Зинплава и Спинраза

С целью профилактики рецидива инфекции, вызванной Clostridium difficile, у взрослых из группы высокого риска рецидива инфекции, вызванной Clostridium difficile.

Лечение спинальной мышечной атрофии.

Лечение должны проводить медицинские работники, обладающие опытом выполнения люмбальных пункций.

Терапию нусинерсеном следует начинать как можно раньше после постановки диагноза.

Предназначен для интратекального введения посредством люмбальной пункции.

Рекомендованная доза составляет 12 мг.

Режим введения: в первый день лечения (день 0); на 14, 28, 63 дни лечения.

Далее дозу следует вводить 1 раз в 4 месяца.

Нусинерсен следует применяться постоянно и длительно. Необходимость в продолжении терапии определяется лечащим врачом на основании клинического состояния пациента.

Эффективность и безопасность применения нусинерсена изучалась у детей в возрасте от 0 до 17 лет.

Опыт применения у пациентов старше 18 лет ограничен.

Опыт применения у пациентов пожилого возраста старше 65 лет отсутствует.

Повышенная чувствительность к безлотоксумабу; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

Повышенная чувствительность к нусинерсену.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея.

Прочие: часто - повышение температуры тела, реакции, связанные с инфузией.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - рвота.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в спине.

Эти побочные реакции могут быть расценены как проявления постпункционного синдрома.

Нусинерсен представляет собой антисмысловой олигонуклеотид (АСО), структура которого специально разработана для лечения спинальной мышечной атрофии, представляющей собой прогрессирующее нервно-мышечное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, причиной развития которого являются мутации в длинном плече хромосомы 5 (5q). Эти мутации приводят к утрате функции гена SMN1 (survival motor neuron1 - гена 1, отвечающего за выживание двигательных нейронов), следствием чего является дефицит белка SMN. За выработку белка SMN также отвечает ген SMN2, однако количество функционального белка, образуемого при участии SMN2, низкое. Спинальная мышечная атрофия представляет собой спектр различных клинических состояний, при этом тяжесть заболевания зависит от возраста дебюта и количества копий гена SMN2.

Нусинерсен увеличивает долю транскриптов матричной РНК (мРНК) с включением экзона 7 гена SMN2, связываясь с интронным сайленсером сплайсинга (intronic splice silencing site- ISS N1), расположенным в интроне 7 предшественника мРНК (rпре-мРНК) гена SMN2. Связываясь с ним, АСО вытесняет факторы сплайсинга, в норме подавляющие его. Вытеснение этих факторов приводит к сохранению экзона 7 в мРНК SMN2. После синтеза мРНК SMN2 может происходить ее трансляция в белок SMN с полной длиной цепи и сохраненной функциональной активностью.

Фармакодинамические эффекты соответствуют биологическим эффектам нусинерсена.

После в/в введения безлотоксумаба в дозе 10 мг/кг у пациентов с инфекцией, вызванной Clostridium difficile, средние значения AUC_0-∞ и C_max составляли 53000 мкг×ч/мл и 185 мкг/мл соответственно. Экспозиция безлотоксумаба у здоровых добровольцев возрастала примерно пропорционально увеличению дозы в диапазоне доз от 0.3 до 20 мг/кг. Внесосудистое распределение безлотоксумаба носит ограниченный характер. Средний V_d безлотоксумаба составил 7.33 л (CV: 16%). Безлотоксумаб подвергается катаболизму посредством процессов разрушения белка; метаболические процессы не играют роли в клиренсе препарата. Элиминация безлотоксумаба из организма осуществляется, в основном, посредством разрушения белка. Средний клиренс безлотоксумаба составил 0.317 л/сутки (CV: 41%), а Т_1/2 в конечной фазе составлял примерно 19 дней (28%).

Клиренс безлотоксумаба увеличивался с увеличением массы тела; возникшие в связи с этим различия в экспозиции эффективно корригируются путем применения дозы, рассчитанной на основании массы тела.

Интратекальные инъекции нусинерсена в спинномозговую жидкость обеспечивают полное распределение нусинерсена по всей спинномозговой жидкости в ткани ЦНС, являющиеся мишенями его терапевтического действия.

Средние минимальные остаточные концентрации нусинерсена в спинномозговой жидкости увеличивались примерно в 1.4-3 раза после многократного введения, достигая равновесного состояния примерно в течение 24 мес. При дополнительных введениях препарата после достижения равновесного состояния дальнейшего накопления в спинномозговой жидкости или в тканях ЦНС не ожидается.

После интратекального введения нусинерсена минимальные остаточные концентрации в плазме крови были относительно низки, по сравнению с остаточными концентрациями в спинномозговой жидкости. Медиана значений Т_max в плазме крови составляла от 1.7 до 6 ч. Наблюдалось пропорциональное дозе увеличение средних значений С_max и AUC в плазме в пределах изученного диапазона доз. После многократных введений не наблюдалось признаков кумуляции со стороны показателей, отражающих системные уровни в плазме (С_max и AUC).

Нусинерсен характеризуется широким распределением с достижением терапевтических концентраций в тканях спинного мозга, представляющих собой терапевтическую мишень. Кроме того, продемонстрировано наличие нусинерсена в нейронах и прочих клеточных популяциях спинного и головного мозга, а также в периферических тканях, в частности, в скелетных мышцах, печени и в почках.

Нусинерсен медленно метаболизируется под воздействием гидролиза, опосредованного экзонуклеазами (3’ и 5’); он не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов цитохрома Р450.

Средний расчетный терминальный T_1/2 из спинномозговой жидкости составляет 135-177 дней. Наиболее вероятный основной способ выведения - экскреция нусинерсена и его метаболитов с мочой.

Применение безлотоксумаба во время беременности и в период лактации противопоказано.

Безлотоксумаб не является средством для лечения инфекции, вызванной Clostridium difficile, и не оказывает никакого влияния на текущий эпизод инфекции, вызванной Clostridium difficile. Безлотоксумаб следует применять во время курса антибактериальной терапии инфекции, вызванной Clostridium difficile.

Процедура люмбальной пункции сопровождается риском возникновения нежелательных реакций, таких как, головная боль, боль в спине, рвота. Потенциальные сложности могут возникнуть при введении препарата пациентам в ранней возрастной группе и пациентам со сколиозом. По решению врача может быть использованы ультразвуковой или иные визуализационные техники для облегчения интратекального введения.

При наличии клинических показаний, рекомендовано выполнять лабораторные тесты для определения количества тромбоцитов и показателей свертываемости крови перед введением нусинерсена.

При наличии клинических показаний, рекомендовано выполнять количественное определение белка в моче (предпочтительно в первой утренней порции мочи). В случае стабильного повышения содержания белка в моче рекомендуется дальнейшее обследование.

Сообщалось о гидроцефалии, не связанной с менингитом и кровотечением, у пациентов, получающих нусинерсен. Следует провести оценку развития гидроцефалии у пациентов со сниженным сознанием. Преимущества и риски лечения нусинерсеном пациентов с вентрикулоперитонеальным шунтом в настоящее время неизвестны, и необходимо тщательно оценить необходимость в продолжении лечения.

Лекарственное взаимодействие, опосредованное безлотоксумабом, маловероятно в связи с тем, что мишенью для безлотоксумаба является экзогенный токсин.

Совместно с безлотоксумабом применяют стандартную антибактериальную терапию инфекции, вызванной Clostridium difficile, с использованием препаратов для приема внутрь.