Зипсила и Ирузид

Шизофрения и другие психотические состояния (лечение и профилактика).

Внутрь, во время еды.

Лечение шизофрении

Рекомендуемая доза - 40 мг 2 раза/сут.

В дальнейшем суточная доза может быть изменена в соответствии с клинической картиной и течением заболевания и доведена до максимальной -160 мг/сут (2 раза по 80 мг). При необходимости суточная доза может быть доведена до максимальной в течение 3 дней.

Профилактика шизофрении

Рекомендуется минимальная начальная доза - по 20 мг 2 раза/сут.

Пожилые пациенты (старше 65 лет)

Коррекция дозы требуется при сопутствующих заболеваниях и/или состояниях, ограничивающих применение зипрасидона (рекомендуется минимальная начальная доза). Нарушение функции почек: коррекции дозы не требуется.

Нарушение функции печени: дозу препарата необходимо уменьшить.

Фиксированную комбинацию лизиноприл+гидрохлоротиазид принимают внутрь в начальной дозе 10 мг/12.5 мг 1 раз/сут.

При необходимости дозу можно увеличить до 20 мг+12.5 мг 1 раз/сут.

У пациентов с КК более 30 и менее 80 мл/мин данную комбинацию можно применять только после титрования дозы отдельных компонентов. Рекомендованная начальная доза лизиноприла при неосложненной почечной недостаточности составляет 5-10 мг.

• повышенная чувствительность к зипрасидону или любому компоненту препарата;
• удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ), в том числе врожденный синдром удлиненного QT;
• инфаркт миокарда (острая, под острая стадия);
• декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность;
• аритмия, требующая применения антиаритмических лекарственных средств IA и III классов;
• одновременная терапия лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT: триоксид мышьяка, галофантрин, левацетилметадол, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, доласетрон, мефлохин, сертиндол или цизаприд;
• беременность, период лактации;
• возраст младше 18 лет;
• врожденная непереносимость галактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью. Выраженная брадикардия, электролитные нарушения (гипокалиемия, гипомагниемия), биполярное расстройство, пожилой возраст (старше 65 лет), судорожные состояния в анамнезе, тяжелая печеночная недостаточность, риск развития инсульта, одновременное применение алкоголя, тромбоз, в связи с риском развития тромбоэмболии.

Ангионевротический отек (в т.ч. отек Квинке в анамнезе, связанный с применением ингибиторов АПФ); анурия; почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин); гемодиализ с использованием высокопроточных мембран; гиперкальциемия; гипонатриемия; порфирия; прекома; печеночная кома; тяжелые формы сахарного диабета; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); повышенная чувствительность к лизиноприлу, другим ингибиторам АПФ или гидрохлоротиазиду и вспомогательным веществам применяемого препарата.

С осторожностью: аортальный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия; двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки с прогрессирующей азотемией, состояние после трансплантации почек, почечная недостаточность средней и легкой степени (КК более 30 мл/мин); первичный гиперальдостеронизм; артериальная гипотензия; гипоплазия костного мозга; гипонатриемия (повышенный риск развития артериальной гипотензии у пациентов, находящихся на диете с ограничением соли); гиповолемические состояния (в т.ч. диарея, рвота); заболевания соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия); сахарный диабет; подагра; угнетение костномозгового кроветворения; гиперурикемия; гиперкалиемия; ИБС; цереброваскулярные заболевания (в т.ч. недостаточность мозгового кровообращения); тяжелая хроническая сердечная недостаточность; печеночная недостаточность; пожилой возраст.

Классификация частоты развития побочных эффектов (Всемирная Организация Здравоохранения): очень часто > 1/10; часто > 1/100, < 1/10; нечасто> 1/1000, < 1/100; редко >1/10000,< 1/1000; очень редко < 1/10000, включая единичные сообщения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - сердцебиение, тахикардия, гипертонический криз, повышение артериального давления (АД), ортостатическая гипотензия, обморок; редко - изолированная систолическая или диастолическая гипертензия, лабильное АД.

Со стороны органов чувств: часто - нарушение зрения; -нечасто: фотофобия; редко - боль в ушах, амблиопия, зуд и сухость конъюнктивы, дискомфорт в глазах.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, запор, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта, повышенное слюноотделение; нечасто - диарея, дисфагия, гастрит, дискомфорт в области живота, отек языка, метеоризм;

Нарушения метаболизма и питания: нечасто - повышение аппетита; редко - гипокальциемия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - ригидность мышц; нечасто - мышечные судороги, боль в конечностях, скованность суставов; редко - тризмы.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, акатизия; часто - дистония, экстрапирамидные расстройства, поздняя дискинезия, паркинсонизм (включая ригидность по типу «зубчатого колеса», брадикинезия, гипокинезия), тремор, головокружение, седация, головная боль, беспокойство, ажитация, инсомния; -нечасто: генерализированные тонико-клонические судороги, атаксия, дизартрия, окулогирный криз, нарушение внимания, гипертонус, тремор, сенсорные нарушения (гипестезии, парестезии), летаргия, возбуждение, тревожные расстройства, ощущение «кома в горле», нарушение сна (ночные кошмары), мания, гипомания; редко - серотониновый синдром, злокачественный нейролептический синдром, панические атаки, депрессивный синдром, брадифрения, аффективные расстройства; очень редко - кривошея, парез лицевого нерва, акинезия, гиперкинезия, синдром «беспокойных ног»;

Со стороны мочеполовой системы: редко - недержание мочи, дизурия, энурез, эректильная дисфункция, усиление эрекции, галакторея, гинекомастия, аноргазмия, приапизм.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - диспноэ.

Со стороны кожных покровов: нечасто - ангионевротический отек, крапивница, кожная сыпь, акне; редко - псориаз, аллергический дерматит, алопеция, эритема, папулезная сыпь.

Лабораторные показатели: нечасто - повышение активности «печеночных» ферментов в крови; редко - удлинение интервала QT на ЭКГ, повышение активности ЛДГ, эозинофилия, лимфопения.

Общие нарушения: часто - астения, слабость; -нечасто: нарушения походки.

Прочие: тромбоэмболия, в том числе тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен, частота возникновения которых не установлена.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: выраженное снижение АД, боль в груди; редко - ортостатическая гипотензия, тахикардия, брадикардия, появление симптомов сердечной недостаточности, нарушение AV-проводимости, инфаркт миокарда.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боли в животе, сухость во рту, диарея, диспепсия, анорексия, изменение вкуса, панкреатит, гепатит (гепатоцеллюлярный и холестатический), желтуха, гипербилирубинемия; повышение активности печеночных трансаминаз (особенно при наличии в анамнезе заболеваний почек, сахарного диабета и реноваскулярной гипертензии).

Со стороны кожных покровов: крапивница, повышение потоотделения, фотосенсибилизация, кожный зуд, выпадение волос.

Со стороны нервной системы: лабильность настроения, нарушение концентрации внимания, парестезии, повышенная утомляемость, сонливость, судорожные подергивания мышц конечностей и губ; редко - астенический синдром, спутанность сознания.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, сухой кашель, бронхоспазм, апноэ.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз, анемия (снижение концентрации гемоглобина, гематокрита, эритроцитопения).

Аллергические реакции: ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани, кожные высыпания, зуд, лихорадка, васкулит, положительные реакции на антинуклеарные антитела, повышение СОЭ, эозинофилия.

Со стороны мочевыделительной системы: повышение уровня мочевины и креатинина в плазме крови, уремия, олигурия/анурия, нарушение функции почек, острая почечная недостаточность.

Со стороны обмена веществ: гиперкалиемия и/или гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипохлоремия, гиперкальциемия, гиперурикемия, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение толерантности к глюкозе, обострение подагры.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, артрит, миалгия, снижение потенции.

Общие реакции: лихорадка.

Зипрасидон обладает высокой степенью сродства к дофаминовым рецепторам 2 типа (D₂) и высоким сродством к серотониновым рецепторам 2А типа (5НТ_2А). По данным позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) через 12 ч после однократного приема 40 мг были заблокированы 80% серотониновых 2А рецепторов и более 50% D₂-рецепторов. Зипрасидон также взаимодействует с серотониновыми 5НТ_2С, 5HT_1D и 5НТ_1А-рецепторами, причем сродство к этим рецепторам сопоставимо или превышает сродство к D₂-рецепторам. Зипрасидон обладает умеренным сродством к нейрональным серотониновым и норэпинефриновым транспортерам, проявляет умеренное сродство к гистаминовым H₁ и альфа₁-адренорецепторам. Сродство зипрасидона к мускариновым M₁-рецепторам незначительно.

Зипрасидон является антагонистом обоих рецепторов - серотониновых 2А и дофаминовых D₂. Зипрасидон также мощный антагонист 5НТ_2С и 5HT_1D-рецепторов и агонист 5НТ_1А-рецепторов. Подавляет обратный нейрональный захват норэпинефрина и серотонина.

Комбинированный антигипертензивный препарат, который содержит ингибитор АПФ лизиноприл и тиазидный диуретик гидрохлоротиазид. Оказывает антигипертензивное и диуретическое действие. Гипотензивный эффект обоих компонентов аддитивный.

Лизиноприл - ингибитор АПФ, уменьшает образование ангиотензина II из ангиотензина I. Снижение содержания ангиотензина II ведет к прямому уменьшению выделения альдостерона. Уменьшает деградацию брадикинина и увеличивает синтез простагландинов. Снижает ОПСС, АД, преднагрузку, давление в легочных капиллярах, вызывает увеличение минутного объема крови и повышение толерантности к нагрузкам у больных хронической сердечной недостаточностью. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Некоторые эффекты объясняются воздействием на тканевые ренин-ангиотензиновые системы. При длительном применении уменьшается выраженность гипертрофии миокарда и стенок артерий резистивного типа. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда.

Антигипертензивный эффект начинается приблизительно через 6 ч и сохраняется в течение 24 ч. Продолжительность эффекта также зависит от величины дозы. Начало действия - через 1 ч. Максимальный эффект определяется через 6-7 ч. При артериальной гипертензии эффект отмечается в первые дни после начала лечения, стабильное действие развивается через 1-2 мес.

При резкой отмене препарата не наблюдается выраженного повышения АД.

Помимо снижения АД лизиноприл уменьшает альбуминурию. У пациентов с гипергликемией способствует нормализации функции поврежденного гломерулярного эндотелия.

Лизиноприл не влияет на концентрацию глюкозы в крови у больных с сахарным диабетом и не приводит к учащению случаев гипогликемии.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик, диуретический эффект которого связан с нарушением реабсорбции ионов натрия, хлора, калия, магния, воды в дистальном отделе нефрона; задерживает выведение ионов кальция, мочевой кислоты. Обладает антигипертензивными свойствами; гипотензивное действие развивается за счет расширения артериол. Практически не оказывает влияния на нормальный уровень АД.

Диуретический эффект развивается через 1-2 ч, достигает максимума через 4 ч и сохраняется на протяжении 6-12 ч. Антигипертензивное действие наступает через 3-4 дня, но для достижения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться 3-4 недели.

Всасывание. После приема внутрь зипрасидона с пищей C_max в плазме крови обычно достигается через 6-8 ч. Абсолютная биодоступность дозы 20 мг составляет 60%. Фармакокинетические исследования показали, что биодоступность зипрасидона во время приема пищи повышается до 100%, поэтому препарат рекомендуется принимать во время еды.

Распределение. V_d составляет примерно 1.1 л/кг. Зипрасидон более чем на 99% связывается с белками крови.

Биотрансформация и выведение. Т_1/2 зипрасидона после приема внутрь составляет 6.6 ч. Равновесное состояние достигается в течение 1-3 дней. Средний клиренс зипрасидона, вводимого в/в, составляет 5 мл/мин/кг. Примерно 20% дозы выводится почками и 66% выводится с желчью через кишечник.

При приеме терапевтических доз от 40 до 80 мг 2 раза в сут фармакокинетический график зипрасидона носит линейный характер.

Зипрасидон метаболизируется, в основном, тремя путями с образованием четырех основных циркулирующих метаболитов: бензизотиазолпиперазин (BITP) сульфоксид, BITP сульфон, зипрасидона сульфоксид и S-метилдигидрозипрасидон. Неизмененный зипрасидон составляет примерно 44% всего лекарственного вещества, циркулирующего в сыворотке. В исследованиях in vivo установлено, что конверсия в S-метилдигидрозипрасидон является основным путем метаболизма препарата. Исследования invitroсвидетельствуют о том, что этот метаболит образуется путем катализируемой альдегидоксидазой редукции с последующим S-метилированием. Также имеет место окислительный метаболизм, в основном, с участием изофермента CYP3A4 и потенциальным участием изофермента CYP1A2.

В экспериментах invitroS-метилдигидрозипрасидон и зипрасидона сульфоксид проявляли свойства, которые могут обуславливать эффект удлинения интервала QTc. S-метилдигидрозипрасидон преимущественно выводится из организма через кишечник путем билиарной экскреции с минимальным участием изофермента CYP3A4. Зипрасидона сульфоксид выводится путем почечной экскреции и вторичным метаболизмом, катализируемым изоферментом CYP3A4.

Особые группы пациентов. Фармакокинетический скрининг пациентов не выявил значимых фармакокинетических различий у курящих и некурящих пациентов.

Учитывая то, что почечный клиренс не влияет на общий клиренс зипрасидона, при его применении пациентами с различной функцией почек, не было отмечено увеличения его содержания в крови.

Экспозиция 20 мг зипрасидона 2 раза/сут в течение нескольких дней у пациентов с легкой (клиренс креатинина (КК) более 60 мл/мин), умеренной (КК 30-60 мл/мин) и тяжелой почечной недостаточностью (необходимость в диализе) составила, соответственно, 146%, 87% и 75% от экспозиции препарата у здоровых добровольцев (КК более 70 мл/мин). При легком или умеренном нарушении функции печени (класс А/В по классификации Child-Pugh), вызванным циррозом, сывороточные концентрации зипрасидона после приема внутрь оказались на 30% выше, а Т_1/2 увеличился примерно на 2 ч по сравнению со здоровыми добровольцами. Влияние печеночной недостаточности на сывороточные концентрации метаболитов неизвестно.

Лизиноприл

После приема лизиноприла внутрь C_max в сыворотке крови достигается через 7 ч. Слабо связывается с белками плазмы. Средняя степень абсорбции лизиноприла составляет около 25%, при значительной межиндивидуальной вариабельности (6-60%). Пища не влияет на всасывание лизиноприла. Лизиноприл не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде исключительно почками. После многократного введения эффективный Т_1/2 лизиноприла составляет 12 ч. Нарушение функции почек замедляет выведение лизиноприла, но это замедление становится клинически значимым только тогда, когда скорость клубочковой фильтрации уменьшается ниже 30 мл/мин. У пациентов пожилого возраста отмечается в среднем в 2 раза выше уровень максимальной концентрации препарата в крови и AUC, по сравнению с пациентами более молодого возраста. Лизиноприл выводится из организма путем гемодиализа. В небольшой степени проникает через ГЭБ.

Гидрохлоротиазид

После приема внутрь C_max гидрохлоротиазида достигается в течение 1-3 ч. Абсолютная биодоступность оценивается по кумулятивной почечной экскреции гидрохлоротиазида и составляет около 60%. Связывание с белками плазмы крови составляет 40-70%. V_d - 0.8±0.3 л/кг. Не метаболизируется в организме человека и выводится с мочой практически в неизмененном виде. Около 60% дозы принятой внутрь выводится в течение 48 ч. Почечный клиренс составляет около 250-300 мл/мин. Т_1/2 - 10-15 ч. Наблюдается разница в плазменных концентрациях у мужчин и женщин. У женщин имеется тенденция к клинически значимому увеличению в плазме крови концентрации гидрохлоротиазида. У пациентов с нарушенной функцией почек скорость выведения гидрохлоротиазида снижена. Исследования, проведенные с участием пациентов с КК 90 мл/мин, показали, что T_1/2 гидрохлоротиазида увеличивается. У пациентов со сниженной функцией почек T_1/2 около 34 ч.

Препарат Зипсила не применяется при беременности и в период грудного вскармливания.

Применение лизиноприла при беременности противопоказано.

Если установлена беременность, прием препарата следует немедленно прекратить. Прием ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности оказывает неблагоприятное воздействие на плод (возможны выраженное снижение АД, почечная недостаточность, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, внутриутробная смерть). Данных о негативных влияниях препарата на плод в случае применения в I триместре нет. За новорожденными и грудными детьми, которые подверглись внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, рекомендуется вести наблюдение для своевременного выявления выраженного снижения АД, олигурии, гиперкалиемии.

При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует отменить.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Интервал QT. Зипрасидон вызывает легкое или умеренное, зависимое от дозы, удлинение интервала QT. В связи с этим препарат не следует применять вместе с лекарственными средствами, которые также удлиняют интервал QT. У пациентов с выраженной брадикардией следует соблюдать осторожность при применении препарата Зипсила .

Электролитные нарушения, такие как гипокалиемия или гипомагниемия повышают риск развития злокачественной аритмии, поэтому они должны быть выявлены до начала терапии зипрасидоном.

Если длина интервала QT более 500 мсек рекомендуется прекратить применение препарата Зипсила .

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС). ЗНС - редкое, потенциально опасное состояние, связанное с применением антипсихотических препаратов, в том числе зипрасидона. Симптомы ЗНС: повышение температуры тела (гиперпирексия), мышечная ригидность, изменение психического статуса и нестабильность вегетативной нервной системы (аритмия, колебания АД, тахикардия, профузное потоотделение, нарушение ритма сердца). При выявлении ЗНС необходимо немедленно отменить препарат Зипсила .

Поздняя дискинезия. Длительное применение зипрасидона может вызывать развитие поздней дискинезии и других экстрапирамидных нарушений. Особенно предрасположены к развитию этих осложнений пациенты с биполярными расстройствами. Частота возникновения этих состояний увеличивается с возрастом, а также зависит от продолжительности лечения зипрасидоном. При появлении признаков и симптомов поздней дискинезии необходимо или снизить дозу или прекратить применение препарата Зипсила .

Судороги. У пациентов с эпизодами судорог в анамнезе следует с осторожностью проводить лечение препаратом Зипсила .

Нарушения функции печени. Опыт применения зипрасидона у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью ограничен, поэтому препарат следует с осторожностью применять у этой группы пациентов.

Повышенный риск цереброваскулярных нарушений среди лиц с деменцией. Возможно повышение риска развития цереброваскулярных нарушений у пациентов с деменцией. Препарат Зипсила следует с осторожностью применять у пациентов с факторами риска развития инсульта.

При применении зипрасидона возможно развитие тромбоэмболии, в т.ч. тромбоэмболии легочной артерии и тромбоза глубоких вен, частота возникновения которых не установлена.

Влияние на способность управления автотранспортом и работу с техническими устройствами. Препарат Зипсила может вызывать сонливость, головокружение, тремор, седацию, беспокойство и др. побочные эффекты, в связи с чем, на время применения препарата необходимо воздержаться от управления автотранспортом и от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Симптоматическая гипотензия может возникать после приема начальной дозы препарата. Такие случаи встречаются чаще у больных, у которых была потеря жидкости и электролитов вследствие предшествовавшего лечения диуретиками. Поэтому необходимо прекратить прием диуретиков за 2-3 дня до начала лечения данной комбинацией.

Чаще всего выраженное снижение АД возникает при уменьшении о ОЦК, вызванном терапией диуретиками, уменьшением количества соли в пище, диализом, диареей или рвотой.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью с одновременной почечной недостаточностью или без нее, возможно выраженное снижение АД. Оно чаще выявляется у больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью, как следствие применения диуретиков в высоких дозах, гипонатриемии или нарушенной функции почек. Таким пациентам в начале лечения требуется строгий медицинский контроль. Такой же подход необходим при назначении препарата пациентам с ИБС, цереброваскулярной недостаточностью, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

До начала лечения по возможности следует нормализовать концентрацию натрия и/или восполнить уменьшенный ОЦК тщательно контролировать действие начальной дозы препарата на больного.

При хронической сердечной недостаточности выраженное снижение АД после начала лечения ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. Отмечены случаи острой почечной недостаточности.

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, получавших АПФ ингибиторы, отмечалось повышение мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно обратимое после прекращения лечения. Это чаще наблюдалось у пациентов с почечной недостаточностью.

Ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани отмечался редко у больных, лечившихся ингибиторами АПФ, включая лизиноприл, который может возникнуть в любой период лечения. В таком случае лечение лизиноприлом необходимо как можно скорее прекратить и за больным установить наблюдение до полной регрессии симптомов. В случаях, когда возник отек только лица и губ, состояние чаще всего проходит без лечения, однако, возможно назначение антигистаминных средств. Ангионевротический отек с отеком гортани может быть фатальным. Когда охвачены язык, надгортанник или гортань может произойти обструкция дыхательных путей, поэтому надо немедленно проводить соответствующую терапию (0.3-0.5 мл раствора эпинефрина (адреналина) 1:1000 п/к) и/или меры по обеспечению проходимости дыхательных путей.

У пациентов, у которых в анамнезе уже был ангионевротический отек, не связанный с предыдущим лечением ингибиторами АПФ, может быть повышен риск его развития во время лечения ингибитором АПФ.

При применении ингибитора АПФ отмечался кашель. Кашель сухой, длительный, который исчезает после прекращения лечения ингибитором АПФ. При дифференциальном диагнозе кашля, надо учитывать и кашель, вызванный применением ингибитора АПФ.

Анафилактическая реакция отмечена и у больных, подвергнутых гемодиализу с использованием диализных мембран с высокой проницаемостью (AN69 ), которые одновременно принимают ингибиторы АПФ. В таких случаях надо рассмотреть возможность применения другого типа мембраны для диализа или другого антигипертензивного средства.

При применении препаратов, снижающих АД, у больных при обширном хирургическом вмешательстве или во время общей анестезии лизиноприл может блокировать образование ангиотензина II.

Выраженное снижение АД, которое считают следствием этого механизма, можно устранить путем увеличения ОЦК.

Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологию) необходимо предупредить врача-анестезиолога о применении ингибиторов АПФ.

В некоторых случаях отмечалась гиперкалиемия. Факторы риска для развития гиперкалиемии включают почечную недостаточность, сахарный диабет, прием препаратов калия или препаратов, вызывающих увеличение концентрации калия в крови (например, гепарин), особенно у больных с нарушенной функцией почек.

У пациентов, у которых существует риск симптоматической гипотензии (находящихся на диете с ограничением соли) с или без гипонатриемии, а также у пациентов, которые получали высокие дозы диуретиков, перед началом лечения следует скомпенсировать потерю жидкости и солей.

Тиазидные диуретики способны влиять на толерантность к глюкозе, поэтому необходимо корректировать дозы гипогликемических средств для приема внутрь.

Тиазидные диуретики могут снижать выделение кальция почками и вызывать гиперкальциемию. Выраженная гиперкальциемия может быть симптомом скрытого гиперпаратиреоза. Рекомендуется прекратить лечение тиазидными диуретиками до проведения теста по оценке функции паращитовидных желез.

В период лечения препаратом необходим регулярный контроль в плазме крови калия, глюкозы, мочевины, липидов.

В период лечения не рекомендуется употреблять алкогольные напитки, т.к. этанол усиливает гипотензивное действие препарата.

Следует соблюдать осторожность при выполнении физических упражнений, жаркой погоде (риск развития дегидратации и чрезмерного снижения АД из-за снижения ОЦК).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. возможно головокружение, особенно в начале курса лечения.

Фармакокинетические и фармакодинамические исследования с зипрасидоном и лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, не проводились. Нельзя исключить аддитивный эффект зипрасидона и этих препаратов. В связи с этим зипрасидон нельзя применять одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT, (антиаритмические лекарственные средства IA и III классов, триоксид мышьяка, галофантрин, левоцетилметадол, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, доласетрон, мефлохин, сертиндол или цизаприд).

Исследование in vivo с декстрометорфаном показало, что зипрасидон не оказывает опосредованного влияния через изофермент CYP2D6 на метаболизм декстрометорфана и его основного метаболита декстрорфана.

Ингибитор изофермента CYP3A4 кетоконазол (400 мг/сут) повышает концентрацию зипрасидона в сыворотке крови менее чем на 40%. При ожидаемом Т_max зипрасидона концентрация в сыворотке крови S-метилдигидрозипрасидона повышается примерно на 55%, а зипрасидон-сульфоксида - на 8%. Дополнительное удлинение интервала QT не наблюдалось. Изменений фармакокинетики при одновременном применении мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, не выявлено, поэтому коррекция дозы препаратов не требуется.

При применении зипрасидона с серотонинергическими лекарственными средствами возможно развитие серотонинового синдрома. Признаки серотонинового синдрома: спутанность сознания, ажитация, повышение температуры тела, потливость, атаксия, гиперрефлексия, миоклонус и диарея.

Циметидин - неспецифический ингибитор изофермента CYP, не оказывает значительного влияния на фармакокинетику зипрасидона.

Применение антацидов, содержащих алюминий и магний, не влияет на фармакокинетику зипрасидона.

Бензатропин, пропранолол, лоразепам не влияют на фармакокинетические показатели концентрации зипрасидона в сыворотке крови.

Не влияет на фармакокинетику лития.

Одновременное применение зипрасидона и карбамазепина в дозе 200 мг 2 раза в сут в течение 21 дня, привело к снижению концентрации зипрасидона примерно на 35%.

Учитывая направленное действие зипрасидона на ЦНС, необходимо соблюдать осторожность при его комбинированном применении с другими лекарственными средствами, угнетающими деятельность ЦНС, в том числе и алкоголем.

Применение зипрасидона не вызывает значимых изменений фармакокинетики эстрогенов (этинилэстрадиола, субстрата CYP3A4) или прогестерона.

Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен, амилорид), препараты калия, заменители соли, содержащие калий - повышение риска развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

Вазодилататоры, барбитураты, фенотиазины, трициклические антидепрессанты, этанол - усиление гипотензивного действия.

НПВС, эстрогены - уменьшение антигипертензивного действия лизиноприла.

Препараты лития - замедление выведения лития из организма (усиление кардиотоксического и нейротоксического действия лития).

Антациды, колестирамин - снижается всасывание из ЖКТ.

Усиление нейротоксичности салицилатов.

Уменьшение действия гипогликемических препаратов для приема внутрь, норэпинефрина, эпинефрина и противоподагрических препаратов.

Усиление эффектов (включая побочные) сердечных гликозидов, действия периферических миорелаксантов, уменьшение выведения хинидина.

Уменьшает эффективность пероральных контрацептивов.

При одновременном приеме метилдопы повышается риск развития гемолиза.

Этанол усиливает гипотензивный эффект данной комбинации.

Максимальное, подтвержденное, однократное применение зипрасидона составило 12800 мг. В этом случае были отмечены экстрапирамидные расстройства и удлинение интервала QT446 мсек (без выявленных осложнений или негативного влияния на сердечно-сосудистую систему). В целом, наиболее частыми симптомами при передозировке являются экстрапирамидные расстройства, сонливость и тревога.

Снижение болевой чувствительности, судороги или дистонические реакции в области головы и шеи, вследствие передозировки, могут создать риск аспирации при вызванной рвоте.

Лечение: специфического антидота нет.

При острой передозировке следует обеспечить проходимость дыхательных путей, адекватную вентиляцию и оксигенацию легких. Возможно промывание желудка (после интубации, если больной находится без сознания) и применение активированного угля в сочетании со слабительными лекарственными средствами. Необходим контроль функций сердечнососудистой системы, включая непрерывную регистрацию ЭКГ с целью выявления возможных аритмий.

Гемодиализ малоэффективен.