Зинфоро и Танидол

Лечение у взрослых следующих инфекций:

• осложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные чувствительными штаммами следующих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов: Staphylococcus aureus (включая метициллин-резистентные штаммы), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus anginosus, Streptococcus dysgalactiae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca и Morganella morganii;
• внебольничная пневмония, вызванная чувствительными штаммами следующих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов: Streptococcus pneumoniae (включая случаи, сопровождающиеся бактериемией), Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительные штаммы), Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae и Escherichia coli.

Эссенциальная артериальная гипертензия у взрослых.

Снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых пациентов с:

• атеротромботическим сердечно-сосудистым заболеванием с клиническими проявлениями ИБС, инсульт или болезнь периферических артерий в анамнезе);
• сахарным диабетом 2 типа с документально подтвержденным поражением органа-мишени.

Препарат Зинфоро вводится в/в в виде инфузии в течение 60 мин.

Продолжительность терапии следует устанавливать в зависимости от типа и тяжести инфекции, ответа пациента на терапию. Рекомендуется следующий режим дозирования:

Особые группы пациентов

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК ≤30 мл/мин), терминальной стадией почечной недостаточности и пациентов, находящихся на гемодиализе, применение препарата противопоказано.

При КК 30-50 мл/мин, дозу следует скорректировать следующим образом:

Нет необходимости корректировать дозу препарата у пациентов с печеночной недостаточностью.

Нет необходимости корректировать дозу препарата у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) с КК >50 мл/мин.

Безопасность и эффективность препарата Зинфоро у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Правила приготовления раствора для инфузии

При приготовлении и введении препарата необходимо соблюдать стандартные правила асептики. Каждый флакон предназначен только для однократного применения.

Зинфоро порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузии следует растворить в 20 мл стерильной воды для инъекций. 1 мл концентрата содержит 30 мг цефатролина фосамила. Полученный концентрат представляет собой раствор бледно-желтого цвета, свободный от видимых частиц. Концентрат необходимо немедленно использовать, не хранить (время от начала растворения порошка до полного приготовления раствора для в/в инфузии не должно превышать 30 мин).

Для приготовления раствора для инфузии полученный концентрат встряхивают и переносят в инфузионный флакон, содержащий одну из перечисленных ниже совместимых инфузионных жидкостей: 0.9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, 0.45% раствор натрия хлорида и 2.5% раствор декстрозы, раствор Рингера лактат.

При применении препарата в дозе 600 мг во флакон с совместимой инфузионной жидкостью переносят весь полученный концентрат (20 мл), при применении в дозе 400 мг - 14 мл концентрата.

Раствор для инфузии можно приготовить путем добавления концентрата во флакон с инфузионной жидкостью объемом 50 мл, 100 мл или 250 мл.

Раствор для инфузии следует использовать в течение 6 ч с момента приготовления. Приготовленный раствор для инфузии сохраняет стабильность в течение 24 ч при хранении в холодильнике (2-8°С). После извлечения из холодильника раствор для инфузии необходимо использовать в течение 6 ч при комнатной температуре.

Неиспользованный препарат или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Внутрь, 1 раз/сут, независимо от приема пищи, запивая водой.

Эссенциальная артериальная гипертензия

Начальная доза обычно составляет 40 мг 1 раз/сут. В случае недостижения целевых показателей АД дозу препарата можно увеличить до максимальной 80 мг 1 раз/сут. В качестве альтернативы Танидол можно применять в комбинации с тиазидными диуретиками, такими как гидрохлоротиазид, который при одновременном применении демонстрирует аддитивный антигипертензивный эффект. При необходимости увеличения дозы следует учитывать, что максимальный антигипертензивный эффект обычно развивается через 4-8 недель после начала терапии.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией может быть эффективным прием телмисартана в дозе 20 мг/сут*.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

Рекомендуемая доза составляет 80 мг 1 раз/сут.

При назначении терапии телмисартаном с целью снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний рекомендуется постоянный мониторинг АД и, в случае необходимости, коррекция дозы препаратов, снижающих АД

Особые популяции пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. Пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Опыт применения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или пациентов, находящихся на гемодиализе, ограничен. Поэтому у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или пациентов, находящихся на гемодиализе, рекомендована более низкая начальная доза телмисартана - 20 мг/сут*.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью суточная доза препарата не должна превышать 40 мг.

Пациенты пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Дети. Танидол не рекомендуется применять у детей и подростков до 18 лет из-за отсутствия достаточного количества данных о безопасности и эффективности

* Для обеспечения указанного режима дозирования при необходимости применения телмисартана в дозе 20 мг/сут следует назначить аналогичный препарат с таким же действующим веществом в форме таблеток 20 мг или таблеток 40 мг с риской (т.к. таблетка препарата Танидол в дозировке 40 мг не имеет риски).

• почечная недостаточность тяжелой степени (КК ≤30 мл/мин), терминальная стадия почечной недостаточности и пациенты, находящиеся на гемодиализе;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к цефатролина фосамилу или L-аргинину;
• повышенная чувствительность к цефалоспоринам;
• тяжелые реакции повышенной чувствительности немедленного типа (например, анафилактическая реакция) на любое другое антибактериальное средство, имеющее бета-лактамную структуру (например, пенициллины или карбапенемы).

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с судорожным синдромом в анамнезе.

• повышенная чувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата;
• обструктивные заболевания желчевыводящих путей;
• тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью);
• одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ<60 мл/мин/1.73 м²);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

Двусторонний стеноз почечных артерий; стеноз артерии единственной почки; нарушения функции почек и/или печени; состояние после трансплантации почки (опыт применения отсутствует); снижение ОЦК вследствие предшествующей диуретической терапии, ограничения приема поваренной соли, диареи или рвоты; гипонатриемия; гиперкалиемия; хроническая сердечная недостаточность (ХСН); стеноз аортального и/или митрального клапана; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; первичный гиперальдостеронизм (эффективность и безопасность не установлены).

Наиболее частыми нежелательными реакциями, развившимися у ≥3% пациентов, получавших цефтаролин, были диарея, головная боль, тошнота и зуд, и были обычно слабо или умеренно выраженными.

Ниже представлены нежелательные реакции, отмечавшиеся в объединенных клинических исследованиях фазы 3 по показаниям осложненные инфекции кожи и мягких тканей и внебольничная пневмония (1305 взрослых пациентов в группе терапии Зинфоро ). Частота нежелательных реакций представлена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,<1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000,<1/1000).

Частота развития нежелательных реакций по классу системы органов

¹ см. раздел "Особые указания"

² см. раздел "Противопоказания"

В целом, частота возникновения нежелательных явлений, отмеченная для телмисартана (41.4%), сопоставима с таковой для плацебо (43.9%). Частота возникновения нежелательных явлений не зависела от дозы и не коррелировала с полом, возрастом или расовой принадлежностью пациентов. Профиль безопасности телмисартана у пациентов, получавших лечение данным препаратом с целью снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний, соответствовал профилю безопасности у пациентов с артериальной гипертензией. Неблагоприятные побочные реакции представлены в соответствии с частотой возникновения: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

В каждой частотной группе неблагоприятные побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - инфекция мочевыводящих путей, в т.ч. цистит, инфекция верхних дыхательных путей, в т.ч. фарингит и синусит; редко - сепсис, в т.ч. с летальным исходом.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - анемия; редко - эозинофилия, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции, гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гиперкалиемия; редко - гипогликемия (у пациентов с сахарным диабетом).

Нарушения психики: нечасто - бессонница, депрессия; редко - тревожность.

Со стороны нервной системы: нечасто - обморок; редко - сонливость.

Со стороны органа зрения: редко - нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.

Со стороны сердца: нечасто - брадикардия; редко - тахикардия.

Со стороны сосудов: нечасто - выраженное снижение АД*, ортостатическая гипотензия.

*Часто наблюдалось у пациентов с контролируемым АД, которые получали лечение телмисартаном с целью снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний в дополнение к стандартной терапии.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, кашель; очень редко - интерстициальное заболевание легких. Случаи интерстициального заболевания легких были зарегистрированы в ходе постмаркетингового применения телмисартана, хотя причинно-следственная связь не была установлена.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, рвота; редко - сухость слизистой оболочки полости рта, дискомфорт в животе, дисгевзия (извращение вкуса).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - нарушение функции печени/заболевание печени. В ходе постмаркетингового применения телмисартана были зарегистрированы случаи нарушения функции печени/ заболевания печени, которые в большинстве своем развивались у японцев. Наиболее вероятно развитие данных побочных реакций у японцев.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожный зуд, гипергидроз, сыпь; редко - ангионевротический отек (в т.ч. с летальным исходом), экзема, эритема, крапивница, лекарственная сыпь, токсическая кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в спине (например, ишиас), мышечные спазмы, миалгия; редко - артралгия, боль в конечностях, боль в области сухожилий (тендинитоподобные симптомы).

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - нарушение функции почек, в т.ч. острая почечная недостаточность.

Общие расстройства: нечасто - боль в груди, астения (слабость); редко - гриппоподобное состояние.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: нечасто - повышение концентрации креатинина в сыворотке крови; редко - повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, активности печеночных ферментов, КФК в сыворотке крови; снижение гемоглобина.

Антибиотик группы цефалоспоринов V поколения. После в/в введения пролекарство цефатролина фосамил быстро превращается в активный цефтаролин.

Цефтаролин - антибиотик класса цефалоспоринов с активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. В исследованиях in vitro показано бактерицидное действие цефатролина, обусловленное ингибированием биосинтеза клеточной стенки бактерий за счет связывания с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ). Цефтаролин проявляет бактерицидную активность в отношении Staphylococcus aureus (MRSA) и в отношении пенициллин-нечувствительного Streptococcus pneumoniae (PNSP) в связи с его высоким сродством к измененным ПСБ этих микроорганизмов.

Антимикробная активность цефатролина, также как и других бета-лактамных антибиотиков, лучше всего коррелирует с интервалом времени, в течение которого концентрации препарата остаются выше минимальной подавляющей концентрации (МПК) инфицирующего микроорганизма (%Т>МПК).

Цефтаролин не активен в отношении штаммов Enterobacteriaceae, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра действия (БЛРС) семейств ТЕМ, SHV или СТХ-М, сериновые карбапенемазы (такие как КРС), металло-β-лактамазы класса В или класса С (цефалоспориназы AmpC). Резистентность также может быть связана с нарушением проницаемости клеточной стенки бактерий или с активным выведением антибиотика (эффлюкс). Микроорганизм может обладать одним или несколькими механизмами резистентности.

Несмотря на возможное развитие перекрестной резистентности, некоторые штаммы, резистентные к другим цефалоспоринам, могут быть чувствительны к цефатролину. Микроорганизмы, обладающие природной резистентностью: Chlamydophila spp., Legionella spp., Mycoplasma spp., Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa.

Исследования in vitro не выявили антагонизма при применении цефатролина в комбинации с другими часто назначаемыми антимикробными препаратами (такими как амикацин, азитромицин, азтреонам, даптомицин, левофлоксацин, линезолид, меропенем, тигециклин и ванкомицин).

Чувствительность антибиотиков in vitro меняется в зависимости от географического региона и с течением времени, поэтому при выборе антибактериальной терапии необходимо учитывать местную информацию о резистентности. Если локальная резистентность такова, что эффективность препарата в отношении некоторых инфекций становится сомнительной, необходимо обратиться за консультацией к эксперту.

Чувствительность к цефатролину следует определять с помощью стандартных методов. Интерпретацию результатов следует проводить в соответствии с локальными руководствами.

Клиническая эффективность в отношении отдельных патогенных микроорганизмов

Ниже перечислены патогенные микроорганизмы (по показаниям к применению), чувствительные к цефатролину in vitro, в отношении которых в клинических исследованиях была показана эффективность цефатролина.

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей: грамположительные микроорганизмы - Staphylococcus aureus (включая метициллин-резистентные штаммы), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, группа Streptococcus anginosus (включает S. anginosus, S. intermedius и S. constellatus), Streptococcus dysgalactiae; грамотрицательные микроорганизмы - Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii.

Внебольничная пневмония: грамположительные микроорганизмы - Streptococcus pneumoniae (включая случаи, сопровождающиеся бактериемией), Staphylococcus aureus (включая метициллин-чувствительные штаммы); грамотрицательные микроорганизмы - Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae.

Клиническая эффективность цефатролина в отношении перечисленных ниже патогенных микроорганизмов не была установлена, однако результаты исследований in vitro позволяют предполагать, что они чувствительны к цефатролину в отсутствие приобретенных механизмов резистентности: грамположительные анаэробы (Peptostreptococcus spp.), грамотрицательные анаэробы (Fusobacterium spp.).

Телмисартан - специфический антагонист рецепторов ангиотензина II (тип АТ1), обладает высоким сродством к подтипу АТ1 рецепторов ангиотензина II, через которые реализуются эффекты ангиотензина II. Телмисартан не проявляет какой-либо активности как агонист АТ1 рецепторов. Телмисартан селективно связывается с АТ1 рецепторами. Связывание носит длительный характер. Телмисартан не проявляет сродства к другим рецепторам, включая АТ2 рецепторы и прочие, менее изученные типы рецепторов ангиотензина II. Функциональная роль этих рецепторов неизвестна, неизвестен также эффект их возможной повышенной стимуляции ангиотензином II, концентрация которого повышается под действием телмисартана. Телмисартан снижает концентрацию альдостерона в плазме крови, не подавляет активность ренина и не блокирует ионные каналы. Телмисартан не ингибирует АПФ (кининазу II), который также катализирует деградацию брадикинина. Это позволяет избежать побочных эффектов, связанных с действием брадикинина.

Эссенциальная гипертензия

Телмисартан в дозе 80 мг полностью блокирует гипертензивный эффект ангиотензина II. Антигипертензивное действие препарата продолжается более 24 ч и еще заметно по истечении 48 ч.

После первого приема телмисартана начало антигипертензивного действия отмечается в течение 3 ч. Максимальное снижение АД обычно достигается через 4-8 недель после начала лечения и сохраняется при длительной терапии.

У пациентов с артериальной гипертензией телмисартан снижает как систолическое, так и диастолическое АД, не оказывая влияния на ЧСС.

В случае резкой отмены телмисартана АД постепенно (в течение нескольких дней) возвращается к исходным значениям без развития синдрома "отмены".

В сравнительных клинических исследованиях частота возникновения сухого кашля была значительно ниже у пациентов, получавших телмисартан, по сравнению с теми, кто получал ингибиторы АПФ.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

У пациентов в возрасте 55 лет и старше с ИБС, инсультом, транзиторной ишемической атакой, поражением периферических артерий или с сахарным диабетом 2 типа и подтвержденным поражением органа-мишени (например, ретинопатией, гипертрофией левого желудочка, макро- или микроальбуминурией) в анамнезе, подверженных риску возникновения сердечно-сосудистых событий, телмисартан оказывал действие, подобное эффекту рамиприла по снижению комбинированной конечной точки: смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта и госпитализации в связи с хронической сердечной недостаточностью.

Телмисартан был также эффективен, как и рамиприл, в отношении снижения частоты вторичных точек: сердечно-сосудистой смертности, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта.

Двойная блокада РААС

У пациентов, имеющих сердечно-сосудистые или цереброваскулярные заболевания в анамнезе, а также у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с документально подтвержденным поражением органов-мишеней или у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией применение комбинации ингибитора АПФ и антагониста рецепторов ангиотензина II не выявило значимого положительного влияния на возникновение почечных и/или кардиоваскулярных событий и на показатели смертности, в то время как риск развития гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или артериальной гипотензии увеличивался по сравнению с монотерапией. Учитывая схожие внутригрупповые фармакодинамические свойства ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II, данные эффекты можно ожидать при взаимодействии любых препаратов, относящихся к этим двум классам.

Поэтому ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

Добавление алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек или кардиоваскулярным заболеванием, либо имеющих сочетание этих заболеваний, повышает риск нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений, таких как гиперкалиемия, артериальная гипотензия, нарушение функции почек, сердечнососудистая смерть и инсульт.

Всасывание

C_max и AUC цефатролина увеличиваются почти пропорционально дозе при однократном введении препарата в диапазоне доз от 50 до 1000 мг. Не наблюдалось заметной кумуляции цефатролина после многократного в/в введения препарата в дозе 600 мг в течение 60 мин каждые 12 ч в течение 14 дней здоровым добровольцам с нормальной функцией почек.

Распределение

Степень связывания цефатролина с белками плазмы низкая (примерно 20%), препарат не проникает в эритроциты. Медиана V_d в равновесном состоянии у здоровых взрослых мужчин после однократного в/в введения 600 мг цефатролина фосамила, меченного изотопом, составила 20.3 л, почти как и объем внеклеточной жидкости.

Метаболизм

В плазме крови под действием фосфатаз пролекарство цефатролина фосамил быстро преобразуется в активный цефтаролин; концентрации пролекарства поддаются измерению в плазме, преимущественно, во время в/в инфузии. При гидролизе бета-лактамного кольца цефатролина образуется микробиологически неактивный метаболит, цефтаролин М-1. Соотношение средних значений AUC цефатролина М-1 к цефатролину в плазме крови после однократного в/в введения 600 мг цефатролина фосамила здоровым добровольцам составляет примерно 20-30%.

Метаболизм цефатролина протекает без участия ферментов системы цитохрома Р450.

Выведение

Цефтаролин выводится, преимущественно, почками. Почечный клиренс цефатролина примерно равен или немного ниже скорости клубочковой фильтрации в почках, исследования транспортеров in vitro показывают, что активная секреция не способствует почечной элиминации цефатролина. Средний T_1/2 цефатролина у здоровых взрослых людей составляет примерно 2.5 ч. После однократного в/в введения 600 мг меченного изотопом цефатролина фосамила здоровым взрослым мужчинам примерно 88% радиоактивности обнаруживалось в моче и 6% - в фекалиях.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

После однократной в/в инфузии 600 мг цефатролина фосамила в течение 60 мин C_max цефатролина в плазме составила 28.4±6.9 мкг/мл, 28.2±5.4 мкг/мл и 30.8±4.9 мкг/мл у пациентов с нормальной функцией почек, почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, соответственно. C_max цефатролина достигалась приблизительно через 60 мин после начала инфузии. AUC цефатролина увеличивалась пропорционально степени почечной недостаточности и составила 75.6±9.7 мкг×ч/мл, 92.3±25.3 мкг×ч/мл и 114.8±14.1 мкг×ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек, почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, соответственно. Коррекция дозы требуется только у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин). Недостаточно данных для рекомендаций по коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК ≤30 мл/мин) и терминальной стадией почечной недостаточности, включая пациентов, находящихся на гемодиализе.

Исследования фармакокинетики цефатролина у пациентов с печеночной недостаточностью не проводили. Т.к. цефтаролин не подвергается печеночному метаболизму в значительной степени, не ожидается, что печеночная недостаточность будет существенно влиять на системный клиренс цефатролина. Поэтому не рекомендуется корректировать дозу препарата у пациентов с печеночной недостаточностью.

После однократного в/в введения 600 мг цефатролина фосамила параметры фармакокинетики препарата были схожими у здоровых пожилых людей (≥65 лет) и здоровых молодых пациентов (18-45 лет). У добровольцев пожилого возраста отмечено небольшое увеличение AUC_0-∞ (на 33%), что обусловлено, главным образом, возрастными изменениями функции почек. Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста с КК >50 мл/мин.

Безопасность и эффективность препарата Зинфоро у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Параметры фармакокинетики цефатролина были схожими у мужчин и женщин. Не требуется коррекции дозы в зависимости от пола пациента.

Не наблюдалось существенных различий параметров фармакокинетики цефатролина у пациентов, принадлежащих разным этническим группам. Не требуется корректировать дозу препарата в зависимости от расы пациента.

Всасывание

После приема внутрь телмисартан быстро всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет около 50%. При приеме телмисартана одновременно с пищей уменьшение AUC телмисартана варьирует от 6% (при дозе 40 мг) до 19% (при дозе 160 мг). Через 3 ч после приема препарата концентрации телмисартана в плазме крови выравниваются независимо от времени приема пищи.

Распределение

Телмисартан активно связывается с белками плазмы крови (более чем на 99.5%), главным образом с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином. Среднее значение видимого объема распределения в равновесном состоянии (V_dss)составляет примерно 500 л.

Метаболизм

Телмисартан метаболизируется посредством конъюгации исходного вещества с глюкуронидом. Фармакологическая активность конъюгата не обнаружена.

Выведение

Телмисартан характеризуется фармакокинетикой биэкспоненциального распада с конечным T_1/2 более 20 ч. C_max в плазме крови и, в меньшей степени, AUC увеличиваются непропорционально дозе. Нет данных о том, что кумуляция телмисартана при приеме в рекомендуемых дозах имеет клиническую значимость.

После применения препарата внутрь (и в/в) телмисартан выводится главным образом через кишечник, в основном в неизмененном виде. Выведение препарата почками составляет менее 1% от дозы. Общий плазменный клиренс (Cl_tot) высокий (порядка 1000 мл/мин) по сравнению с печеночным кровотоком (около 1500 мл/мин).

Линейность/нелинейность

Не предполагается, что небольшое уменьшение AUC может вызывать снижение терапевтической эффективности. Линейная зависимость между дозой и концентрацией препарата в плазме крови отсутствует. При дозах более 40 мг C_max и, в меньшей степени, AUC увеличиваются непропорционально.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Гендерные различия. Наблюдались различия в плазменных концентрациях телмисартана у мужчин и женщин. C_max и AUC у женщин были примерно в 3 и 2 раза выше, соответственно, по сравнению с мужчинами, однако соответствующего влияния на эффективность отмечено не было.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика телмисартана у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не отличается от молодых пациентов. Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью (любой степени) наблюдалось удвоение концентраций телмисартана в плазме крови. Однако более низкие концентрации телмисартана в плазме крови наблюдались у пациентов с почечной недостаточностью, проходящих процедуру гемодиализа. Телмисартан активно связывается с белками плазмы крови у пациентов с почечной недостаточностью и не выводится при диализе. T_1/2 телмисартана у пациентов с почечной недостаточностью не изменяется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетические исследования с участием пациентов с печеночной недостаточностью выявили повышение абсолютной биодоступности практически до 100%. T_1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью не изменяется.

Клинические данные о применении цефатролина фосамила у беременных женщин отсутствуют. Экспериментальные исследования на животных не выявили неблагоприятного воздействия цефатролина фосамила на фертильность, беременность, роды или послеродовое развитие.

Препарат Зинфоро не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Данные о проникновении цефатролина в грудное молоко отсутствуют. Однако, в связи с тем, что многие бета-лактамные антибиотики выделяются с грудным молоком, в случае необходимости терапии препаратом Зинфоро , рекомендуется прекращение грудного вскармливания.

Беременность

Применение препарата Танидол противопоказано во время беременности.

Использование антагонистов рецепторов ангиотензина II во время I триместра беременности не рекомендуется, эти препараты не следует назначать во время беременности. При диагностировании беременности прием препарата следует немедленно прекратить. При необходимости должна назначаться альтернативная терапия (другие классы гипотензивных препаратов, разрешенных к применению во время беременности). Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II во время II и III триместров беременности противопоказано.

В доклинических исследованиях телмисартана тератогенного действия выявлено не было, но установлена фетотоксичность. Известно, что воздействие антагонистов рецепторов ангиотензина II во время II и III триместров беременности вызывает у человека фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации черепа), а также неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия). Пациенткам, планирующим беременность, следует назначать альтернативную терапию. Если антагонисты рецепторов ангиотензина II применялись во время II триместра беременности, рекомендуется ультразвуковое исследование почек и черепа плода.

Новорожденные, матери которых получали антагонисты рецепторов ангиотензина II, должны тщательно наблюдаться в отношении артериальной гипотензии.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Танидол противопоказано в период грудного вскармливания. Отсутствуют сведения о том, выделяется ли телмисартан в грудное молоко. Танидол предпочтительно заменить препаратом с доказанным профилем безопасности применения во время грудного вскармливания, особенно при кормлении новорожденных или недоношенных детей.

Фертильность

В доклинических исследованиях не наблюдалось влияния телмисартана на фертильность обоих полов.

Противопоказано применение препарата Зинфоро у детей и подростков в возрасте до 18 лет, т.к. безопасность и эффективность не установлены.

Нет необходимости корректировать дозу препарата у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) с КК >50 мл/мин.

При применении препарата необходимо руководствоваться официальными рекомендациями по надлежащему использованию антибактериальных препаратов.

Реакции гиперчувствительности

Как и при применении всех бета-лактамных антибиотиков возможно развитие серьезных реакций гиперчувствительности (иногда с летальным исходом).

У пациентов с гиперчувствительностью к цефалоспоринам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам в анамнезе, может также развиться аллергическая реакция к цефатролина фосамилу. Перед началом терапии препаратом Зинфоро следует тщательно изучить данные пациента на предмет выявления реакций гиперчувствительности к бета-лактамным антибиотикам. Препарат противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к цефалоспоринам в анамнезе. Также препарат противопоказан пациентам, у которых ранее отмечались тяжелые реакции повышенной чувствительности немедленного типа (например, анафилактическая реакция) на любое другое антибактериальное средство, имеющее бета-лактамную структуру (например, пенициллины или карбапенемы).

При развитии тяжелой аллергической реакции необходимо прекратить введение лекарственного препарата и принять соответствующие меры.

Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile

При применении почти всех антибактериальных препаратов, в т.ч. препарата Зинфоро , сообщалось о развитии антибиотикоассоциированного колита и псевдомембранозного колита, которые могут варьировать по тяжести от легких до угрожающих жизни форм. Следует принимать во внимание возможность развития колита при возникновении диареи на фоне применения цефатролина фосамила. В этом случае необходимо прекратить терапию препаратом Зинфоро , проводить поддерживающие мероприятия и назначить специфическое лечение Clostridium difficile.

Пациенты с судорожным синдромом в анамнезе

Как и при применении других цефалоспоринов, в исследованиях токсичности цефатролина наблюдалось развитие судорог при приеме препарата в дозах, превышающих C_max в 7-25 раз. Опыт применения цефатролина у пациентов с судорожным синдромом в анамнезе ограничен, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата Зинфоро у этой группы пациентов.

Почечная недостаточность

Опыт применения цефатролина у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и терминальной стадией почечной недостаточности и у пациентов, находящихся на гемодиализе, ограничен. Поэтому применение препарата Зинфоро у этой популяции больных противопоказано.

Прямой антиглобулиновый тест (проба Кумбса)

Положительный прямой антиглобулиновый тест (ПАТ) может быть получен на фоне применения цефалоспоринов. Частота положительного ПАТ у пациентов, получавших цефатролина фосамил, составила 10.7% в объединенных исследованиях фазы 3. Ни у одного пациента с положительным ПАТ на фоне применения цефатролина не выявлены признаки гемолиза.

Нечувствительные микроорганизмы

При применении цефатролина фосамила, как и других антибиотиков, может развиться суперинфекция.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проводилось исследований по изучению влияния препарата Зинфоро на способность к вождению автотранспорта и управлению иными механизмами. Во время терапии может возникать головокружение, поэтому следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Перед началом и во время лечения препаратом Танидол необходим контроль АД, функции почек, содержания калия в сыворотке крови. Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего лечения препаратом Танидол после стабилизации АД. В случае повторного возникновения выраженной артериальной гипотензии следует уменьшить дозу или отменить препарат. При наличии почечной недостаточности лечение проводят с осторожностью под контролем концентрации креатинина в сыворотке крови.

Печеночная недостаточность

Танидол не следует применять у пациентов с холестазом, обструктивными заболеваниями желчевыводящих путей или тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел "Противопоказания"), поскольку телмисартан выводится, главным образом, с желчью. Предполагается, что у таких пациентов снижен печеночный клиренс телмисартана. Танидол следует применяться с особой осторожностью у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью.

Реноваскулярная гипертензия

При лечении лекарственными средствами, действующими на РААС, у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий и стенозом артерии единственной почки возрастает риск возникновения тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности.

Почечная недостаточность и трансплантация почки

При применении препарата Танидол у пациентов с нарушением функции почек рекомендуется периодический контроль содержания калия и концентрации креатинина в сыворотке крови. Клинический опыт применения препарата Танидол у пациентов, которым недавно была проведена трансплантация почки, отсутствует.

Снижение ОЦК

У пациентов со снижением ОЦК и/или содержания натрия вследствие предшествующей терапии диуретиками, ограничения приема поваренной соли, диареи или рвоты может возникать симптоматическая артериальная гипотензия, особенно после первого приема препарата Танидол . Подобные состояния должны быть скорректированы до применения препарата Танидол . Дефицит жидкости и/или натрия должен быть устранен до начала приема препарата Танидол .

Двойная блокада РААС

Есть данные, свидетельствующие о том, что совместное применение ингибиторов АИФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Двойная блокада РААС путем совместного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендована. Если терапия с помощью двойной блокады признана абсолютно необходимой, ее следует проводить только под строгим медицинским контролем и при регулярном контроле функции почек, содержания электролитов в плазме крови и АД.

Не следует применять ингибиторы АПФ в сочетании с антагонистами рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетической нефропатией.

Другие заболевания, характеризующиеся стимуляцией РААС

У пациентов, сосудистый тонус и почечная функция которых зависят преимущественно от активности РААС (например, пациенты с тяжелой ХСН или заболеваниями почек, в том числе при двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки), применение лекарственных средств, действующих на эту систему, таких как телмисартан, было ассоциировано с возникновением острой артериальной гипотензии, гиперазотемии, олигурии или редко - с острой почечной недостаточностью (см. раздел "Побочное действие").

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не отвечают на лечение гипотензивными лекарственными средствами, действие которых проявляется ингибированием РААС. В связи с этим применение препарата Танидол в этих случаях не рекомендуется.

Стеноз аортального и митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Как и в отношении других сосудорасширяющих средств, для пациентов с аортальным и митральным стенозом или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией показано соблюдение особых мер предосторожности.

Пациенты с сахарным диабетом, получающие инсулин или гипогликемические средства для приема внутрь

Гипогликемия может развиваться у данной категории пациентов во время лечения телмисартаном. Поэтому необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови и, в случае необходимости, проводить коррекцию дозы инсулина или гипогликемических средств.

Гиперкалиемия

Применение лекарственных средств, действующих на РААС, может вызывать гиперкалиемию. Для пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью, пациентов с сахарным диабетом и также с артериальной гипертензией и ИБС, пациентов, получающих сопутствующую терапию лекарственными препаратами, которые могут вызывать повышение содержания калия, и/или пациентов с сопутствующим заболеванием, гиперкалиемия может привести к летальному исходу.

Перед рассмотрением возможности сопутствующего применения лекарственных средств, действующих на РААС, необходимо оценить соотношение "польза-риск".

Основными факторами риска, которые следует учитывать, являются:

• Сахарный диабет, почечная недостаточность, возраст (пациенты старше 70 лет).
• Комбинация с одним или более лекарственным средством, действующим на РААС, и/или калийсодержащими пищевыми добавками. Лекарственными препаратами или терапевтическими классами лекарственных препаратов, которые могут вызывать гиперкалиемию, являются заменители соли, содержащие калий, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, НПВП (в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2), гепарин, иммунодепрессанты (циклоспорин или такролимус) и триметоприм.
• Интеркуррентные заболевания, в частности дегидратация, острая сердечная недостаточность, метаболический ацидоз, нарушение функции почек, резкое ухудшение состояния почек (например, инфекционные заболевания), синдром цитолиза (например, острая ишемия конечностей, рабдомиолиз, тяжелая травма).

Для пациентов группы риска рекомендован регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Лактоза

Данный препарат содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, не следует принимать данный лекарственный препарат.

Этнические различия

Как и другие антагонисты рецепторов ангиотензина II, Танидол менее эффективен в отношении снижения АД у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами других рас. Данный эффект возможно связан с выраженным преобладанием низкоренинового статуса у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией.

Другое

Как и при применении других гипотензивных средств, чрезмерное снижение АД у пациентов, страдающих ишемической кардиомиопатией, или пациентов с сахарным диабетом и также артериальной гипертензией и ИБС может приводить к развитию инфаркта миокарда или нарушению мозгового кровообращения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальных исследований влияния препарата на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось. Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, а также при работе с техникой (риск развития головокружения и сонливости).

Клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия с цефтаролином не проводились.

В исследованиях in vitro цефтаролин не ингибировал изоферменты цитохрома Р450 CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 и не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, или CYP3A4/5. В связи с этим вероятность взаимодействия цефатролина с препаратами, которые метаболизируются под действием изоферментов системы цитохрома Р450, низка. Цефтаролин не метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р450 in vitro, поэтому, маловероятно влияние на параметры фармакокинетики цефатролина при совместном применении с индукторами или ингибиторами изоферментов цитохрома Р450.

In vitro цефтаролин не переносится эффлюксными транспортерами P-gp или BCRP. Цефтаролин не ингибирует P-gp, следовательно, взаимодействие с субстратами, такими как дигоксин, не ожидается. Цефтаролин является слабым ингибитором BCRP, но данный эффект не имеет клинической значимости.

Исследования in vitro показали, что цефтаролин не является субстратом, и не ингибировал транспортеры органических катионов (ОСТ2) и анионов (OAT1, ОАТ3) в почках; поэтому, маловероятно взаимодействие с препаратами, которые ингибируют активную почечную секрецию (например, пробенецид) или с препаратами, которые являются субстратами этих транспортеров.

Взаимодействие с другими антибактериальными препаратами

Тесты in vitro не выявили антагонизма при совместном применении цефатролина и других часто используемых антибактериальных препаратов (например, амикацина, азитромицина, азтреонама, даптомицина, левофлоксацина, линезолида, меропенема, тигециклина и ванкомицина).

Дигоксин

При одновременном применении телмисартана и дигоксина наблюдалось повышение С_max дигоксина в среднем на 49%, на спаде терапевтической активности - на 20%. Для поддержания концентраций дигоксина в сыворотке крови в терапевтическом диапазоне следует проводить контроль концентрации дигоксина в начале совместного применения с телмисартаном, при коррекции его дозы и отмене телмисартана.

Как и другие лекарственные препараты, действующие на РААС, телмисартан может вызывать гиперкалиемию. Риск может увеличиваться в случае комбинированной терапии с другими лекарственными средствами, которые могут также вызвать гиперкалиемию (заменители соли, содержащие калий, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, НПВП, в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2, гепарин, иммунодепрессанты (циклоспорин или такролимус) и триметоприм).

Развитие гиперкалиемии зависит от соответствующих факторов риска. Риск увеличивается в случае вышеупомянутых комбинаций лечения. Риск особенно высок в сочетании с калийсберегающими диуретиками и заменителями соли, содержащими калий. Одновременное применение с ингибиторами АПФ или НПВП представляет меньший риск при условии, что меры предосторожности при применении строго соблюдены.

Сопутствующее применение не рекомендуется

Калийсберегающие диуретики или пищевые добавки, содержащие калий

Антагонисты рецепторов ангиотензина II, такие как телмисартан, уменьшают вызванную приемом диуретика, потерю ионов калия. Калийсберегающие диуретики, например, спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид, пищевые добавки, содержащие калий, или заменители соли, содержащие калий, могут приводить к значительному увеличению содержания калия в сыворотке крови. Если одновременное применение показано, вследствие подтвержденной гипокалиемии, оно должно проводиться с осторожностью и частым контролем содержания калия в сыворотке крови.

Препараты лития

При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II, включая телмисартан, отмечалось обратимое повышение концентраций лития в сыворотке крови и литиевой токсичности. Если комбинированное лечение признано необходимым, рекомендуется осуществлять тщательный контроль концентрации лития в сыворотке крови.

Одновременное применение, требующее осторожности

НПВП

НПВП (например, ацетилсалициловая кислота в дозах, оказывающих противовоспалительное действие, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП) могут снижать антигипертензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II. У пациентов с нарушенной функцией почек (например, пациенты со сниженным ОЦК или пожилые пациенты с нарушением функции почек) одновременный прием препарата Танидол и препаратов, ингибирующих ЦОГ, может приводить к дальнейшему ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, которая, как правило, обратима. При одновременном применении следует соблюдать осторожность, особенно у пациентов пожилого возраста. Пациенты должны получать адекватное количество жидкости рекомендуется тщательно контролировать функцию почек, как в начале комбинированной терапии, так и в процессе лечения.

Рамиприл

При одновременном применении телмисартана и рамиприла наблюдалось увеличение AUC_0-24 и C_max рамиприла и рамиприлата в 2.5 раза. Клиническая значимость этого явления не установлена.

Диуретики (тиазидные или "петлевые" диуретики)

Предварительная терапия высокими дозами диуретиков, такими как фуросемид ("петлевой" диуретик) и гидрохлоротиазид (тиазидный диуретик), может приводить к гиповолемии и повышению риска возникновения артериальной гипотензии в начале терапии препаратом Танидол .

Сопутствующее применение, требующее повышенного внимания

Другие гипотензивные средства

Антигипертензивное действие препарата Танидол может быть усилено при совместном применении с другими гипотензивными средствами.

Данные клинических исследований показали, что двойная блокада РААС путем совместного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с более высокой частотой развития нежелательных реакций, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия, нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением только одного препарата, влияющего на РААС.

На основании данных о фармакологических свойствах можно предположить, что следующие лекарственные средства могут усиливать антигипертензивное действие всех гипотензивных средств, включая телмисартан: баклофен, амифостин.

Этанол, барбитураты, наркотические вещества или антидепрессанты могут усиливать ортостатическую гипотензию.

Кортикостероиды (системного действия)

Снижение антигипертензивного действия телмисартана.

Данные о передозировке ограничены. Вероятность передозировки выше у пациентов с нарушением функции почек. При применении препарата в дозах выше рекомендованных наблюдались такие же нежелательные реакции, как и при применении препарата в рекомендованных дозах.

Лечение: симптоматическое. Цефтаролин частично выводится с помощью гемодиализа.

Информация относительно передозировки ограничена.

Симптомы: наиболее значимые - выраженное снижение АД и тахикардия; также может наблюдаться брадикардия, головокружение, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови и острая почечная недостаточность

Лечение: симптоматическое и поддерживающее. Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением. Лечебные мероприятия зависят от времени с момента приема препарата и тяжести симптомов. Предлагаемые меры включают: вызывание рвоты и/или промывание желудка, прием активированного угля, восполнение недостатка жидкости и солей. Постоянный контроль содержания электролитов и концентрации креатинина в сыворотке крови. При значительном снижении АД следует перевести пациента в положение "лежа" на спине с приподнятыми ногами. Необходимо срочное восполнение ОЦК и солей. Гемодиализ не эффективен.