Зинфоро и Лонквекс

Лечение у взрослых следующих инфекций:

• осложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные чувствительными штаммами следующих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов: Staphylococcus aureus (включая метициллин-резистентные штаммы), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus anginosus, Streptococcus dysgalactiae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca и Morganella morganii;
• внебольничная пневмония, вызванная чувствительными штаммами следующих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов: Streptococcus pneumoniae (включая случаи, сопровождающиеся бактериемией), Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительные штаммы), Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae и Escherichia coli.

• уменьшение продолжительности нейтропении и снижение частоты возникновения фебрильной нейтропении вследствие миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома).

Препарат Зинфоро вводится в/в в виде инфузии в течение 60 мин.

Продолжительность терапии следует устанавливать в зависимости от типа и тяжести инфекции, ответа пациента на терапию. Рекомендуется следующий режим дозирования:

Особые группы пациентов

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК ≤30 мл/мин), терминальной стадией почечной недостаточности и пациентов, находящихся на гемодиализе, применение препарата противопоказано.

При КК 30-50 мл/мин, дозу следует скорректировать следующим образом:

Нет необходимости корректировать дозу препарата у пациентов с печеночной недостаточностью.

Нет необходимости корректировать дозу препарата у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) с КК >50 мл/мин.

Безопасность и эффективность препарата Зинфоро у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Правила приготовления раствора для инфузии

При приготовлении и введении препарата необходимо соблюдать стандартные правила асептики. Каждый флакон предназначен только для однократного применения.

Зинфоро порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузии следует растворить в 20 мл стерильной воды для инъекций. 1 мл концентрата содержит 30 мг цефатролина фосамила. Полученный концентрат представляет собой раствор бледно-желтого цвета, свободный от видимых частиц. Концентрат необходимо немедленно использовать, не хранить (время от начала растворения порошка до полного приготовления раствора для в/в инфузии не должно превышать 30 мин).

Для приготовления раствора для инфузии полученный концентрат встряхивают и переносят в инфузионный флакон, содержащий одну из перечисленных ниже совместимых инфузионных жидкостей: 0.9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, 0.45% раствор натрия хлорида и 2.5% раствор декстрозы, раствор Рингера лактат.

При применении препарата в дозе 600 мг во флакон с совместимой инфузионной жидкостью переносят весь полученный концентрат (20 мл), при применении в дозе 400 мг - 14 мл концентрата.

Раствор для инфузии можно приготовить путем добавления концентрата во флакон с инфузионной жидкостью объемом 50 мл, 100 мл или 250 мл.

Раствор для инфузии следует использовать в течение 6 ч с момента приготовления. Приготовленный раствор для инфузии сохраняет стабильность в течение 24 ч при хранении в холодильнике (2-8°С). После извлечения из холодильника раствор для инфузии необходимо использовать в течение 6 ч при комнатной температуре.

Неиспользованный препарат или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взрослым препарат назначают в виде однократной п/к инъекции в дозе 6 мг (1 шприц) через 24 ч после окончания каждого цикла цитотоксической химиотерапии.

Значимых различий эффективности и безопасности применения препарата Лонквекс у пациентов различного возраста в клинических исследованиях не выявлено. В этой связи нет необходимости в коррекции дозы у пациентов пожилого возраста.

У пациентов с почечной/печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Безопасность и эффективность применения препарата Лонквекс у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена (данные отсутствуют).

Информация по технике проведения п/к инъекций

Перед проведением инъекции необходимо провести специальное обучение пациента.

1. Следует достать из холодильника один блистер со шприцем и извлечь шприц с препаратом.
2. Необходимо проверить дату истечения срока годности на этикетке шприца. Не следует применять препарат, если истек последний день указанного месяца.
3. Необходимо проверить внешний вид раствора для инъекций. Раствор должен быть прозрачным, бесцветным и без видимых твердых частиц. Не следует использовать препарат, если раствор мутный или содержит видимые частицы.
4. Следует выдержать шприц при комнатной температуре в течение 30 мин или согреть его в руке в течение нескольких минут. Нельзя подогревать препарат другими способами (например, в микроволновой печи или в горячей воде).
5. Не следует удалять защитный колпачок с иглы до полного завершения подготовки к выполнению инъекции.
6. Необходимо тщательно вымыть руки.
7. Следует выбрать хорошо освещенное удобное место. Расположить все необходимое для инъекции (шприц с препаратом, салфетку, смоченную спиртом, стерильный марлевый тампон) таким образом, чтобы было легко этим воспользоваться.
8. Осторожно, не вращая, потянув по прямой линии, не дотрагиваясь до иглы, снять защитный колпачок с иглы.
9. При наличии в шприце небольших пузырьков воздуха следует осторожно постучать по шприцу пальцем, держа его иглой вверх, чтобы пузырьки воздуха собрались в верхней части шприца, и медленным осторожным надавливанием на поршень удалить весь воздух из шприца. Шприц с препаратом не следует встряхивать. Сильное встряхивание может привести к разрушению липэгфилграстима и его инактивации.
10. Наиболее оптимальными зонами для п/к инъекций являются переднебоковая поверхность бедра и живот, за исключением области вокруг пупка. Если инъекцию выполняет другой человек, то можно сделать инъекцию в наружную поверхность плеча.
11. Следует продезинфицировать кожу в месте инъекции с помощью смоченной в спирте салфетки, собрать кожу в складку большим и указательным пальцем без надавливания.
12. Полностью ввести иглу в основание кожной складки под углом не менее 45 градусов.
13. Осторожно потянуть за поршень шприца, чтобы убедиться, что не произошло прокола сосуда. Если в шприце появилась кровь, необходимо извлечь иглу и ввести ее в другое место.
14. После введения иглы следует вводить раствор под кожу, медленно и равномерно надавливая на поршень шприца, при этом продолжая удерживать кожу в складке.
15. Продолжать надавливать на поршень шприца до тех пор, пока не будет введен весь раствор. Прекратить надавливать на поршень шприца можно только после введения всей дозы препарата. Немедленно сработает устройство безопасности иглы: игла извлекается из места инъекции и вместе со шприцем автоматически оказывается внутри защитного устройства. Если шприц не имеет устройства безопасности иглы, после введения всей дозы препарата следует извлечь иглу из места инъекции и надеть на иглу защитный колпачок.
16. Приложить к месту инъекции стерильный марлевый тампон на несколько секунд.
17. Каждый шприц следует использовать только для одной инъекции. Не следует вводить повторно оставшийся в шприце раствор.

Утилизация использованных шприцев

Устройство безопасности иглы предотвращает случайные уколы иглой, поэтому специальных мер предосторожности при утилизации не требуется. Использованные шприцы утилизируют в соответствии с инструкциями медицинского учреждения или врача. Шприцы без устройства безопасности иглы перед утилизацией помещают в контейнер из прочного материала.

• почечная недостаточность тяжелой степени (КК ≤30 мл/мин), терминальная стадия почечной недостаточности и пациенты, находящиеся на гемодиализе;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к цефатролина фосамилу или L-аргинину;
• повышенная чувствительность к цефалоспоринам;
• тяжелые реакции повышенной чувствительности немедленного типа (например, анафилактическая реакция) на любое другое антибактериальное средство, имеющее бета-лактамную структуру (например, пенициллины или карбапенемы).

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с судорожным синдромом в анамнезе.

• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к липэгфилграстиму (в т.ч. к колониестимулирующим факторам: филграстиму, пэгфилграстиму; Escherichia coli) или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при злокачественных и предопухолевых заболеваниях миелоидного характера (в т.ч. острый миелолейкоз de novo и вторичный); серповидно-клеточной анемии; применении в комбинации с высокодозной химиотерапией; непереносимости фруктозы, недостаточности сахаразы/изомальтазы, синдроме мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, развившимися у ≥3% пациентов, получавших цефтаролин, были диарея, головная боль, тошнота и зуд, и были обычно слабо или умеренно выраженными.

Ниже представлены нежелательные реакции, отмечавшиеся в объединенных клинических исследованиях фазы 3 по показаниям осложненные инфекции кожи и мягких тканей и внебольничная пневмония (1305 взрослых пациентов в группе терапии Зинфоро ). Частота нежелательных реакций представлена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,<1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000,<1/1000).

Частота развития нежелательных реакций по классу системы органов

¹ см. раздел "Особые указания"

² см. раздел "Противопоказания"

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, лейкоцитоз, спленомегалия, симптомы разрыва селезенки (боль в верхнем левом квадранте живота, боль в верхней части левого плеча), разрыв селезенки, в отдельных случаях с летальным исходом.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, аллергические кожные реакции, крапивница, отек Квинке.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: кашель, одышка, интерстициальная пневмония, отек легких, инфильтраты в легких, фиброз легких, дыхательная недостаточность, респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, боль в эпигастрии.

Со стороны кожи и подкожных тканей: эритема, кожная сыпь, зуд, реакция в месте инъекции (боль, гиперемия, уплотнение), алопеция, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), кожный васкулит.

Со стороны костно-мышечной системы: слабая или умеренной костная и мышечная боль, имеющая, как правило, преходящий характер, боль в суставах, боль в области шеи и грудной клетки.

Со стороны лабораторных показателей: гипокалиемия, гипофосфатемия, обратимое повышение активности ЛДГ, ЩФ.

Прочие: лихорадка, астения, быстрая утомляемость, снижение массы тела.

Антибиотик группы цефалоспоринов V поколения. После в/в введения пролекарство цефатролина фосамил быстро превращается в активный цефтаролин.

Цефтаролин - антибиотик класса цефалоспоринов с активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. В исследованиях in vitro показано бактерицидное действие цефатролина, обусловленное ингибированием биосинтеза клеточной стенки бактерий за счет связывания с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ). Цефтаролин проявляет бактерицидную активность в отношении Staphylococcus aureus (MRSA) и в отношении пенициллин-нечувствительного Streptococcus pneumoniae (PNSP) в связи с его высоким сродством к измененным ПСБ этих микроорганизмов.

Антимикробная активность цефатролина, также как и других бета-лактамных антибиотиков, лучше всего коррелирует с интервалом времени, в течение которого концентрации препарата остаются выше минимальной подавляющей концентрации (МПК) инфицирующего микроорганизма (%Т>МПК).

Цефтаролин не активен в отношении штаммов Enterobacteriaceae, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра действия (БЛРС) семейств ТЕМ, SHV или СТХ-М, сериновые карбапенемазы (такие как КРС), металло-β-лактамазы класса В или класса С (цефалоспориназы AmpC). Резистентность также может быть связана с нарушением проницаемости клеточной стенки бактерий или с активным выведением антибиотика (эффлюкс). Микроорганизм может обладать одним или несколькими механизмами резистентности.

Несмотря на возможное развитие перекрестной резистентности, некоторые штаммы, резистентные к другим цефалоспоринам, могут быть чувствительны к цефатролину. Микроорганизмы, обладающие природной резистентностью: Chlamydophila spp., Legionella spp., Mycoplasma spp., Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa.

Исследования in vitro не выявили антагонизма при применении цефатролина в комбинации с другими часто назначаемыми антимикробными препаратами (такими как амикацин, азитромицин, азтреонам, даптомицин, левофлоксацин, линезолид, меропенем, тигециклин и ванкомицин).

Чувствительность антибиотиков in vitro меняется в зависимости от географического региона и с течением времени, поэтому при выборе антибактериальной терапии необходимо учитывать местную информацию о резистентности. Если локальная резистентность такова, что эффективность препарата в отношении некоторых инфекций становится сомнительной, необходимо обратиться за консультацией к эксперту.

Чувствительность к цефатролину следует определять с помощью стандартных методов. Интерпретацию результатов следует проводить в соответствии с локальными руководствами.

Клиническая эффективность в отношении отдельных патогенных микроорганизмов

Ниже перечислены патогенные микроорганизмы (по показаниям к применению), чувствительные к цефатролину in vitro, в отношении которых в клинических исследованиях была показана эффективность цефатролина.

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей: грамположительные микроорганизмы - Staphylococcus aureus (включая метициллин-резистентные штаммы), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, группа Streptococcus anginosus (включает S. anginosus, S. intermedius и S. constellatus), Streptococcus dysgalactiae; грамотрицательные микроорганизмы - Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii.

Внебольничная пневмония: грамположительные микроорганизмы - Streptococcus pneumoniae (включая случаи, сопровождающиеся бактериемией), Staphylococcus aureus (включая метициллин-чувствительные штаммы); грамотрицательные микроорганизмы - Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae.

Клиническая эффективность цефатролина в отношении перечисленных ниже патогенных микроорганизмов не была установлена, однако результаты исследований in vitro позволяют предполагать, что они чувствительны к цефатролину в отсутствие приобретенных механизмов резистентности: грамположительные анаэробы (Peptostreptococcus spp.), грамотрицательные анаэробы (Fusobacterium spp.).

Стимулятор лейкопоэза. Липэгфилграстим - ковалентный конъюгат филграстима, связанного с одной молекулой метоксиполиэтиленгликоля посредством углеводного линкера, состоящего из глицина, N-ацетилнейраминовой кислоты и N-ацетилгалактозамина.

Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) - гликопротеин, регулирующий образование функционально активных нейтрофилов и их выход в периферическую кровь из костного мозга. Филграстим - негликозилированный рекомбинантный человеческий Г-КСФ с дополнительным остатком метионина. Липэгфилграстим является пролонгированной формой филграстима, благодаря сниженному почечному клиренсу. Липэгфилграстим связывается с рецептором Г-КСФ подобно филграстиму и пэгфилграстиму.

Липэгфилграстим значительно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови в первые 24 ч после введения, вызывая при этом небольшое увеличение количества моноцитов и/или лимфоцитов. Благодаря наличию части Г-КСФ в молекуле липэгфилграстима этот фактор роста обладает ожидаемой активностью: стимулирует пролиферацию гемопоэтических клеток-предшественников, их дифференцировку в зрелые клетки и выход в периферическую кровь. Г-КСФ является специфическим фактором не только для нейтрофилов, он также обладает действием и на другие клетки-предшественники, которые дают от одной до нескольких линий дифференцировки, и на полипотентные гемопоэтические стволовые клетки. Кроме того, Г-КСФ повышает фагоцитарную и антибактериальную активность нейтрофилов, усиливая клеточные механизмы противоинфекционного иммунитета путем праймирования нейтрофилов.

По данным клинических исследований было установлено, что продолжительность тяжелой нейтропении в первом цикле химиотерапии при лечении липэгфилграстимом и пэгфилграстимом в целом сходна, частота возникновения фебрильной нейтропении достоверно выше в группе плацебо по сравнению с группой пациентов, которым проводили лечение липэгфилграстимом. Эффективной дозой является 6 мг липэгфилграстима.

Всасывание

C_max и AUC цефатролина увеличиваются почти пропорционально дозе при однократном введении препарата в диапазоне доз от 50 до 1000 мг. Не наблюдалось заметной кумуляции цефатролина после многократного в/в введения препарата в дозе 600 мг в течение 60 мин каждые 12 ч в течение 14 дней здоровым добровольцам с нормальной функцией почек.

Распределение

Степень связывания цефатролина с белками плазмы низкая (примерно 20%), препарат не проникает в эритроциты. Медиана V_d в равновесном состоянии у здоровых взрослых мужчин после однократного в/в введения 600 мг цефатролина фосамила, меченного изотопом, составила 20.3 л, почти как и объем внеклеточной жидкости.

Метаболизм

В плазме крови под действием фосфатаз пролекарство цефатролина фосамил быстро преобразуется в активный цефтаролин; концентрации пролекарства поддаются измерению в плазме, преимущественно, во время в/в инфузии. При гидролизе бета-лактамного кольца цефатролина образуется микробиологически неактивный метаболит, цефтаролин М-1. Соотношение средних значений AUC цефатролина М-1 к цефатролину в плазме крови после однократного в/в введения 600 мг цефатролина фосамила здоровым добровольцам составляет примерно 20-30%.

Метаболизм цефатролина протекает без участия ферментов системы цитохрома Р450.

Выведение

Цефтаролин выводится, преимущественно, почками. Почечный клиренс цефатролина примерно равен или немного ниже скорости клубочковой фильтрации в почках, исследования транспортеров in vitro показывают, что активная секреция не способствует почечной элиминации цефатролина. Средний T_1/2 цефатролина у здоровых взрослых людей составляет примерно 2.5 ч. После однократного в/в введения 600 мг меченного изотопом цефатролина фосамила здоровым взрослым мужчинам примерно 88% радиоактивности обнаруживалось в моче и 6% - в фекалиях.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

После однократной в/в инфузии 600 мг цефатролина фосамила в течение 60 мин C_max цефатролина в плазме составила 28.4±6.9 мкг/мл, 28.2±5.4 мкг/мл и 30.8±4.9 мкг/мл у пациентов с нормальной функцией почек, почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, соответственно. C_max цефатролина достигалась приблизительно через 60 мин после начала инфузии. AUC цефатролина увеличивалась пропорционально степени почечной недостаточности и составила 75.6±9.7 мкг×ч/мл, 92.3±25.3 мкг×ч/мл и 114.8±14.1 мкг×ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек, почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, соответственно. Коррекция дозы требуется только у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин). Недостаточно данных для рекомендаций по коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК ≤30 мл/мин) и терминальной стадией почечной недостаточности, включая пациентов, находящихся на гемодиализе.

Исследования фармакокинетики цефатролина у пациентов с печеночной недостаточностью не проводили. Т.к. цефтаролин не подвергается печеночному метаболизму в значительной степени, не ожидается, что печеночная недостаточность будет существенно влиять на системный клиренс цефатролина. Поэтому не рекомендуется корректировать дозу препарата у пациентов с печеночной недостаточностью.

После однократного в/в введения 600 мг цефатролина фосамила параметры фармакокинетики препарата были схожими у здоровых пожилых людей (≥65 лет) и здоровых молодых пациентов (18-45 лет). У добровольцев пожилого возраста отмечено небольшое увеличение AUC_0-∞ (на 33%), что обусловлено, главным образом, возрастными изменениями функции почек. Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста с КК >50 мл/мин.

Безопасность и эффективность препарата Зинфоро у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Параметры фармакокинетики цефатролина были схожими у мужчин и женщин. Не требуется коррекции дозы в зависимости от пола пациента.

Не наблюдалось существенных различий параметров фармакокинетики цефатролина у пациентов, принадлежащих разным этническим группам. Не требуется корректировать дозу препарата в зависимости от расы пациента.

У здоровых добровольцев после однократной п/к инъекции липэгфилграстима в различных дозах С_max в плазме крови достигалась в среднем через 10-30 ч, при этом конечный Т_1/2 в среднем составлял 32-49 ч.

У пациентов с раком молочной железы, получавших химиотерапию комбинацией доксорубицина и доцетаксела, после однократной п/к инъекции липэгфилграстима в дозах 3, 4.5 или 6 мг в первый цикл химиотерапии С_max липэгфилграстима в крови достигалась в среднем через 47 ч, при этом конечный Т_1/2 в среднем составлял 23-32 ч. После однократной п/к инъекции липэгфилграстима в дозах 3, 4.5 или 6 мг в четвертый цикл химиотерапии С_max в плазме крови достигалась в среднем через 11 ч, при этом конечный Т_1/2 в среднем составлял 26-41 ч.

У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получающих химиотерапию комбинацией цисплатина и этопозида, средняя С_max липэгфилграстима в крови, равная 317 нг/мл, достигалась в среднем через 24 ч, а средний конечный Т_1/2 составлял приблизительно 28 ч после однократной п/к инъекции липэгфилграстима в дозе 6 мг во время первого цикла химиотерапии. После однократной п/к инъекции липэгфилграстима в дозе 6 мг в течение четвертого цикла средняя С_max в крови составляла 149 нг/мл и достигалась в среднем через 8 ч, а средний Т_1/2 составлял приблизительно 34 ч.

Выведение липэгфилграстима уменьшается с повышением его дозы, что, вероятно, связано с уменьшением клиренса липэгфилграстима, опосредованным влиянием нейтрофилов. Клиренс снижается с повышением дозы липэгфилграстима. В соответствии с саморегулирующимся механизмом клиренса, концентрация в плазме крови липэгфилграстима медленно снижается во время преходящего снижения числа нейтрофилов, связанного с химиотерапией, и быстро - после начала восстановления числа нейтрофилов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Учитывая влияние нейтрофилов на клиренс, очевидно, что фармакокинетические показатели липэгфилграстима не изменяются при почечной или печеночой недостаточности.

Ограниченные данные свидетельствуют, что фармакокинетика липэгфилграстима у пациентов пожилого возраста (65-74 года) является аналогичной той, которая характерна для молодых пациентов. Нет фармакокинетических данных липэгфилграстима для пациентов в возрасте старше 75 лет.

Тенденция к снижению воздействия липэгфилграстима наблюдалась у пациентов с увеличением массы тела. Это может приводить к снижению фармакодинамических ответов у пациентов с большой массой тела (более 95 кг). На основании имеющихся данных, у этих пациентов не может быть исключено последующее снижение эффективности.

Клинические данные о применении цефатролина фосамила у беременных женщин отсутствуют. Экспериментальные исследования на животных не выявили неблагоприятного воздействия цефатролина фосамила на фертильность, беременность, роды или послеродовое развитие.

Препарат Зинфоро не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Данные о проникновении цефатролина в грудное молоко отсутствуют. Однако, в связи с тем, что многие бета-лактамные антибиотики выделяются с грудным молоком, в случае необходимости терапии препаратом Зинфоро , рекомендуется прекращение грудного вскармливания.

Не рекомендуется применение препарата Лонквекс при беременности. В доклинических исследованиях не выявлено токсического действия на репродуктивную функцию. Опыт применения у беременных женщин ограничен.

Неизвестно, выделяется ли липэгфилграстим с грудным молоком, поэтому нельзя исключить вероятность развития побочных эффектов у детей во время грудного вскармливания. Решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/приостановке лечения препаратом Лонквекс необходимо принимать, учитывая ожидаемую пользу грудного вскармливания для младенца и лечения препаратом Лонквекс для матери.

Противопоказано применение препарата Зинфоро у детей и подростков в возрасте до 18 лет, т.к. безопасность и эффективность не установлены.

Нет необходимости корректировать дозу препарата у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) с КК >50 мл/мин.

При применении препарата необходимо руководствоваться официальными рекомендациями по надлежащему использованию антибактериальных препаратов.

Реакции гиперчувствительности

Как и при применении всех бета-лактамных антибиотиков возможно развитие серьезных реакций гиперчувствительности (иногда с летальным исходом).

У пациентов с гиперчувствительностью к цефалоспоринам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам в анамнезе, может также развиться аллергическая реакция к цефатролина фосамилу. Перед началом терапии препаратом Зинфоро следует тщательно изучить данные пациента на предмет выявления реакций гиперчувствительности к бета-лактамным антибиотикам. Препарат противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к цефалоспоринам в анамнезе. Также препарат противопоказан пациентам, у которых ранее отмечались тяжелые реакции повышенной чувствительности немедленного типа (например, анафилактическая реакция) на любое другое антибактериальное средство, имеющее бета-лактамную структуру (например, пенициллины или карбапенемы).

При развитии тяжелой аллергической реакции необходимо прекратить введение лекарственного препарата и принять соответствующие меры.

Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile

При применении почти всех антибактериальных препаратов, в т.ч. препарата Зинфоро , сообщалось о развитии антибиотикоассоциированного колита и псевдомембранозного колита, которые могут варьировать по тяжести от легких до угрожающих жизни форм. Следует принимать во внимание возможность развития колита при возникновении диареи на фоне применения цефатролина фосамила. В этом случае необходимо прекратить терапию препаратом Зинфоро , проводить поддерживающие мероприятия и назначить специфическое лечение Clostridium difficile.

Пациенты с судорожным синдромом в анамнезе

Как и при применении других цефалоспоринов, в исследованиях токсичности цефатролина наблюдалось развитие судорог при приеме препарата в дозах, превышающих C_max в 7-25 раз. Опыт применения цефатролина у пациентов с судорожным синдромом в анамнезе ограничен, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата Зинфоро у этой группы пациентов.

Почечная недостаточность

Опыт применения цефатролина у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и терминальной стадией почечной недостаточности и у пациентов, находящихся на гемодиализе, ограничен. Поэтому применение препарата Зинфоро у этой популяции больных противопоказано.

Прямой антиглобулиновый тест (проба Кумбса)

Положительный прямой антиглобулиновый тест (ПАТ) может быть получен на фоне применения цефалоспоринов. Частота положительного ПАТ у пациентов, получавших цефатролина фосамил, составила 10.7% в объединенных исследованиях фазы 3. Ни у одного пациента с положительным ПАТ на фоне применения цефатролина не выявлены признаки гемолиза.

Нечувствительные микроорганизмы

При применении цефатролина фосамила, как и других антибиотиков, может развиться суперинфекция.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проводилось исследований по изучению влияния препарата Зинфоро на способность к вождению автотранспорта и управлению иными механизмами. Во время терапии может возникать головокружение, поэтому следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Лечение препаратом Лонквекс проводится только под контролем врача, имеющего опыт применения колониестимулирующих факторов, при наличии необходимых диагностических возможностей.

Безопасность и эффективность препарата Лонквекс у пациентов, получавших высокодозную химиотерапию, не изучались. Препарат Лонквекс не следует применять с целью увеличения дозы цитотоксической химиотерапии выше установленной режимом дозирования.

Пациенты, чувствительные к Г-КСФ или его производным, также входят в группу риска развития реакций гиперчувствительности к липэгфилграстиму в связи с возможной перекрестной гиперчувствительностью. У таких пациентов не следует применять липэгфилграстим в связи с риском развития перекрестной реакции.

Большинство лекарственных препаратов биологического происхождения могут вызвать ответную реакцию в виде появления определенного уровня противолекарственных антител. Такой гуморальный иммунный ответ может в некоторых случаях приводить к развитию нежелательных эффектов или потери эффективности. Если пациент не реагирует на лечение, следует провести дальнейшее обследование.

При развитии тяжелой аллергической реакции следует проводить соответствующую терапию с последующим тщательным наблюдением за пациентом в течение нескольких дней.

Лечение препаратом Лонквекс не предупреждает развитие тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. Препарат Лонквекс также может вызывать тромбоцитопению, поэтому рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и показатель гематокрита. Следует с осторожностью применять однокомпонентные или комбинированные химиотерапевтические схемы, известные своей способностью вызывать тяжелую тромбоцитопению.

Возможно развитие лейкоцитоза. О каких-либо нежелательных явлениях, непосредственно связанных с лейкоцитозом, не сообщалось. Увеличение числа лейкоцитов в крови соответствует фармакодинамическим эффектам липэгфилграстима. Учитывая клинические эффекты липэгфилграстима и возможный риск развития лейкоцитоза, во время лечения липэгфилграстимом следует регулярно контролировать число лейкоцитов. Если число лейкоцитов после предполагаемого минимального уровня превышает 50×10⁹/л, лечение липэгфилграстимом следует незамедлительно прекратить.

Возросшая гемопоэтическая активность костного мозга в ответ на терапию факторами роста приводит к транзиторным положительным изменениям при визуализации костей, что следует принимать во внимание при интерпретации результатов радионуклидной сцинтиграфии.

При миелодиспластическом синдроме и хроническом миелолейкозе эффективность и безопасность применения препарата Лонквекс не установлены. Пациентам с вышеперечисленными заболеваниями, а также с предопухолевыми поражениями миелоидного ростка кроветворения применение препарата Лонквекс не показано. Особое внимание следует обращать на дифференциальный диагноз между бластным кризом хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.

При применении Г-КСФ были зарегистрированы случаи спленомегалии, протекающей бессимптомно, и разрыва селезенки, в т.ч. с летальным исходом. При применении препарата Лонквекс следует контролировать размер селезенки (клиническое обследование, УЗИ). Разрыв селезенки следует заподозрить при появлении боли в верхнем левом квадранте живота и боли в верхней части левого плеча.

После применения препарата Лонквекс сообщалось о нежелательных явлениях со стороны легких, в частности об интерстициальной пневмонии. Пациенты с недавними инфильтратами в легких или пневмонией в анамнезе имеют более высокий риск развития таких нежелательных явлений. Симптомы поражения легкого, такие как кашель, лихорадка и одышка в сочетании с инфильтратами в легких, подтвержденными рентгенологическим исследованием, сопровождающиеся ухудшением функции легких и увеличением количества нейтрофилов, могут служить первыми признаками РДСВ. В этом случае следует прекратить применение препарата Лонквекс и провести соответствующую терапию.

Развитие серповидно-клеточного криза ассоциировалось с применением Г-КСФ или его производных у пациентов с серповидно-клеточной анемией. Поэтому препарат Лонквекс необходимо применять с осторожностью у пациентов с серповидно-клеточной анемией, тщательно контролировать соответствующие клинические и лабораторные показатели, принимая во внимание возможное увеличение селезенки и развитие тромбоза кровеносных сосудов при терапии препаратом Лонквекс.

У пациентов с повышенным риском развития гипокалиемии из-за сопутствующего заболевания или одновременного применения других лекарственных препаратов, вызывающих гипокалиемию, рекомендуется контролировать содержание калия в плазме крови.

Содержание натрия в 0.6 мл раствора препарата Лонквекс (один шприц) менее 1 ммоль (23 мг) не имеет клинического значения.

В связи с тем, что в состав препарата Лонквекс входит сорбитол, не рекомендуется применять этот препарат у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы, недостаточностью сахаразы/изомальтазы, синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Лонквекс не оказывает существенного влияния на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Пациентов следует предупредить о возможности развития головокружения. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия с цефтаролином не проводились.

В исследованиях in vitro цефтаролин не ингибировал изоферменты цитохрома Р450 CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 и не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, или CYP3A4/5. В связи с этим вероятность взаимодействия цефатролина с препаратами, которые метаболизируются под действием изоферментов системы цитохрома Р450, низка. Цефтаролин не метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р450 in vitro, поэтому, маловероятно влияние на параметры фармакокинетики цефатролина при совместном применении с индукторами или ингибиторами изоферментов цитохрома Р450.

In vitro цефтаролин не переносится эффлюксными транспортерами P-gp или BCRP. Цефтаролин не ингибирует P-gp, следовательно, взаимодействие с субстратами, такими как дигоксин, не ожидается. Цефтаролин является слабым ингибитором BCRP, но данный эффект не имеет клинической значимости.

Исследования in vitro показали, что цефтаролин не является субстратом, и не ингибировал транспортеры органических катионов (ОСТ2) и анионов (OAT1, ОАТ3) в почках; поэтому, маловероятно взаимодействие с препаратами, которые ингибируют активную почечную секрецию (например, пробенецид) или с препаратами, которые являются субстратами этих транспортеров.

Взаимодействие с другими антибактериальными препаратами

Тесты in vitro не выявили антагонизма при совместном применении цефатролина и других часто используемых антибактериальных препаратов (например, амикацина, азитромицина, азтреонама, даптомицина, левофлоксацина, линезолида, меропенема, тигециклина и ванкомицина).

Исследования по изучению взаимодействия препарата Лонквекс с другими лекарственными препаратами не проводились.

Из-за возможной высокой чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической терапии препарат Лонквекс следует вводить через 24 ч после окончания цикла цитотоксической химиотерапии.

Оценка одновременного применения препарата Лонквекс и какого-либо химиотерапевтического препарата у пациентов не проводилась. В доклинических исследованиях было показано, что одновременное применение Г-КСФ и фторурацила или других противоопухолевых препаратов группы антиметаболитов усиливает миелосупрессию.

Оценка безопасности и эффективности препарата Лонквекс у пациентов, получавших химиотерапевтические препараты, применение которых сопровождается отсроченной миелосупрессией (например, производные нитрозомочевины), не проводилась.

Возможность взаимодействия с литием, который также способствует увеличению числа нейтрофилов в периферической крови, специально не исследовали. Нет подтверждения того, что данное взаимодействие может быть опасным.

Данные о передозировке ограничены. Вероятность передозировки выше у пациентов с нарушением функции почек. При применении препарата в дозах выше рекомендованных наблюдались такие же нежелательные реакции, как и при применении препарата в рекомендованных дозах.

Лечение: симптоматическое. Цефтаролин частично выводится с помощью гемодиализа.

Случаев передозировки препарата Лонквекс не отмечено.