Зипсила и Имован

Шизофрения и другие психотические состояния (лечение и профилактика).

• лечение преходящей, ситуационной и хронической бессонницы у взрослых (включая трудности с засыпанием, ночными и ранними пробуждениями).

Внутрь, во время еды.

Лечение шизофрении

Рекомендуемая доза - 40 мг 2 раза/сут.

В дальнейшем суточная доза может быть изменена в соответствии с клинической картиной и течением заболевания и доведена до максимальной -160 мг/сут (2 раза по 80 мг). При необходимости суточная доза может быть доведена до максимальной в течение 3 дней.

Профилактика шизофрении

Рекомендуется минимальная начальная доза - по 20 мг 2 раза/сут.

Пожилые пациенты (старше 65 лет)

Коррекция дозы требуется при сопутствующих заболеваниях и/или состояниях, ограничивающих применение зипрасидона (рекомендуется минимальная начальная доза). Нарушение функции почек: коррекции дозы не требуется.

Нарушение функции печени: дозу препарата необходимо уменьшить.

Лечение следует проводить по возможности кратковременно и не более 4 недель. Увеличение срока лечения возможно после повторной оценки состояния пациента. Препарат принимают перед сном.

Длительность лечения преходящей бессонницы - от 2 до 5 дней, ситуационной бессонницы - от 2 до 3 недель. При хронической бессоннице длительность курсового лечения врач определяет индивидуально.

Рекомендуемая доза для взрослых - 7.5 мг. Не следует превышать указанную дозу.

Лечение пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушением функции печени или с хронической легочной недостаточностью начинают с дозы 3.75 мг и, при необходимости, увеличивают ее до 7.5 мг.

У пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется начинать лечение с дозы 3.75 мг, несмотря на то, что при данной патологии кумуляции зопиклона и его метаболитов не обнаружено.

• повышенная чувствительность к зипрасидону или любому компоненту препарата;
• удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ), в том числе врожденный синдром удлиненного QT;
• инфаркт миокарда (острая, под острая стадия);
• декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность;
• аритмия, требующая применения антиаритмических лекарственных средств IA и III классов;
• одновременная терапия лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT: триоксид мышьяка, галофантрин, левацетилметадол, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, доласетрон, мефлохин, сертиндол или цизаприд;
• беременность, период лактации;
• возраст младше 18 лет;
• врожденная непереносимость галактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью. Выраженная брадикардия, электролитные нарушения (гипокалиемия, гипомагниемия), биполярное расстройство, пожилой возраст (старше 65 лет), судорожные состояния в анамнезе, тяжелая печеночная недостаточность, риск развития инсульта, одновременное применение алкоголя, тромбоз, в связи с риском развития тромбоэмболии.

• тяжелая миастения;
• выраженная дыхательная недостаточность;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• синдром апноэ во сне;
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Классификация частоты развития побочных эффектов (Всемирная Организация Здравоохранения): очень часто > 1/10; часто > 1/100, < 1/10; нечасто> 1/1000, < 1/100; редко >1/10000,< 1/1000; очень редко < 1/10000, включая единичные сообщения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - сердцебиение, тахикардия, гипертонический криз, повышение артериального давления (АД), ортостатическая гипотензия, обморок; редко - изолированная систолическая или диастолическая гипертензия, лабильное АД.

Со стороны органов чувств: часто - нарушение зрения; -нечасто: фотофобия; редко - боль в ушах, амблиопия, зуд и сухость конъюнктивы, дискомфорт в глазах.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, запор, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта, повышенное слюноотделение; нечасто - диарея, дисфагия, гастрит, дискомфорт в области живота, отек языка, метеоризм;

Нарушения метаболизма и питания: нечасто - повышение аппетита; редко - гипокальциемия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - ригидность мышц; нечасто - мышечные судороги, боль в конечностях, скованность суставов; редко - тризмы.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, акатизия; часто - дистония, экстрапирамидные расстройства, поздняя дискинезия, паркинсонизм (включая ригидность по типу «зубчатого колеса», брадикинезия, гипокинезия), тремор, головокружение, седация, головная боль, беспокойство, ажитация, инсомния; -нечасто: генерализированные тонико-клонические судороги, атаксия, дизартрия, окулогирный криз, нарушение внимания, гипертонус, тремор, сенсорные нарушения (гипестезии, парестезии), летаргия, возбуждение, тревожные расстройства, ощущение «кома в горле», нарушение сна (ночные кошмары), мания, гипомания; редко - серотониновый синдром, злокачественный нейролептический синдром, панические атаки, депрессивный синдром, брадифрения, аффективные расстройства; очень редко - кривошея, парез лицевого нерва, акинезия, гиперкинезия, синдром «беспокойных ног»;

Со стороны мочеполовой системы: редко - недержание мочи, дизурия, энурез, эректильная дисфункция, усиление эрекции, галакторея, гинекомастия, аноргазмия, приапизм.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - диспноэ.

Со стороны кожных покровов: нечасто - ангионевротический отек, крапивница, кожная сыпь, акне; редко - псориаз, аллергический дерматит, алопеция, эритема, папулезная сыпь.

Лабораторные показатели: нечасто - повышение активности «печеночных» ферментов в крови; редко - удлинение интервала QT на ЭКГ, повышение активности ЛДГ, эозинофилия, лимфопения.

Общие нарушения: часто - астения, слабость; -нечасто: нарушения походки.

Прочие: тромбоэмболия, в том числе тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен, частота возникновения которых не установлена.

Наиболее часто: горький вкус во рту.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, остаточная сонливость после пробуждения, возможна антероградная амнезия; редко - кошмарные сновидения, раздражительность, замешательство, галлюцинации, агрессивность, спутанность сознания, подавленное настроение, нарушение координации движений, депрессивное состояние, неадекватное поведение с возможным развитием амнезии.

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, тошнота, сухость во рту; в единичных случаях - незначительное повышение активности печеночных трансаминаз и/или ЩФ в сыворотке крови.

Аллергические реакции: кожный зуд, сыпь; крайне редко - ангионевротический отек, анафилактические реакции.

После прекращения лечения: синдром отмены, который проявляется различными симптомами, такими как рикошетная бессонница, беспокойство, тремор, повышенная потливость, возбуждение, спутанность сознания, головная боль, дрожь, тахикардия, бред, кошмарные сновидения, галлюцинации, раздражительность; очень редко - припадки.

Зипрасидон обладает высокой степенью сродства к дофаминовым рецепторам 2 типа (D₂) и высоким сродством к серотониновым рецепторам 2А типа (5НТ_2А). По данным позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) через 12 ч после однократного приема 40 мг были заблокированы 80% серотониновых 2А рецепторов и более 50% D₂-рецепторов. Зипрасидон также взаимодействует с серотониновыми 5НТ_2С, 5HT_1D и 5НТ_1А-рецепторами, причем сродство к этим рецепторам сопоставимо или превышает сродство к D₂-рецепторам. Зипрасидон обладает умеренным сродством к нейрональным серотониновым и норэпинефриновым транспортерам, проявляет умеренное сродство к гистаминовым H₁ и альфа₁-адренорецепторам. Сродство зипрасидона к мускариновым M₁-рецепторам незначительно.

Зипрасидон является антагонистом обоих рецепторов - серотониновых 2А и дофаминовых D₂. Зипрасидон также мощный антагонист 5НТ_2С и 5HT_1D-рецепторов и агонист 5НТ_1А-рецепторов. Подавляет обратный нейрональный захват норэпинефрина и серотонина.

Снотворный препарат из группы циклопирролонов. Обладает следующими фармакологическими свойствами: снотворным, седативным, транквилизирующим, противосудорожным и миорелаксирующим. Эти эффекты связаны с его действием на рецепторы ЦНС, относящиеся к макромолекулярному комплексу GABA, модулируя открытие каналов для ионов хлора.

Зопиклон обладает свойством уменьшать время до засыпания и частоту ночных пробуждений, увеличивать продолжительность сна и улучшать качество сна и пробуждения.

Привыкание к снотворному действию препарата отсутствует в течение длительного периода лечения, вплоть до 17 недель.

Всасывание. После приема внутрь зипрасидона с пищей C_max в плазме крови обычно достигается через 6-8 ч. Абсолютная биодоступность дозы 20 мг составляет 60%. Фармакокинетические исследования показали, что биодоступность зипрасидона во время приема пищи повышается до 100%, поэтому препарат рекомендуется принимать во время еды.

Распределение. V_d составляет примерно 1.1 л/кг. Зипрасидон более чем на 99% связывается с белками крови.

Биотрансформация и выведение. Т_1/2 зипрасидона после приема внутрь составляет 6.6 ч. Равновесное состояние достигается в течение 1-3 дней. Средний клиренс зипрасидона, вводимого в/в, составляет 5 мл/мин/кг. Примерно 20% дозы выводится почками и 66% выводится с желчью через кишечник.

При приеме терапевтических доз от 40 до 80 мг 2 раза в сут фармакокинетический график зипрасидона носит линейный характер.

Зипрасидон метаболизируется, в основном, тремя путями с образованием четырех основных циркулирующих метаболитов: бензизотиазолпиперазин (BITP) сульфоксид, BITP сульфон, зипрасидона сульфоксид и S-метилдигидрозипрасидон. Неизмененный зипрасидон составляет примерно 44% всего лекарственного вещества, циркулирующего в сыворотке. В исследованиях in vivo установлено, что конверсия в S-метилдигидрозипрасидон является основным путем метаболизма препарата. Исследования invitroсвидетельствуют о том, что этот метаболит образуется путем катализируемой альдегидоксидазой редукции с последующим S-метилированием. Также имеет место окислительный метаболизм, в основном, с участием изофермента CYP3A4 и потенциальным участием изофермента CYP1A2.

В экспериментах invitroS-метилдигидрозипрасидон и зипрасидона сульфоксид проявляли свойства, которые могут обуславливать эффект удлинения интервала QTc. S-метилдигидрозипрасидон преимущественно выводится из организма через кишечник путем билиарной экскреции с минимальным участием изофермента CYP3A4. Зипрасидона сульфоксид выводится путем почечной экскреции и вторичным метаболизмом, катализируемым изоферментом CYP3A4.

Особые группы пациентов. Фармакокинетический скрининг пациентов не выявил значимых фармакокинетических различий у курящих и некурящих пациентов.

Учитывая то, что почечный клиренс не влияет на общий клиренс зипрасидона, при его применении пациентами с различной функцией почек, не было отмечено увеличения его содержания в крови.

Экспозиция 20 мг зипрасидона 2 раза/сут в течение нескольких дней у пациентов с легкой (клиренс креатинина (КК) более 60 мл/мин), умеренной (КК 30-60 мл/мин) и тяжелой почечной недостаточностью (необходимость в диализе) составила, соответственно, 146%, 87% и 75% от экспозиции препарата у здоровых добровольцев (КК более 70 мл/мин). При легком или умеренном нарушении функции печени (класс А/В по классификации Child-Pugh), вызванным циррозом, сывороточные концентрации зипрасидона после приема внутрь оказались на 30% выше, а Т_1/2 увеличился примерно на 2 ч по сравнению со здоровыми добровольцами. Влияние печеночной недостаточности на сывороточные концентрации метаболитов неизвестно.

Всасывание

Зопиклон быстро всасывается. C_max в плазме крови достигаются в пределах 1.5-2 ч и составляют приблизительно 30 и 60 нг/мл после приема внутрь 3.75 мг и 7.5 мг соответственно. Абсорбция препарата не зависит от пола, а также приема пищи.

Распределение

Связь с белками плазмы крови составляет примерно 45%.

Метаболизм

После повторных назначений кумуляции зопиклона и его метаболитов не происходит.

Межиндивидуальные отличия незначительные.

Основными метаболитами являются производное N -оксида (фармакологически активный) и N-десметиловый метаболит (фармакологически неактивный). T_1/2 составляет приблизительно 4.5 и 7.4 ч соответственно.

Выведение

В рекомендуемых дозах T_1/2 неизмененного зопиклона составляет приблизительно 5 ч. С мочой зопиклон выводится (приблизительно 80%), главным образом, в виде метаболитов, с каловыми массами выводится приблизительно 16%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пожилых больных, несмотря на небольшое снижение метаболизма в печени и удлинение T_1/2 приблизительно до 7 ч, кумуляции препарата в плазме не было выявлено даже при многократном назначении.

У больных с почечной недостаточностью кумуляции зопиклона или его метаболитов не было обнаружено даже после длительного приема.

У больных циррозом печени клиренс зопиклона уменьшается приблизительно на 40% в соответствии с уменьшением процесса диметилирования.

Препарат Зипсила не применяется при беременности и в период грудного вскармливания.

Не рекомендуется применять препарат при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Лечение пациентов пожилого возраста начинают с дозы 3.75 мг и, при необходимости, увеличивают ее до 7.5 мг.

Интервал QT. Зипрасидон вызывает легкое или умеренное, зависимое от дозы, удлинение интервала QT. В связи с этим препарат не следует применять вместе с лекарственными средствами, которые также удлиняют интервал QT. У пациентов с выраженной брадикардией следует соблюдать осторожность при применении препарата Зипсила .

Электролитные нарушения, такие как гипокалиемия или гипомагниемия повышают риск развития злокачественной аритмии, поэтому они должны быть выявлены до начала терапии зипрасидоном.

Если длина интервала QT более 500 мсек рекомендуется прекратить применение препарата Зипсила .

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС). ЗНС - редкое, потенциально опасное состояние, связанное с применением антипсихотических препаратов, в том числе зипрасидона. Симптомы ЗНС: повышение температуры тела (гиперпирексия), мышечная ригидность, изменение психического статуса и нестабильность вегетативной нервной системы (аритмия, колебания АД, тахикардия, профузное потоотделение, нарушение ритма сердца). При выявлении ЗНС необходимо немедленно отменить препарат Зипсила .

Поздняя дискинезия. Длительное применение зипрасидона может вызывать развитие поздней дискинезии и других экстрапирамидных нарушений. Особенно предрасположены к развитию этих осложнений пациенты с биполярными расстройствами. Частота возникновения этих состояний увеличивается с возрастом, а также зависит от продолжительности лечения зипрасидоном. При появлении признаков и симптомов поздней дискинезии необходимо или снизить дозу или прекратить применение препарата Зипсила .

Судороги. У пациентов с эпизодами судорог в анамнезе следует с осторожностью проводить лечение препаратом Зипсила .

Нарушения функции печени. Опыт применения зипрасидона у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью ограничен, поэтому препарат следует с осторожностью применять у этой группы пациентов.

Повышенный риск цереброваскулярных нарушений среди лиц с деменцией. Возможно повышение риска развития цереброваскулярных нарушений у пациентов с деменцией. Препарат Зипсила следует с осторожностью применять у пациентов с факторами риска развития инсульта.

При применении зипрасидона возможно развитие тромбоэмболии, в т.ч. тромбоэмболии легочной артерии и тромбоза глубоких вен, частота возникновения которых не установлена.

Влияние на способность управления автотранспортом и работу с техническими устройствами. Препарат Зипсила может вызывать сонливость, головокружение, тремор, седацию, беспокойство и др. побочные эффекты, в связи с чем, на время применения препарата необходимо воздержаться от управления автотранспортом и от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При назначении препарата Имован необходимо помнить, что хотя риск и минимален, но нельзя абсолютно исключить развитие привыкания к зопиклону и злоупотребление им. Риск зависимости или злоупотребления возникает в случаях нарушения дозы и продолжительности лечения; злоупотребления алкоголем и/или лекарственными средствами; приема с алкоголем или другими психотропными препаратами.

Риск развития рикошетной бессонницы и синдрома отмены после резкого прекращения приема зопиклона не может быть исключен, особенно после длительного лечения. Поэтому рекомендуют постепенно уменьшать дозу Имована и уведомлять об этом пациента.

Возможно развитие антероградной амнезии, особенно при прерывании сна или после значительного промежутка времени между приемом препарата и отходом ко сну. Для снижения риска проявления антероградной амнезии необходимо принимать таблетку непосредственно перед сном; обеспечить продолжительность сна не менее 6 ч.

Препарат не показан для лечения депрессии и может даже маскировать ее симптомы.

Использование в педиатрии

Не установлена безопасная и эффективная доза препарата Имован у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Из-за фармакологических свойств зопиклон способен ухудшать способность к вождению транспортных средств и работе с механизмами, поэтому в период лечения пациент должен воздерживаться от подобных видов деятельности.

Фармакокинетические и фармакодинамические исследования с зипрасидоном и лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, не проводились. Нельзя исключить аддитивный эффект зипрасидона и этих препаратов. В связи с этим зипрасидон нельзя применять одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT, (антиаритмические лекарственные средства IA и III классов, триоксид мышьяка, галофантрин, левоцетилметадол, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, доласетрон, мефлохин, сертиндол или цизаприд).

Исследование in vivo с декстрометорфаном показало, что зипрасидон не оказывает опосредованного влияния через изофермент CYP2D6 на метаболизм декстрометорфана и его основного метаболита декстрорфана.

Ингибитор изофермента CYP3A4 кетоконазол (400 мг/сут) повышает концентрацию зипрасидона в сыворотке крови менее чем на 40%. При ожидаемом Т_max зипрасидона концентрация в сыворотке крови S-метилдигидрозипрасидона повышается примерно на 55%, а зипрасидон-сульфоксида - на 8%. Дополнительное удлинение интервала QT не наблюдалось. Изменений фармакокинетики при одновременном применении мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, не выявлено, поэтому коррекция дозы препаратов не требуется.

При применении зипрасидона с серотонинергическими лекарственными средствами возможно развитие серотонинового синдрома. Признаки серотонинового синдрома: спутанность сознания, ажитация, повышение температуры тела, потливость, атаксия, гиперрефлексия, миоклонус и диарея.

Циметидин - неспецифический ингибитор изофермента CYP, не оказывает значительного влияния на фармакокинетику зипрасидона.

Применение антацидов, содержащих алюминий и магний, не влияет на фармакокинетику зипрасидона.

Бензатропин, пропранолол, лоразепам не влияют на фармакокинетические показатели концентрации зипрасидона в сыворотке крови.

Не влияет на фармакокинетику лития.

Одновременное применение зипрасидона и карбамазепина в дозе 200 мг 2 раза в сут в течение 21 дня, привело к снижению концентрации зипрасидона примерно на 35%.

Учитывая направленное действие зипрасидона на ЦНС, необходимо соблюдать осторожность при его комбинированном применении с другими лекарственными средствами, угнетающими деятельность ЦНС, в том числе и алкоголем.

Применение зипрасидона не вызывает значимых изменений фармакокинетики эстрогенов (этинилэстрадиола, субстрата CYP3A4) или прогестерона.

Не рекомендуется одновременный прием с алкоголем, т.к. возможно усиление седативного эффекта зопиклона.

Усиление угнетающего влияния на ЦНС возможно при одновременном назначении препарата Имован с нейролептиками, снотворными средствами, транквилизаторами, седативными средствами, антидепрессантами, опиоидными анальгетиками, противоэпилептическими препаратами, анестетиками, антигистаминными препаратами с седативным эффектом, а также с эритромицином.

Прием препарата Имован снижает концентрацию тримипрамина в плазме и его эффект.

При одновременном назначении препарата Имован с ингибиторами изофермента CYP3A4 (эритромицин, кларитромицин, кетоконазол, ритонавир) возможно повышение концентрации зопиклона в плазме.

При одновременном назначении препарата Имован с индукторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин) возможно уменьшение концентрации зопиклона в плазме.

Максимальное, подтвержденное, однократное применение зипрасидона составило 12800 мг. В этом случае были отмечены экстрапирамидные расстройства и удлинение интервала QT446 мсек (без выявленных осложнений или негативного влияния на сердечно-сосудистую систему). В целом, наиболее частыми симптомами при передозировке являются экстрапирамидные расстройства, сонливость и тревога.

Снижение болевой чувствительности, судороги или дистонические реакции в области головы и шеи, вследствие передозировки, могут создать риск аспирации при вызванной рвоте.

Лечение: специфического антидота нет.

При острой передозировке следует обеспечить проходимость дыхательных путей, адекватную вентиляцию и оксигенацию легких. Возможно промывание желудка (после интубации, если больной находится без сознания) и применение активированного угля в сочетании со слабительными лекарственными средствами. Необходим контроль функций сердечнососудистой системы, включая непрерывную регистрацию ЭКГ с целью выявления возможных аритмий.

Гемодиализ малоэффективен.

Симптомы: различная степень угнетения ЦНС от сонливости до комы, в зависимости от количества принятого препарата. В легких случаях наблюдаются сонливость, спутанность сознания, апатия. В более серьезных случаях - атаксия, артериальная гипотензия, угнетение дыхания, кома.

Передозировка не представляет угрозы для жизни, если не сочетается с приемом других средств, оказывающих угнетающее действие на ЦНС (включая алкоголь). Другие факторы риска, такие как сопутствующее заболевание и ослабленное состояние пациента могут усиливать симптомы и даже (очень редко) привести к летальному исходу.

Лечение: промывание желудка эффективно только, если проводится вскоре после приема препарата. При необходимости рекомендуется симптоматическая и поддерживающая терапия в условиях стационара. Особое внимание следует уделять поддержанию деятельности дыхательной и сердечно-сосудистой системы. Гемодиализ мало эффективен из-за большого V_d зопиклона. В качестве антидота можно применять флумазенил.