома. В тяжелых случаях передозировки могут наблюдаться различные формы нарушения сознания, вплоть до комы.

Меры помощи: прекращение терапии Тиодазином и любыми другими антипсихотическими препаратами (нейролептиками), назначение корректоров (центральных холиноблокаторов), назначение высоких доз активированного угля, промывание желудка, при судорогах внутривенное введение диазепама, раствора глюкозы, ноотропных препаратов, витаминов группы В и С, тщательное мониторирование функций сердечно-сосудистой, дыхательной и центральной нервной системы, симптоматическая терапия.

При судорогах следует избегать применения барбитуратов, поскольку они могут усиливать угнетение дыхания, вызванное фенотиазиновым производным.