Зитига и Тракриум

• для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (в комбинации с преднизолоном).

• в качестве компонента общей анестезии для обеспечения проведения интубации трахеи и расслабления скелетной мускулатуры при хирургических вмешательствах, или управляемой вентиляции легких, и для облегчения проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ) у пациентов в блоке интенсивной терапии (БИТ).

Рекомендуемая суточная доза препарата Зитига составляет 1 г (4 таб. по 250 мг) 1 раз/сут за 1 ч до еды или через 2 ч после еды. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды.

Препарат Зитига не следует принимать с пищей. В течение 1 ч после приема препарата не рекомендуется прием пищи.

Препарат Зитига назначают одновременно с преднизолоном в низких дозах. Рекомендуемая доза преднизолона составляет 10 мг/сут.

До начала лечения препаратом Зитига , каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем ежемесячно следует измерять активность сывороточных трансаминаз и концентрацию билирубина. АД, концентрацию калия в крови и степень задержки жидкости в организме следует оценивать ежемесячно.

При пропуске очередной суточной дозы препарата Зитига и преднизолона на следующий день следует принять обычную дозу пропущенного препарата.

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени не требуется. Нет данных об эффективности и безопасности абиратерона ацетата при неоднократном применении у пациентов с нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени (класс B или C по Чайлд-Пью), поэтому невозможно предсказать необходимую коррекцию дозы. Препарат Зитига нельзя назначать пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.

Если в ходе лечения препаратом у пациентов развились признаки гепатотоксичности (повышение активности АЛТ или АСТ, в 5 раз превышающей ВГН, или концентрации билирубина в 3 раза превышающего ВГН), терапию следует немедленно прекратить до полной нормализации показателей функции печени.

Повторную терапию у пациентов после нормализации показателей функции печени можно начать с уменьшенной дозы - 500 мг (2 таб.) 1 раз/сут. В этом случае контроль активности сывороточных трансаминаз и концентрации билирубина должен осуществляться, как минимум, каждые 2 недели в течение 3 месяцев, а затем – ежемесячно. Если признаки гепатотоксичности возникают при применении препарата в дозе 500 мг, терапию препаратом Зитига следует прекратить.

Если у пациентов в любой период терапии развивается тяжелая форма гепатотоксичности (активность АЛТ или АСТ превышает ВГН в 20 раз), препарат Зитига следует отменить, повторное назначение препарата у таких пациентов невозможно.

Особые группы пациентов

Для пациентов, имеющих до начала лечения нарушение функций печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата не требуется. Препарат Зитига не следует назначать пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью).

Для пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Тем не менее, препарат Зитига нельзя назначать пациентам, больным раком предстательной железы, с нарушением функции почек тяжелой степени, поскольку клинические данные о применении препарата Зитига у таких пациентов отсутствуют.

Для детей применение препарата Зитига неактуально, поскольку у данной возрастной категории не бывает рака предстательной железы.

Тракриум вводят в/в в виде инъекций. Для взрослых диапазон доз составляет 300-600 мкг/кг (в зависимости от необходимой продолжительности полной блокады), что обеспечивает адекватную миоплегию в течение 15-35 мин.

После в/в введения в дозах 500-600 мкг/кг эндотрахеальную интубацию можно проводить, как правило, по прошествии 90 сек.

При необходимости пролонгирования полной нервно-мышечной блокады дополнительно вводят Тракриум в дозе 100-200 мкг/кг. Правильное введение дополнительных доз препарата не приводит к кумуляции миорелаксирующего эффекта.

Спонтанное восстановление проводимости после полной нервно-мышечной блокады происходит приблизительно через 35 мин, что определяется по восстановлению тетанического сокращения до 95% от нормальной нервно-мышечной функции. Нервно-мышечная блокада, вызываемая атракурием, может быть быстро устранена путем применения антихолинэстеразных средств в стандартных дозах, таких как неостигмин и эдрофоний, в сочетании с одновременным или предварительным введением атропина (без появления признаков рекураризации).

После начальной болюсной дозы 300-600 мкг/кг Тракриум можно применять для поддержания нервно-мышечной блокады в течение длительного хирургического вмешательства путем продолжительной инфузии со скоростью 300-600 мкг/кг/ч. Тракриум можно вводить путем инфузии в течение операции кардиопульмонарного шунтирования со скоростью, рекомендуемой для инфузии. При индуцированной гипотермии с температурой тела от 25° до 26°С уменьшается скорость инактивации Тракриума, таким образом, для поддержания полной миорелаксации при низких температурах скорость инфузии уменьшают примерно в 2 раза.

Детям в возрасте 2 лет и старше Тракриум назначают в таких же дозах, как и взрослым, в пересчете на массу тела.

Начальная доза Тракриума, применяемая у детей в возрасте от 1 мес до 2 лет при галотановой анестезии, составляет 300-400 мкг/кг. У детей может потребоваться более частое применение поддерживающих доз, чем у взрослых.

Тракриум можно применять в стандартных дозах у пациентов пожилого возраста. Однако рекомендуется применять начальную дозу, которая меньше нижнего значения диапазона доз, и вводить препарат медленно.

Тракриум можно применять в стандартных дозах при любой степени нарушения функции печени или почек, включая недостаточность конечной стадии.

У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями с выраженными симптомами начальную дозу Тракриума следует вводить в течение 60 сек.

Применение у пациентов БИТ

После введения в случае необходимости Тракриума в начальной болюсной дозе 300-600 мкг/кг препарат можно применять для поддержания нервно-мышечной блокады путем проведения продолжительной инфузии со скоростью 11-13 мкг/кг/мин (650-780 мкг/кг/ч). Однако существуют широкие межиндивидуальные различия в режиме дозирования. Режим дозирования может изменяться во времени. У некоторых пациентов может потребоваться как низкая скорость инфузии - 4.5 мкг/кг/мин (0.27 мг/кг/ч), так и высокая - 29.5 мкг/кг/мин (1.77 мг/кг/ч).

Скорость спонтанного восстановления после нервно-мышечной блокады при окончании инфузии Тракриума у пациентов БИТ не зависит от продолжительности введения. Спонтанное восстановление нервно-мышечной проводимости (соотношение высоты четверти к первому подергиванию в тесте train-of-four T₄/T₁>0.75) обычно происходит приблизительно через 60 мин. В клинических исследованиях этот период составлял от 32 до 108 мин после инфузии Тракриума, и его скорость не зависит от длительности введения препарата.

Мониторинг

Как и при применении других миорелаксантов, в течение всего периода применения Тракриума рекомендуется мониторинг нервно-мышечной функции для определения режима дозирования в каждом отдельном случае.

• печеночная недостаточность средней и тяжелой степени;
• почечная недостаточность тяжелой степени;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к абиратерона ацетату или любому вспомогательному веществу препарата.

С осторожностью:

• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• при лечении больных, состояние которых может ухудшаться при повышении АД или развитии гипокалиемии, например, пациентов с сердечной недостаточностью, с недавно перенесенным инфарктом миокарда или желудочковой аритмией; фракцией выброса левого желудочка менее 50%, сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по классификации NYHA, тяжелой или нестабильной стенокардией.

• известная повышенная чувствительность к атракурию, цисатракурию или бензолсульфоновой кислоте, любым другим компонентам препарата;
• известная повышенная чувствительность к гистамину.

У предрасположенных пациентов Тракриум может вызывать развитие реакций, связанных с высвобождением гистамина. Следует соблюдать осторожность при введении Тракриума пациентам с указаниями в анамнезе на повышенную чувствительность к эффектам гистамина.

Осторожность также требуется при введении Тракриума пациентам, у которых наблюдались реакции повышенной чувствительности к другим миорелаксантам, т.к. выявлена высокая частота встречаемости перекрестной чувствительности между миорелаксантами (более 50%).

Как и при применении других недеполяризующих миорелаксантов, повышенная чувствительность к Тракриуму может наблюдаться у пациентов с тяжелой миастенией, другими нервно-мышечными заболеваниями и тяжелыми нарушениями электролитного баланса.

Наиболее частыми нежелательными явлениями при лечении препаратом Зитига являются периферические отеки, гипокалиемия, повышение АД, инфекции мочевыводящих путей, гематурия, увеличение активности АСТ, увеличение активности АЛТ, диспепсия, переломы.

Нежелательные реакции систематизированы относительно каждой из систем органов с использованием следующей классификации частоты встречаемости: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая единичные случаи.

Инфекционные заболевания: очень часто - инфекции мочевыводящих путей; часто - сепсис.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - недостаточность функции надпочечников.

Со стороны лабораторных исследований: очень часто - гипокалиемия; часто - гипертриглицеридемия, повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - переломы (за исключением патологических переломов); нечасто - рабдомиолиз, миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение АД; часто - сердечная недостаточность, в т.ч. острая сердечная недостаточность, левожелудочковая недостаточность, уменьшение фракции выброса левого желудочка; стенокардия, аритмия, фибрилляция предсердий, тахикардия; частота неизвестна - инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: редко - аллергический альвеолит.

Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея; часто - диспепсия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - молниеносный гепатит, острая печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь.

Общие нарушения: очень часто - периферические отеки.

Ниже перечислены побочные реакции, классифицированные по системам органов и частоте. Частота побочных реакций определена следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), иногда (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и менее 1/1000), очень редко (<1/10 000) и отдельные сообщения (в случае, когда данных для определения частоты возникновения побочной реакции недостаточно).

Данные клинических исследований

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - преходящее снижение АД, гиперемия кожи.

Со стороны дыхательной системы: иногда - бронхоспазм.

Данные нежелательные явления связаны с выбросом гистамина.

Постмаркетинговые данные

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактические и анафилактоидные реакции. Очень редко сообщалось о тяжелых анафилактических или анафилактоидных реакциях при сочетанном применении Тракриума с анестетиками.

Со стороны нервной системы: в отдельных случаях - судороги. Имелись сообщения о случаях возникновения судорог у пациентов, находящихся на интенсивной терапии, получающих и другие препараты, кроме Тракриума. Обычно у этих пациентов были предпосылки для возникновения судорог, такие как травма головы, отек головного мозга, вирусный энцефалит, гипоксическая энцефалопатия, уремия. Связь между возникновением припадков и применением лауданозина не установлена. В результате клинических исследований корреляция между плазменными концентрациями лауданозина и возникновением припадков отсутствует.

Со стороны костно-мышечной системы: в отдельных случаях - миопатия, мышечная слабость. Сообщалось о нескольких случаях миопатии и/или мышечной слабости при длительном использовании миорелаксантов у тяжелобольных пациентов, находящихся в блоке интенсивной терапии. Большинство из них одновременно получали ГКС. Данная побочная реакция расценивается как нехарактерная для Тракриума, связь с применением препарата не установлена.

Препарат Зитига снижает концентрацию тестостерона и других андрогенов в сыворотке ниже тех показателей, которые удается получить на фоне применения агонистов люлиберина или после орхидэктомии. Это происходит из-за селективного ингибирования фермента CYP17, который требуется для биосинтеза андрогенов. Концентрация ПСА служит биомаркером у пациентов с раком предстательной железы.

Механизм действия

Абиратерона ацетат in vivo превращается в абиратерон, который является ингибитором биосинтеза андрогенов. В частности, абиратерон селективно подавляет активность фермента 17α-гидроксилазы/С17,20-лиазы (CYP17). Этот фермент экспрессируется и является необходимым для биосинтеза андрогенов в яичках, надпочечниках и клетках опухоли предстательной железы. CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона путем 17α-гидроксилирования и разрыва связи C17,20 в предшественники тестостерона: дегидроэпиандростерон и андростендион, соответственно. Торможение активности CYP17 также сопровождается усилением синтеза минералокортикоидов в надпочечниках.

Андроген-чувствительный рак предстательной железы реагирует на лечение, снижающее концентрацию андрогенов. Антиандрогенная терапия, например, применение агонистов люлиберина или проведение орхидэктомии, ослабляют синтез андрогенов в яичках, но не влияют на синтез андрогенов в надпочечниках и в опухоли. Применение препарата Зитига совместно с агонистами люлиберина (или орхидэктомией) снижает концентрацию тестостерона в сыворотке крови до уровня ниже порога определения.

Применение спиронолактона

Пациентам, принимавшим участие в основных клинических исследованиях препарата Зитига , не назначали спиронолактон, т.к. его молекулы связываются с рецепторами андрогенов и могут повышать уровень ПСА.

Анальгетический эффект

Доля пациентов, у которых отмечался паллиативный анальгетический эффект, была достоверно выше при применении препарата Зитига , по сравнению с группой плацебо. Кроме того, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, у меньшей доли пациентов, получавших препарат Зитига , отмечалось прогрессирование болевого синдрома.

Риск развития костных осложнений

По сравнению с группой плацебо у меньшей доли пациентов, получавших препарат Зитига , отмечались случаи поражения костной ткани, к которым были отнесены патологический перелом, компрессия спинного мозга, необходимость проведения паллиативной лучевой терапии, необходимость выполнения хирургического вмешательства.

Миорелаксант периферического действия недеполяризующего конкурентного типа. Блокирует н-холинорецепторы концевых пластинок скелетных мышечных волокон и препятствует деполяризующему действию ацетилхолина, в результате происходит угнетение нервно-мышечной передачи на уровне постсинаптической мембраны. В терапевтических дозах обладает незначительной м-холиноблокирующей и ганглиоблокирующей активностью.

Действие развивается быстро, что позволяет провести интубацию в первые 90 сек с момента введения в дозах 500-600 мкг/кг.

В дозах 200-600 мкг/кг оказывает прогнозируемый, пропорциональный величине введенной дозы паралич скелетных мышц, который продолжается 15-35 мин.

Скорость восстановления нервно-мышечной передачи после введения (однократного и повторного) постоянна, что позволяет вводить повторные дозы через предсказуемые интервалы времени. Восстановление нормальной нервно-мышечной передачи без применения антихолинэстеразных средств происходит через 35 мин и не зависит от величины суммарной дозы и функции органов выведения и метаболизма.

Фармакокинетика абиратерона ацетата и абиратерона была изучена у здоровых добровольцев, у больных с поздними стадиями метастатического рака предстательной железы и у неонкологических пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Абиратерона ацетат in vivo быстро превращается в абиратерон, который является ингибитором биосинтеза андрогенов.

Всасывание

При приеме препарата Зитига внутрь натощак время достижения C_max абиратерона в плазме крови составляет приблизительно 2 ч. Прием препарата Зитига с пищей, по сравнению с приемом препарата натощак, приводит к 10-кратному увеличению AUC и 17-кратному увеличению С_max абиратерона, в зависимости от жирности принятой пищи. Принимая во внимание нормальное разнообразие содержания и состава пищи, прием препарата Зитига одновременно с пищей обладает способностью оказывать разнообразное системное воздействие. Поэтому препарат Зитига не следует принимать с пищей.

Распределение

Связывание с белками плазмы меченного ¹⁴C-абиратерона составляет 99.8%. Кажущийся V_d составляет приблизительно 5630 л, что свидетельствует о том, что абиратерон активно распределяется в периферических тканях.

Метаболизм

При пероральном применении ¹⁴C-абиратерона ацетата в капсулах абиратерона ацетат гидролизуется до абиратерона, который, в свою очередь, подвергается метаболизму, включая сульфатирование, гидроксилирование и окисление, главным образом, в печени. Большая часть циркулирующего¹⁴C-абиратерона (приблизительно 92%) находится в форме метаболитов абиратерона. Из 15 поддающихся обнаружению метаболитов на каждый из двух основных метаболитов - абиратерона сульфат и N-оксид абиратерона сульфат - приходилось по 43% общей радиоактивности.

Выведение

По данным исследований, проведенных с участием здоровых добровольцев, средний T_1/2 абиратерона в плазме составляет приблизительно 15 ч. При приеме внутрь меченного ¹⁴C-абиратерона ацетата в дозе 1 г приблизительно 88% радиоактивной дозы выводилось через кишечник и приблизительно 5% выводилось почками. Основными веществами, которые определялись в кале, являлись неизмененный абиратерона ацетат и абиратерон (приблизительно 55% и 22% введенной дозы соответственно).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетика абиратерона изучалась у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью соответственно) и у здоровых добровольцев. Системное воздействие абиратерона после однократного применения внутрь в дозе 1 г увеличивалось приблизительно на 11% у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени и на 260% у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени. Средний T_1/2 абиратерона увеличивается приблизительно до 18 ч у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени и приблизительно до 19 ч у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени. Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы препарата не требуется. Препарат Зитига нельзя назначать пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени. Пациентам, у которых в процессе терапии препаратом развилась гепатотоксичность, может потребоваться временная отмена препарата и коррекция дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетику абиратерона сравнивали у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих стандартную схему гемодиализа, и у пациентов с нормальной функцией почек. Системное воздействие абиратерона ацетата после приема внутрь в дозе 1 г у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих гемодиализ, не увеличивалось. Препарат Зитига нельзя назначать пациентам, больным раком предстательной железы, и имеющим нарушение функции почек тяжелой степени, поскольку клинические данные о применении препарата Зитига у таких пациентов отсутствуют.

Влияние на интервал QT

Установлено, что препарат Зитига не оказывает значимого влияния на интервал QT/ QT_c.

Метаболизм

Атракурия безилат инактивируется посредством элиминации Хофманна (процесса, который происходит при физиологических значениях рН и температуры без участия ферментов) и путем эфирного гидролиза при участии неспецифических эстераз. Исследования плазмы у пациентов с низким уровнем псевдохолинэстеразы показали, что продукты метаболизма атракурия безилата не меняются.

Изменения значений рН крови и температуры тела в физиологических пределах незначительно влияют на продолжительность действия атракурия безилата.

Выведение

Продолжительность нервно-мышечной блокады, вызванной введением атракурия безилата, не зависит от его метаболизма в печени или почках, или от его экскреции. Поэтому маловероятно, что длительность действия препарата изменяется при нарушениях функций почек, печени или нарушениях кровообращения.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Гемофильтрация и гемодиафильтрация оказывают минимальное влияние на концентрации атракурия безилата и его метаболитов (включая лауданозин) в плазме крови. О влиянии гемодиализа и гемоперфузии на концентрации атракурия безилата и его метаболитов в плазме крови неизвестно.

У пациентов блока интенсивной терапии (БИТ) с нарушениями функции почек и/или печени наблюдались более высокие концентрации метаболитов атракурия безилата. Метаболиты не оказывают влияния на нервно-мышечную проводимость.

Препарат Зитига не применяется у женщин. Данных о применении препарата Зитига у беременных женщин нет. Препарат Зитига противопоказан беременным и способным забеременеть женщинам. Неизвестно, выводится ли абиратерона ацетат или его метаболиты с молоком.

Женщины детородного возраста

Препарат Зитига не предназначен для применения у женщин. Предполагается, что прием ингибиторов CYP17 беременными женщинами изменит концентрацию гормонов, что может повлиять на развитие плода. Для предотвращения случайного воздействия беременные или способные забеременеть женщины не должны работать с препаратом без перчаток.

Контрацепция у мужчин и женщин

Неизвестно, присутствует ли абиратерон или его метаболиты в сперме. Необходимо использовать презерватив, если планируется половой акт с беременной женщиной. Если половой акт планируется с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции.

Способность к зачатию

Исследований токсического воздействия абиратерона ацетата на репродуктивную систему не проводилось, данных о влиянии препарата на способность к зачатию нет.

Изучение влияния на фертильность не проводилось.

Тракриум следует применять при беременности только в случаях, когда потенциальная польза для матери превышает любой возможный риск для плода.

Тракриум можно применять с целью миорелаксации при операции кесарева сечения, т.к. при назначении в рекомендуемых дозах атракурия безилат проникает через плацентарный барьер в клинически незначительных количествах.

Неизвестно, выделяется ли атракурия безилат с грудным молоком у человека.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Для детей и подростков применение препарата Зитига неактуально, поскольку у данной возрастной категории не бывает рака предстательной железы.

Детям в возрасте 2 лет и старше Тракриум назначают в таких же дозах, как и взрослым, в пересчете на массу тела.

Начальная доза Тракриума, применяемая у детей в возрасте от 1 мес до 2 лет при галотановой анестезии, составляет 300-400 мг/кг. У детей может потребоваться более частое применение поддерживающих доз, чем у взрослых.

Прием препарата Зитига одновременно с пищей значительно увеличивает всасывание абиратерона. Эффективность и безопасность препарата Зитига , принятого с пищей, не установлена. Препарат Зитига не следует принимать одновременно с пищей.

Повышение АД, гипокалиемия, задержка жидкости и сердечная недостаточность вследствие избытка минералокортикоидов

Препарат Зитига может вызвать повышение АД, гипокалиемию и задержку жидкости из-за повышения концентрации минералокортикоидов вследствие ингибирования фермента CYP17. Прием кортикостероидов ослабляет стимулирующее действие АКТГ, что приводит к снижению частоты и тяжести этих побочных реакций. Следует проявлять осторожность при лечении пациентов, клиническое состояние которых может ухудшиться при повышении АД, развитии гипокалиемии или задержке жидкости в организме (например, у пациентов с сердечной недостаточностью, недавно перенесенным инфарктом миокарда, с желудочковой аритмией, тяжелой или нестабильной стенокардией и лиц с серьезными нарушениями функции почек).

Препарат Зитига следует с осторожностью назначать пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Безопасность препарата у пациентов с фракцией выброса левого желудочка <50% или с сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по классификации NYHA не установлена.

Перед началом применения препарата Зитига следует скорректировать гипокалиемию и повышение АД.

АД, концентрацию калия в плазме крови и степень задержки жидкости следует контролировать, как минимум, 1 раз в месяц.

Гепатотоксичность и нарушение функции печени

В клинических исследованиях зарегистрировано выраженное повышение активности печеночных ферментов, требовавшее отмены или коррекции дозы препарата. Активность сывороточных трансаминаз и билирубина следует измерять до начала применения препарата Зитига , каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем ежемесячно. При развитии клинических симптомов и признаков, позволяющих предположить нарушение функции печени, следует немедленно измерить активность сывороточных трансаминаз.

При повышении активности АЛТ или АСТ в 5 раз выше ВГН или концентрации билирубина в 3 раза выше ВГН, применение препарата Зитига следует немедленно прекратить, необходимо тщательно контролировать функцию печени. Препарат Зитига можно применять снова только после возвращения показателей функции печени к исходным значениям, и только при условии назначения препарата в более низких дозах.

Если у пациентов в любой период терапии развивается тяжелая форма гепатотоксичности (активность АЛТ или АСТ превышает ВГН в 20 раз), препарат Зитига следует отменить, повторное назначение препарата у таких пациентов невозможно.

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени не требуется. Нет данных об эффективности и безопасности неоднократного применения абиратерона ацетата у пациентов с нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени (класс B или C по Чайлд-Пью), поэтому необходимость коррекции дозы невозможно предсказать. Препарат Зитига нельзя назначать пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.

Отмена ГКС и купирование стрессовых ситуаций

При отмене преднизолона следует проявлять осторожность и контролировать признаки недостаточности функции коры надпочечников. Если применение препарата Зитига продолжается после отмены ГКС, то следует контролировать появление симптомов избытка минералокортикоидов. У пациентов, получающих преднизолон, при развитии стрессовых ситуаций может потребоваться повышенная доза ГКС перед, во время и после стрессовой ситуации.

Плотность костной ткани

У мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы может наблюдаться снижение плотности костной ткани. При одновременном применении препарата Зитига и ГКС этот эффект может усиливаться.

Предшествующее применение кетоконазола

У пациентов, ранее получавших кетоконазол для терапии рака предстательной железы, можно ожидать более низкий уровень ответа на терапию препаратом Зитига .

Гипергликемия

Применение ГКС может приводить к гипергликемии, поэтому у пациентов с сахарным диабетом необходимо часто измерять концентрацию глюкозы в крови.

Одновременное назначение препарата Зитига и химиотерапии

Безопасность и эффективность одновременного применения препарата Зитига и цитотоксической химиотерапии не установлены.

Влияние на костно-мышечную систему

При применении препарата Зитига были зарегистрированы случаи миопатии. У некоторых пациентов наблюдался рабдомиолиз с почечной недостаточностью. В большинстве случаев указанные состояния развивались в течение первого месяца лечения, а после отмены препарата Зитига происходило восстановление. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Зитига и других препаратов, способных вызывать миопатию/рабдомиолиз.

Информация о некоторых вспомогательных веществах, входящих с состав препарата Зитига

Препарат содержит лактозу, поэтому его следует с осторожностью принимать пациентам с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Препарат содержит более 1 ммоль (27.2 мг) натрия в каждой дозе (4 таб.), что необходимо принимать во внимание при лечении пациентов, соблюдающих диету с контролируемым содержанием натрия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Зитига не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами.

Как и другие миорелаксанты, Тракриум вызывает паралич скелетных мышц, включая дыхательные мышцы, но не влияет на сознание.

Тракриум следует вводить только во время общей анестезии под тщательным наблюдением квалифицированного анестезиолога при наличии оборудования для проведения интубации трахеи и ИВЛ.

При применении в рекомендованном диапазоне доз Тракриум не вызывает значимую блокаду блуждающего нерва и нервных ганглиев. Следовательно, Тракриум в рекомендованном диапазоне доз не оказывает клинически значимого воздействия на ЧСС и не предотвращает брадикардию, вызываемую анестетиками или стимуляцией блуждающего нерва во время операции.

Пациентам со склонностью к резкому снижению АД, например, с гиповолемией, Тракриум рекомендуется вводить в течение более 60 сек.

Тракриум инактивируется в щелочной среде, и его не следует смешивать в одном шприце с тиопентоном или любыми щелочными растворами.

Если введение Тракриума производится в вену мелкого калибра, то после инъекции ее следует промыть физиологическим раствором. При введении других анестетиков через одну и ту же инъекционную иглу или канюлю важно, чтобы каждый препарат смывался соответствующим количеством физиологического раствора.

Раствор Тракриума гипотонический, и его нельзя вводить одновременно через одну систему с гемотрансфузией.

Клинические исследования у пациентов, чувствительных к злокачественной гипертермии, показывают, что Тракриум не вызывает этот синдром.

У пациентов с ожогами может развиться резистентность к недеполяризующим миорелаксантам. В таких случаях может потребоваться повышение доз, величина которых зависит от времени, прошедшего после ожога, и от площади поверхности ожога.

У пациентов БИТ, получавших Тракриум, отмечались судороги, однако, причинная связь их развития с лауданозином (метаболит атракурия безилата) не установлена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные отсутствуют.

Потенциальное влияние других препаратов на воздействие абиратерона

При исследовании с участием здоровых добровольцев фармакокинетического взаимодействия сильного индуктора изофермента CYP3A4 - рифампицина в дозе 600 мг/сут в течение 6 дней и затем разовой дозы абиратерона ацетата 1000 мг, средняя плазменная AUC_∞ абиратерона снижалась на 55%.

Следует избегать совместного применения препарата Зитига и сильных индукторов изофермента CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, зверобой продырявленный). Назначение данной группы препаратов возможно только после тщательной оценки клинической эффективности.

В клинических исследованиях фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств у здоровых добровольцев применение кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A4, не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику абиратерона.

Потенциальное влияние препарата Зитига на действие других лекарственных препаратов

Абиратерон ингибирует печеночные изоферменты, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов - CYP2D6 и CYP2C8.

В клиническом исследовании при определении эффективности абиратерона ацетата (плюс преднизон) на одну дозу субстрата CYP2D6 декстрометорфана системное воздействие декстрометорфана увеличивалось примерно в 2.9 раза. AUC₂₄ для декстрорфана, активного метаболита дектрометорфана, увеличилась примерно на 33%.

Рекомендуется с осторожностью назначать препарат Зитига пациентам, получающим препараты, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6, особенно это касается препаратов с узким терапевтическим индексом. В таких случаях следует рассмотреть возможность снижения дозы препаратов с узким терапевтическим индексом, метаболизирующихся изоферментом CYP2D6, в т.ч. таких препаратов как метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид, кодеин, оксикодон и трамадол.

В таком же исследовании при определении эффективности абиратерона ацетата (плюс преднизон) на одну дозу субстрата CYP1A2 теофиллина не наблюдалось системного воздействия субстрата теофиллина.

В исследовании CYP2C8 взаимодействия препарат-препарат с участием здоровых добровольцев AUC пиоглитазона была увеличена на 46% и AUC_s M-III и M-IV, каждого из активных метаболитов пиоглитазона, снизилась на 10% при введении пиоглитазона вместе с одной дозой абиратерона ацетата 1000 мг. Хотя эти результаты показывают, что не ожидается клинически значимого увеличения воздействия, если препарат Зитига применяют в сочетании с другими препаратами, которые элиминируются преимущественно CYP2C8, пациентов следует наблюдать на наличие признаков токсичности, связанных с субстратом CYP2C8 с узким терапевтическим индексом, при одновременном применении с препаратом Зитига .

Лекарственные средства, способные удлинять интервал QT

Поскольку андрогенная депривационная терапия может приводить к удлинению интервала QT, рекомендуется проявлять осторожность при применении препарата Зитига с другими лекраственными средствами, способными удлинять интервал QT, или лекарственными средствами, способным вызывать желудочковую тахикардию типа "пируэт", такими как антиаритмические лекарственные средства класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотические препараты и т.д.

Совместное применение со спиронолактоном

Спиронолактон связывается с рецепторами андрогенов и может способствовать повышению концентрации ПСА. Применение спиронолактона не рекомендовано у пациентов, принимающих препарат Зитига .

Индуцированная Тракриумом нервно-мышечная блокада может усиливаться при применении средств для ингаляционного наркоза, таких как галотан, изофлуран, энфлуран.

Как и при применении других недеполяризующих миорелаксантов, возможно увеличение интенсивности и/или длительности нервно-мышечной блокады в результате взаимодействия со следующими препаратами: антибиотики (аминогликозиды, полимиксины, спектиномицин, тетрациклины, линкомицин и клиндамицин); антиаритмические средства (пропранолол, блокаторы кальциевых каналов, лидокаин, прокаинамид и хинидин); диуретики (фуросемид и, возможно, маннитол, тиазидные диуретики и ацетазоламид); магния сульфат; кетамин; соли лития; ганглиоблокаторы (триметафан, гексаметоний).

В редких случаях определенные препараты вызывают обострение миастении, способствуют развитию миастении из латентной формы, а также миастенического синдрома, при которых возможно повышение чувствительности к Тракриуму. К таким препаратам относятся различные антибиотики, бета-адреноблокаторы (пропранолол, окспренолол), антиаритмические (прокаинамид, хинидин) и противоревматические препараты (хлорохин, D-пеницилламин), триметафан, хлорпромазин, стероиды, фенитоин и соли лития.

Развитие нервно-мышечной блокады, вызванной недеполяризующими миорелаксантами, вероятно, замедляется, а ее продолжительность уменьшается у пациентов, получающих противосудорожную терапию в течение длительного времени.

Сочетанное применение недеполяризующих блокаторов нервно-мышечной проводимости и Тракриума может вызывать чрезмерную блокаду, по сравнению с ожидаемой от введения одного Тракриума в эквипотенциальной суммарной дозе. Любой эффект, обусловленный синергизмом, может изменяться при различных комбинациях препаратов.

Деполяризующий миорелаксант суксаметония хлорид не следует применять для пролонгирования нервно-мышечной блокады, вызванной недеполяризующими миорелаксантами, такими как Тракриум, поскольку это может вызвать пролонгированную и сложную блокаду, которую трудно купировать антихолинэстеразными средствами.

Терапия антихолинэстеразными препаратами, часто использующимися для лечения болезни Альцгеймера, например, донепезил, может укорачивать длительность нервно-мышечной блокады и ослаблять блокирующий эффект Тракриума.

Фармацевтическая совместимость

Тракриум совместим со следующими инфузионными растворами в течение указанного времени:

Раствор Тракриума при разведении совместимыми инфузионными растворами до получения концентрации атракурия безилата 500 мкг/мл и более сохраняет стабильность при дневном освещении в течение установленного периода при температуре до 30°С.

Данные о передозировке препарата Зитига ограничены.

Лечение: специфического антидота нет. В случае передозировки прием препарата Зитига следует прекратить; следует проводить общие поддерживающие мероприятия, включая контроль аритмии. Также следует контролировать функцию печени.

Симптомы: пролонгированный мышечный паралич и его последствия являются основными симптомами передозировки.

Лечение: важнейшим является поддержание проходимости дыхательных путей одновременно с проведением ИВЛ под положительным давлением до восстановления адекватного спонтанного дыхания. Необходимо применение седативных препаратов, поскольку сознание пациентов не нарушается. Как только появляются признаки спонтанного восстановления, его можно ускорить с помощью антихолинэстеразных препаратов в сочетании с атропином или гликопирролатом.