Зитазониум и Эпирубицин

Рак молочной железы у женщин в менопаузе, рак грудной железы у мужчин после кастрации, рак почки, меланома (содержащая эстрогенные рецепторы), рак яичников; рак предстательной железы при резистентности к другим лекарственным средствам.

• переходно-клеточный рак мочевого пузыря;
• рак молочной железы;
• рак желудка и пищевода;
• рак головы и шеи;
• первичный гепатоцеллюлярный рак;
• острый лейкоз;
• немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого;
• неходжкинская лимфома;
• болезнь Ходжкина;
• множественная миелома;
• рак яичников;
• рак поджелудочной железы;
• гормонорезистентный рак предстательной железы;
• рак прямой кишки;
• саркома мягких тканей и костей.

В/в, внутрипузырно или внутриартериально.

Эпирубицин может применяться как в монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами, в связи с чем, при выборе доз и режима введения препарата следует руководствоваться данными специальной литературы.

В/в введение

В качестве монотерапии рекомендованная стандартная доза на цикл для взрослых составляет 60-90 мг/м каждые 3-4 недели. Общая доза препарата в расчете на цикл может вводиться как одномоментно, так и разделенной на несколько введений, в течение 2-3 дней подряд. Если Эпирубицин применяется в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами рекомендованная доза на цикл должна быть соответственно снижена.

В отдельных случаях могут использоваться высокие дозы Эпирубицина 90-120 мг/м² однократно с интервалом в 3-4 недели.

Повторные введения препарата возможны только при исчезновении всех признаков токсичности (в особенности желудочно-кишечной и гематологической).

Нарушение функции почек.

У пациентов с выраженным нарушением функции почек (уровень креатинина в сыворотке крови > 5 мг/дл) следует применять более низкие дозы Эпирубицина

Нарушение функции печени:

• если уровень билирубина в сыворотке крови составляет 1.2-3 мг/дл или значение ACT в 2-4 раза превышает верхнюю границу нормы, вводимая доза Эпирубицина должна быть снижена на 50% от рекомендованной
• если уровень билирубина в сыворотке крови превышает 3 мг/дл или значение ACT более, чем в 4 раза превышает верхнюю границу нормы, то вводимая доза должна быть снижена на 75% от рекомендованной.

Другие специальные группы

Рекомендуется назначение более низких доз или увеличение интервалов между циклами у пациентов, которые ранее получали массивную противоопухолевую терапию, а также у пациентов с опухолевой инфильтрацией костного мозга. У пациентов пожилого возраста при проведении начальной терапии можно применять стандартные дозы и режимы.

Для уменьшения риска развития тромбозов и экстравазации Эпирубицин рекомендуется вводить через трубку системы для в/в инфузий, во время инфузий 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Продолжительность инфузий должна составлять от 3 до 20 мин, в зависимости от дозы препарата и объема инфузионного раствора.

Введение в мочевой пузырь

Для профилактики рецидива после трансуретральной резекции поверхностных опухолей мочевого пузыря рекомендуется однократная инстилляция 80-100 мг сразу после трансуретральной резекции или проведение восьми еженедельных инстилляций по 50 мг эпирубицина (в 25-50 мл 0.9% раствора натрия хлорида), начиная через 2-7 дней после трансуретральной резекции. В случае развития местной токсичности (химический цистит) дозу следует снизить до 30 мг. Возможно проведение 4 еженедельных инстилляций по 50 мг и затем 11 ежемесячных инстилляций в той же дозе.

Инсталляцию эпирубицина проводят с помощью катетера, при этом препарат должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1 ч. Для обеспечения равномерного воздействия препарата на слизистую мочевого пузыря пациенту во время инсталляции следует поворачиваться с боку на бок. Во избежание чрезмерного разбавления препарата мочой, пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует воздержаться от приема жидкости в течение 12 ч до инсталляции. В конце инсталляции пациент должен опорожнить мочевой пузырь.

Внутриартериальное введение

Больным с гепатоцеллюлярным раком препарат можно вводить в виде инфузий в главную печеночную артерию в дозе 60-90 мг/м² с интервалом от 3 недель до 3 месяцев или в дозе 40-60 мг/м² с интервалом в 4 недели.

Повышенная чувствительность к тамоксифену; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст - в зависимости от лекарственной формы.

С осторожностью: почечная недостаточность, сахарный диабет, заболевания глаз (в т.ч. катаракта), тромбоз глубоких вен и тромбоэмболическая болезнь (в т.ч. в анамнезе), гиперлипидемия, лейкопения, тромбоцитопения, гиперкальциемия, сопутствующая терапия непрямыми антикоагулянтами.

Общие: повышенная чувствительность к эпирубицину, а также к другим антрациклинам или антрацендионам; беременность, период грудного вскармливания; детский и подростковый возраст до 18 лет.

Для в в/в введения: выраженная миелосупрессия, тяжелая печеночная недостаточность, нестабильная стенокардия, кардиомиопатия, тяжелая сердечная недостаточность и аритмии, недавно перенесенный инфаркт миокарда, острые системные инфекции; предшествующая терапия другими антрациклинами или антрацендионами в предельных суммарных дозах.

Для введения в мочевой пузырь: инфекции мочевыводящих путей, воспаление мочевого пузыря, гематурия, инвазивные опухоли с пенеграцией в стенку мочевого пузыря; обтурационные заболевания мочевыводящих путей и невозможность провести катетеризацию.

С осторожностью

Факторы риска развития кардиотоксичности, ранее проведенная интенсивная химиотерапия, опухолевая инфильтрация костного мозга, нарушения функции печени и/или почек, применение в составе комбинированной противоопухолевой терапии, а также в сочетании с лучевой терапией или другими видами противоопухолевой терапии.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия; нечасто - лейкопения, тромбоцитопения; редко - арганулоцитоз, нейтропения; очень редко - панцитопения.

Со стороны эндокринной системы: часто - гиперкальциемия (особенно у пациентов с метастазами в кости в начале терапии).

Со стороны обмена веществ: очень часто - задержка жидкости в организме; часто - увеличение концентрации триглицеридов в плазме; очень редко - значительное повышение плазменной концентрации триглицеридов, иногда в сочетании с панкреатитом; частота неизвестна - увеличение массы тела, анорексия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; частота неизвестна - депрессия, спутанность сознания, светобоязнь, сонливость.

Со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения (иногда обратимое, включая катаракту, ретинопатию, изменения роговицы); редко - нейропатия зрительного нерва, неврит зрительного нерва (в т.ч. с развитием слепоты).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - судороги ног, транзиторные ишемические атаки, тромбоэмболия, в т.ч. тромбоэмболия легочных артерий (риск развития тромбоэмболических осложнений повышается при комбинированной терапии с другими цитотоксическими препаратами), тромбоз глубоких вен нижних конечностей; нечасто - инсульт.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - интерстициальный пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота, диарея, запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - увеличение активности печеночных трансаминаз, жировая дистрофия печени; нечасто - цирроз печени; очень редко - холестаз, гепатит, желтуха, некроз клеток печени, печеночная недостаточность (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - крапивница, алопеция, реакции гиперчувствительности (включая ангионевротический отек); редко - васкулит; очень редко - системная красная волчанка, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, буллезный пемфигоид.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: часто - миалгия; очень редко - оссалгия.

Со стороны половой системы: очень часто - вагинальное кровотечение, выделения из влагалища, нарушение менструального цикла (включая аменорею у женщин в предменопаузальном периоде); часто - зуд в области гениталий, увеличение фиброидов матки, пролиферативные изменения эндометрия (неоплазия, гиперплазия, полипы, редко эндометриоз); нечасто - рак эндометрия; редко - поликистоз яичников, саркома матки (чаще злокачественная смешанная опухоль Мюллера), полипоз влагалища, снижение либидо у мужчин, импотенция у мужчин.

Прочие: очень часто - приступообразные ощущения жара (вследствие антиэстрогенного эффекта тамоксифена); редко - боль в области пораженных тканей (особенно в начале терапии); очень редко - поздняя кожная порфирия; частота неизвестна - повышение температуры тела, повышенная утомляемость. В начале лечения возможно местное обострение болезни - увеличение размера мягкотканных образований, иногда сопровождающееся выраженной эритемой пораженных участков и прилегающих областей (обычно проходит в течение 2 недель).

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: проявления ранней (острой) кардиотоксичности эпирубицина являются в основном синусовая тахикардия и/или аномалии на ЭКГ (неспецифические изменения волн ST-T). Также могут отмечаться тахиаритмии (включая желудочковую экстрасистолию и желудочковую тахикардию), брадикардия, атриовентрикулярная блокада и блокада ножек пучка Гиса. Эти эффекты не всегда является прогностическим фактором развития впоследствии отсроченной кардиотоксичности, редко бывают клинически значимыми, и обычно не требуют отмены терапии препаратом. Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность проявляется снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и/или симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН), такими как одышка, отек легких, ортостатический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа. Также могут отмечаться подострые явления, такие как перикардит/миокардит. Наиболее тяжелой формой вызванной антрациклинами кардиомиопатии является опасная для жизни ЗСН, которая представляет собой токсичность, ограничивающую кумулятивную дозу препарата. Кроме того могут наблюдаться тромбоэмболические осложнения, включая эмболию легочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом), приливы жара к лицу.

Со стороны системы пищеварения: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости, эзофагит, боли или ощущение жжения в области живота, эрозии желудка, кровотечения из ЖКТ, диарея, колит; повышение уровней общего билирубина и трансаминаз в сыворотке крови.

Со стороны мочевыделительной системы: окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения Эпирубицина. Возможно появление гиперурикемии вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток.

Со стороны органов зрения: конъюнктивит, кератит.

Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция, сыпь, зуд, внезапные покраснения кожи, гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность, повышенная чувствительность раздраженной кожи (анамнестическая реакция на облучение), крапивница.

Со стороны эндокринной системы: аменорея (по окончании терапии происходит восстановление овуляции, однако может наступить преждевременная менопауза); олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня; это может произойти через несколько лет после окончания терапии). Местные реакции. Нередко выявляется эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую производилась инфузия, затем может возникнуть местный флебит или тромбофлебит. Также может развиться флебосклероз, особенно, если Эпирубицин вводится повторно в небольшую вену. В случае попадания препарата в окружающие ткани могут возникать местная болезненность, тяжелое воспаление подкожной клетчатки и некроз тканей. При внутриартериальном введении в дополнение к системной токсичности могут наблюдаться изъязвления желудка и двенадцатиперстной кишки (возможно за счет рефлюкса препарата в желудочную артерию) и сужение желчевыводящих путей вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита, а также распространенный некроз перфузируемой ткани. Внутрипузырное применение эпирубицина может привести к появлению симптомов химического цистита (дизурия, полиурия, ноктурия, болезненное мочеиспускание, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря) и констрикции мочевого пузыря.

Прочие: недомогание, астения, лихорадка, озноб, присоединение вторичных инфекций, анафилаксия, дегидратация, развитие острого лимфолейкоза или миелолейкоза

Противоопухолевое средство. Тамоксифен обладает комбинированным спектром фармакологического действия - как антагониста, так и агониста эстрогена в различных тканях. У пациентов с раком молочной железы в клетках опухоли тамоксифен главным образом проявляет антиэстрогенное действие, препятствуя связыванию эстрогенов с эстрогеновыми рецепторами. Тамоксифен, а также некоторые его метаболиты конкурируют с эстрадиолом за места связывания с цитоплазматическими рецепторами эстрогена в тканях молочной железы, матки, влагалища, передней доли гипофиза и опухолях с высоким содержанием эстрогена. В противоположность рецепторному комплексу эстрогена рецепторный комплекс тамоксифена не стимулирует синтез ДНК в ядре, а угнетает деление клетки, что приводит к регрессии опухолевых клеток и их гибели.

Эпирубицин - цитотоксический антрациклиновый антибиотик. Известно, что антрациклины нарушают различные биохимические процессы и биологические функции клеток эукариотов, но точные механизмы цитотоксического и/или антипролиферативного действия эпирубицина полностью не установлены.

Эпирубицин образует комплекс с ДНК посредством интеркаляции колец между парами нуклеотидных оснований и ингибирует синтез нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) и белков. Интеркаляция инициирует расщепление ДНК под действием топоизомеразы II, что определяет цитотоксический эффект. Эпирубицин также ингибирует активность ДНК-хеликазы и благодаря этому предупреждает ферментативное разделение двуспиральной ДНК и нарушает репликацию и транскрипцию. Эпирубицин также принимает участие в реакциях окисления/восстановления, вызывая образование цитотоксических свободных радикалов. Полагают, что антипролиферативное и цитотоксическое действие эпирубицина является результатом этих и других возможных механизмов.

После приема внутрь тамоксифен хорошо всасывается из ЖКТ. C_max в сыворотке достигается в пределах от 4 до 7 ч после приема однократной дозы. C_ss в сыворотке крови обычно достигается через 3-4 недели. Связывание с белками плазмы - 99%. Метаболизируется в печени с образованием нескольких метаболитов. Выведение тамоксифена из организма имеет двухфазный характер с начальным T_1/2 от 7 до 14 ч и с последующим медленным терминальным T_1/2 в течение 7 дней. Выделяется главным образом в виде конъюгатов, в основном, с калом; в небольших количествах выводится с мочой.

Фармакокинетические параметры эпирубицина носят линейный характер в диапазоне доз от 60 до 150 мг/м². Клиренс препарата из плазмы не зависит от длительности инфузии или схемы применения.

После в/в введения эпирубицин быстро и активно распределяется в тканях. Степень связывания эпирубицина с белками плазмы, в основном с альбумином, составляет около 77% и не зависит от концентрации препарата. Эпирубицин накапливается в эритроцитах; его концентрация в цельной крови примерно в два раза превышает таковую в плазме. Эпирубицин быстро и активно метаболизируется в печени, а также в других органах и клетках, включая эритроциты. Установлены четыре основных пути метаболизма:

1) восстановление С-13 кето-группы с образованием 13(8)-дигидропроизводного эпирубицинола;

2) конъюгирование неизмененного препарата и эпирубицинола с глюкуроновой кислотой;

3) отщепление аминосахарного компонента в результате гидролиза и образование агликонов доксорубицина и доксорубицинола;

4) отщепление аминосахарного компонента в результате окислительно-восстановительного процесса и образование агликонов 7-дезоксидоксорубицина и 7-дезоксидоксорубицинола.

Цитотоксическая активность эпирубицинола in vitro составляет 1/10 от таковой эпирубицина. Так как концентрации эпирубицинола в плазме ниже по сравнению с неизмененным препаратом, они вряд ли могут оказаться достаточными для проявления цитотоксического эффекта in vivo.

Признаков выраженной активности или токсичности других метаболитов не выявлено.Эпирубицин и его основные метаболиты выводятся преимущественно с желчью и, в меньшей степени, с мочой. При обследовании 1 пациента около 60% общей радиоактивной дозы обнаружили в кале (34%) и моче (27%). Полученные данные коррелируют с результатами обследования 3 пациентов с внепеченочной обструкцией желчного протока и п/к дренажом, у которых в течение 4 дней примерно 35% и 20% принятой дозы было обнаружено в виде эпирубицина и его основных метаболитов в желчи и моче соответственно.

Фармакокинетика в особых группах

Клиренс эпирубицина у больных с нарушением функции печени снижается.

У больных с сывороточным уровнем креатинина <5 мг/дл существенных изменений фармакокинетики эпирубицина или его основного метаболита - эпирубицинола не выявлено. При уровне сывороточного креатинина >5 мг/дл было отмечено снижение плазменного клиренса на 50%. У больных, находящихся на диализе, фармакокинетика не изучалась.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Имеются сообщения о спонтанных абортах, врожденных пороках развития и гибели плода у женщин, принимающих тамоксифен во время беременности, не смотря на то, что причинно-следственная связь не была установлена.

Тамоксифен ингибирует лактацию.

Противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время терапии эпирубицином.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное, эмбриотоксическое, действие эпирубицина.

Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов тамоксифена по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм тамоксифена.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

В период терапии необходимо периодически контролировать показатели свертывания крови, содержание кальция в крови, картину крови (лейкоциты, тромбоциты), показатели функции печени, АД, проводить осмотр у окулиста.

Женщины, получающие терапию тамоксифеном, должны регулярно проходить гинекологическое обследование.

У пациентов с гиперлипидемией в процессе лечения необходимо контролировать концентрацию холестерина и триглицеридов в сыворотке крови.

Не следует применять тамоксифен в сочетании с препаратами, содержащими гормоны, особенно эстрогены.

При одновременном применении с препаратами, оказывающими влияние на свертывающую систему крови, необходима коррекция дозы тамоксифена.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения тамоксифена пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Эпирубицин следует применять только под наблюдением врачей, имеющих опыт применения цитотоксических препаратов.

До начала лечения пациент должен восстановиться от острых токсических эффектов предыдущей цитотоксической терапии (таких как стоматит, нейтропения, тромбоцитопения и системные инфекции).

При применении высоких доз эпирубицина (>90 мг/м² каждые 3-4 недели) нежелательные явления в целом были сходны с таковыми при применении стандартных доз (<90 мг/м² каждые 3-4 недели), однако степень выраженности нейтропении и стоматита/мукозита может быть увеличена. Из-за возможных клинических осложнений в результате миелосупрессии, больные, получающие эпирубицин в высоких дозах, должны находиться под тщательным наблюдением.

При терапии антрациклинами существует риск развития кардиотоксичности - ранней (т.е. острой) или поздней (отсроченной). Отсроченная кардиотоксичность обычно развивается на поздних стадиях курса терапии или в течение 2-3 месяцев после ее прекращения, однако, возможно развитие более отсроченных побочных эффектов (через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии).

До начала и во время терапии препаратом необходимо контролировать функцию сердца, чтобы свести к минимуму риск его тяжелого поражения. Для этого следует регулярно определять фракцию выброса левого желудочка и немедленно прекратить лечение при появлении первых признаков ухудшения функции сердца. К адекватным методам количественного анализа функции сердца (измерения фракции выброса) относятся радиоизотопная ангиография (MUGA) и эхокардиография. До начала лечения рекомендуется оценить функцию сердца с помощью ЭКГ, радиоизотопного исследования или эхокардиографии, особенно у пациентов с факторами риска повышенной кардиотоксичности (явное или скрытое заболевание сердечно-сосудистой системы, предшествующую или сопутствующую лучевую терапию в области средостения/перикарда, предшествующую терапию с применением других антрациклинов или антрацендионов и сопутствующую терапию препаратами, снижающими сократительную способность сердца). Фракцию выброса левого желудочка следует измерять в динамике, особенно при увеличении кумулятивных доз антрациклина. При этом целесообразно постоянно использовать один и тот же метод.

Риск развития застойной сердечной недостаточности быстро возрастает при увеличении суммарной кумулятивной дозы эпирубицина более 900 мг/м²; в таких дозах препарат следует применять крайне осторожно. Однако, следует учитывать, что кардиотоксичность может развиться и при применении более низких кумулятивных доз эпирубицина независимо от наличия факторов риска.

В процессе лечения Эпирубицином, особенно при применении высоких доз, необходимо проводить оценку гематологических показателей до и во время каждого цикла терапии, включая определение содержания лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, форменных элементов крови, печеночных функциональных тестов ( в частности уровень билирубина и ACT) и сывороточного уровня креатинина (больным с уровнем креатинина более 5 мг/дл необходимо снизить дозу эпирубицина).

У больных, получавших антрациклины, включая эпирубицин, описаны случаи развития вторичного лейкоза с прелейкемической фазой или без нее. Вторичный лейкоз чаще встречается при применении этих препаратов в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, вызывающими повреждение ДНК, лучевой терапией, а также у пациентов, получавших ранее интенсивную цитотоксическую терапию или антрациклины в высоких дозах. Вторичные лейкозы могут иметь латентный период длительностью 1-3 года.

При появлении первых признаков экстравазации эпирубицина (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить, а затем возобновить инфузию в другую вену до введения полной дозы. Местно провести мероприятия по устранению последствий экстравазации. Целесообразно использовать пакеты со льдом. При применении эпирубицина вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток может наблюдаться гиперурикемия, в связи с чем, пациентам во время терапии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты, калия, кальция и креатинина. Такие мероприятия как гидратация, ощелачивание и профилактика с помощью аллопуринола для предотвращения гиперурикемии позволяют свести к минимуму риск осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли.

При введении эпирубицина в мочевой пузырь особое внимание следует уделять состояниям, создающим препятствия для катетеризации (например, обструкция уретры, обусловленной массивными опухолями мочевого пузыря).

Мужчины и женщины, получающие терапию Эпирубицином, должны использовать надежные методы контрацепции.

При работе с Эпирубицином необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуется обработать разбавленным раствором гипохлорита натрия (содержащим 1% хлора). При попадании препарата на кожу -немедленно произвести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором бикарбоната натрия; если попал в глаза - оттянуть веки и производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды в течение не менее 15 мин.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении автомобилем и потенциально опасными механизмами из-за возможного появления головокружения, сонливости, скованности и расстройства зрения, что может привести к замедлению скорости психомоторной реакций и снижению способности к концентрации внимания.

При одновременном применении с антикоагулянтами производными кумарина повышается риск усиления антикоагулянтного действия; с цитостатиками - возможно повышение риска тромбообразования.

При одновременном применении с аллопуринолом возможно гепатотоксическое действие; с аминоглутетимидом - уменьшение концентрации тамоксифена в плазме, по-видимому, вследствие повышения его метаболизма.

У пациентов, получающих тамоксифен, возможно пролонгирование нервно-мышечной блокады, вызванной атракурием.

При одновременном применении бромокриптина возможно усиление допаминергического действия бромокриптина.

У пациентов, получающих тамоксифен, при применении варфарина возникает риск развития угрожающей клинической ситуации: возможны пролонгирование протромбинового времени, гематурия, гематома.

При одновременном применении с митомицином повышается риск развития гемолитико-уремического синдрома.

Эстрогены могут уменьшать терапевтический эффект тамоксифена.

Препараты, снижающие выведение кальция (например, диуретики тиазидового ряда), могут увеличивать риск развития гиперкальциемии.

Совместное применение тамоксифена и тегафура может способствовать развитию активного хронического гепатита и цирроза печени.

Одновременное применение тамоксифена с другими гормональными препаратами (особенно, эстрогенсодержащими контрацептивами) приводит к ослаблению специфического действия обоих препаратов.

Возможно снижение плазменной концентрации и клинического эффекта тамоксифена при одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP2D6 (например, пароксетин, флуоксетин, хинидин, цинакальцет, бупропион, антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина).

Не следует применять тамоксифен одновременно с анастразолом, поскольку он может ослабить фармакологическое действие последнего.

При одновременном применении эпирубицина с другими противоопухолевые средства происходит усиление токсического действие последних, особенно миелотоксичности и действия на ЖКТ; с кардиотропными препаратами и лекарственными средствами, обладающими потенциальной кардиотоксичностью - повышение риска кардиотоксического действия.

Возможность выраженного угнетения кроветворения также следует учитывать у пациентов, получавших другие препараты, способные оказывать миелосупрессивное действие (например, сульфаниламиды, хлорамфеникол, дифенилгидантоин (фенитоин), дериваты амидопирина, антиретровирусные агенты).

При одновременном применении с циметидином наблюдается пролонгирование T_1/2 эпирубицина.

У пациентов, получающих сочетание трастузумаба и антрациклинов (включая эпирубицин), было описано развитие сердечной недостаточности (II-IVфункционального класса по классификации NYHA), включая смертельные случаи.

При комбинированном применении с интерфероном-α2b может уменьшаться T_1/2 эпирубицина в терминальной фазе и общий клиренс эпирубицина.

Имеются ограниченные данные об одновременном применении эпирубицина и лучевой терапии. Вероятно, применение эпирубицина может повысить чувствительность тканей к цитотоксическому эффекту лучевой терапии. Применение эпирубицина после проведения лучевой терапии может индуцировать воспалительные реакции, вызванные лучевой терапией.

При одновременном применении хинины могут ускорять распределение эпирубицина из крови в ткани, а также влиять на распределение эпирубицина в эритроцитах.

При одновременном применении антрациклинов с дексразоксаном увеличивается степень миелосупрессии.

Эпирубицин не следует вводить в одном растворе с гепарином, другими противоопухолевыми препаратами, т.к. происходит преципитация.

Симптомы: тяжелая миелосупрессая (преимущественно лейкопения и тромбоцитопения), токсические эффекты со стороны ЖКТ (в основном мукозит), острые осложнения со стороны сердца.

Лечение: антидот к эпирубицину не известен. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая терапия.