Зоватин и Треосульфан

• первичная гиперхолестеринемия (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона) при неэффективности диетотерапии у пациентов с повышенным риском возникновения коронарного атеросклероза;
• комбинированная гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия (при неэффективности специальной диеты и физических нагрузок);
• гиперлипопротеинемия (не поддающаяся коррекции специальной диетой и физической нагрузкой);
• профилактика инфаркта миокарда (для замедления прогрессирования коронарного атеросклероза), инсульта и преходящих нарушений мозгового кровообращения.

Треосульфан медак применяется как в режиме монотерапии (при наличии противопоказаний к применению цисплатина), так и в комбинации с цисплатином или другими противоопухолевыми препаратами для паллиативного лечения эпителиальных опухолей яичников стадии II-IV.

При легкой или умеренной гиперхолестеринемии начальная доза Зоватина составляет 5 мг.

При выраженной гиперхолестеринемии препарат назначают в начальной дозе 10 мг/сут. При необходимости через 4 недели терапии возможно повышение дозы. Максимальная суточная доза - 80 мг.

При ишемической болезни сердца начальная доза составляет 20 мг. При необходимости ее постепенно повышают через каждые 4 нед. до 40 мг.

Если содержание ЛПНП составляет менее 75 мг/дл (1.94 ммоль/л), а содержание общего Хс - менее 140 мг/дл (3.6 ммоль/л), дозу препарата необходимо уменьшить.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью при КК менее 30 мл/мин или при одновременном применении циклоспорина, фибратов, никотинамида начальная доза препарата составляет 5 мг, максимальная суточная доза - 10 мг.

При пропуске очередного приема препарат необходимо принять как можно скорее. Если наступило время следующего приема, то дозу удваивать не следует.

Таблетки принимают 1 раз/сут вечером.

Препарат вводится строго внутривенно в виде непродолжительной инфузии, в течение 15-30 мин.

Треосульфан в режиме монотерапии назначают в дозе 8 г/м² поверхности тела 1 раз в 3-4 недели.

Пациентам с факторами риска возникновения угнетения костного мозга (предшествующая терапия миелосупрессивными препаратами, лучевая терапия, снижение кроветворных резервов костного мозга, вызванного другими причинами, плохое общее состояние), треосульфан в виде монотерапии должен назначаться в начальной дозе, не превышающей 6 г/м² поверхности тела.

При комбинированном лечении совместно с цисплатином, треосульфан назначается в дозе 5 г/м² поверхности тела также 1 раз в 3-4 недели.

Рекомендации по коррекции дозы треосульфана.

При снижении в предыдущем курсе терапии треосульфаном количества лейкоцитов менее 1000/мкл и/или тромбоцитов менее 25000/мкл следующая доза треосульфана должна быть уменьшена на 1 г/м².

В случае, если через 3 недели после очередного введения треосульфана количество лейкоцитов в периферической крови составляет менее 3500/мкл или количество тромбоцитов - менее 100000/мкл, то начало следующего курса должно быть отсрочено на 1 неделю. Если по истечении этого срока показатели периферической крови не превысили указанных выше величин, то при монотерапии доза треосульфана должна быть уменьшена до 6 г/м² поверхности тела пациента, а при комбинации с цисплатином - до 3 г/м². В случае, если после очередного введения треосульфана не было отмечено снижения количества лейкоцитов в периферической крови менее 3500/мкл или количества тромбоцитов менее 100000/мкл, при следующем введении треосульфана его доза может быть увеличена на 1 г/м² поверхности тела пациента.

В большинстве случаев при условии ответа опухоли на терапию треосульфаном лечение состоит из 6 последовательных введений с 3-4 недельными интервалами. При отсутствии ответа на терапию, появлении признаков прогрессирования опухолевого процесса или развитии осложнений, не позволяющих использовать Треосульфан медак, введение препарата должно быть прекращено.

Треосульфан выводится почками. Следует проводить тщательный контроль показателей крови у пожилых пациентов и, в случае необходимости, корригировать дозу.

Инструкции по приготовлению раствора препарата

Содержимое одного флакона (1 г треосульфана) растворяется в 20 мл воды для инъекций. При приготовлении раствора Треосульфана медак для предотвращения проблем, касающихся растворения препарата, необходимо следовать приводимым ниже инструкциям:

1. Воду для инъекций нагревают до 25-30 °С (не выше!) на водяной бане.
2. Осторожно встряхивая флакон, добиваются отделения порошка от внутренних стенок флакона, после чего во флакон с препаратом добавляют 20 мл предварительно подогретой воды для инъекций. Тщательно и осторожно встряхивая флакон, порошок доводят до полного растворения.

При следовании этой инструкции вся процедура восстановления раствора не должна превышать 2 мин.

Полученный раствор треосульфана должен быть использован непосредственно после приготовления.

• печеночная недостаточность;
• острые заболевания печени;
• повышение активности печеночных трансаминаз неясного генеза;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (т.к. безопасность и эффективность применения не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата и другим ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы в анамнезе.

С осторожностью назначают больным, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени; пациентам после трансплантации органов, принимающим иммунодепрессанты (в связи с повышенным риском возникновения рабдомиолиза и почечной недостаточности); при состояниях, которые могут привести к развитию выраженных нарушений функции почек, таких как артериальная гипотензия, острые инфекционные заболевания тяжелого течения, выраженные метаболические и эндокринные нарушения, нарушения водно-электролитного баланса, хирургические вмешательства (в т.ч. стоматологические) или травмы; пациентам с пониженным или повышенным тонусом скелетных мышц неясной этиологии; при эпилепсии.

• повышенная чувствительность к треосульфану;
• выраженное и продолжительное угнетение кроветворения;
• беременность и период кормления грудью.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгии, боли в животе, запор, диарея, метеоризм, гепатит, желтуха, повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ и КФК; редко - острый панкреатит.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: астенический синдром, головокружение, головная боль, бессонница, судороги, парестезии, периферическая невропатия, расплывчатость зрения, нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны костно-мышечной системы: миопатия, миалгия, мышечная слабость, артрит, артралгия; редко - рабдомиолиз.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, зуд, алопеция.

Аллергические реакции: ангионевротический отек, волчаночно-подобный синдром, ревматическая полимиалгия, васкулит, увеличение СОЭ, крапивница, фотосенсибилизация, лихорадка, гиперемия кожи, одышка.

Со стороны системы кроветворения: анемия, тромбоцитопения, эозинофилия,

Прочие: сердцебиение, острая почечная недостаточность (вследствие рабдомиолиза), снижение потенции, приливы.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Миелосупрессия является ограничивающим дозу побочным эффектом. Обычно угнетение функции костного мозга обратимо. Восстановление показателей количества лейкоцитов и тромбоцитов происходит, как правило, через 28 дней после очередного введения треосульфана. Миелосупрессия носит кумулятивный характер.

Со стороны кожных покровов и кожных придатков: алопеция, пигментация кожи (пятна бронзового цвета), крапивница, эритема, склеродермит, псориатические бляшки.

Со стороны органов дыхания: в редких случаях развиваются аллергический альвеолит, пневмония и легочный фиброз.

Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота.

Местные реакции: при экстравазации - боль, воспаление окружающей подкожной клетчатки.

Прочие: в редких случаях отмечены гриппоподобный синдром, парестезии, геморрагический цистит, снижение функции коры надпочечников (болезнь Аддисона) и гипогликемия. Описан один случай развития кардиомиопатии.

Препарат, корригирующий липидный обмен. Ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, получаемый синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus terreus. Представляет собой пролекарство (неактивный лактон), из которого в организме путем гидролиза образуется активный метаболит. Активный метаболит ингибирует ГМГ-КоА-редуктазу, фермент, катализирующий начальную реакцию образования мевалоната из ГМГ-КоА. Поскольку превращение ГМГ-КоА в мевалонат представляет собой ранний этап синтеза холестерина (Хс), то применение симвастатина не вызывает накопления в организме потенциально токсичных стеролов. ГМГ-КоА легко метаболизируется до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах синтеза в организме.

Снижает содержание триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и общего холестерина в плазме (при гетерозиготной семейной и несемейной форм гиперхолестеринемии, при смешанной гиперлипидемии, когда повышенное содержание холестерина является фактором риска). Повышает содержание липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и уменьшает соотношение ЛПНП/ЛПВП и общий Хс/ЛПВП.

Начало действия препарата отмечается через 2 недели приема, максимальный терапевтический эффект развивается через 4-6 недель и сохраняется на протяжении всего периода приема препарата. При прекращении терапии содержание холестерина возвращается к исходному (до начала лечения) уровню.

Треосульфан является предшественником бифункционального алкилирующего цитотоксического агента диэпоксибутана. При физиологических условиях (рН=7.4; t=37°С) фармакологически неактивный треосульфан с периодом полураспада 2.2 ч превращается (неферментативным путем) в 2 активных метаболита - моно- и диэпоксибутан, которые обладают способностью алкилировать нуклеофильные центры ДНК. Активные метаболиты треосульфана специфически оказывают угнетающее действие на гемопоэтические стволовые клетки, Т и В лимфоциты, а также оказывают цитотоксическое действие на ряд солидных и гемопоэтических опухолей.

Всасывание и распределение

После приема внутрь симвастатин в высокой степени абсорбируется из ЖКТ, C_max в плазме крови достигается через 1.3-2.4 ч и снижается через 12 ч на 90%. Связывание с белками плазмы составляет 95%.

Метаболизм и выведение

Симвастатин подвергается эффекту "первого прохождения" через печень с образованием основного активного метаболита (бета-гидроксикислота), обнаружены и другие активные и неактивные метаболиты.

T_1/2 активных метаболитов составляет 1.9 ч. В основном (до 60%) выводится с калом в виде метаболитов, около 10-15% - почками в неактивной форме.

После внутривенного введения для треосульфана характерно быстрое распределение с последующей элиминацией в соответствии с кинетикой 1 порядка, Т_1/2 составляет около 88 мин. Приблизительно 22% введенной дозы выделяется в неизмененном виде с мочой в течение 24 ч, около 90% от этого количества — в течение первых 6 ч после введения.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации. Во время применения препарата женщины репродуктивного возраста должны избегать зачатия.

Следует иметь в виду, что отмена гиполипидемических средств во время беременности не оказывает существенного влияния на результаты длительного лечения первичной гиперхолестеринемии. В связи с тем, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы тормозят синтез холестерина, а холестерин и продукты его синтеза играют существенную роль в развитии плода (включая синтез стероидов и клеточных мембран), симвастатин может оказывать неблагоприятное воздействие на плод. Если в процессе лечения возникает беременность, препарат должен быть отменен, а сама женщина предупреждена о возможной опасности для плода.

Противопоказан при беременности и в период кормления грудью.

Пациентам детородного возраста во время лечения и три месяца после окончания терапии треосульфаном, следует использовать надежные методы контрацепции.

До начала и во время терапии пациент должен находиться на гипохолестериновой диете.

Перед началом применения препарата необходимо провести исследование функции печени (контроль активности печеночных трансаминаз каждые 6 нед в течение первых 3 мес, затем каждые 8 нед в течение оставшегося первого года и затем 1 раз в полгода). Пациентам, получающим Зоватин в суточной дозе 80 мг, функцию печени контролируют 1 раз в 3 мес. При нарастании активности печеночных трансаминаз (превышение в 3 раза верхней границы нормы) препарат отменяют.

Пациентам с нарушениями функции почек терапию можно проводить только при тщательном контроле состояния пациента (прежде всего функции почек).

При появлении миалгии, миастении и/или выраженного повышения активности КФК препарат следует отменить.

Зоватин (как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы) не следует применять при повышенном риске возникновения рабдомиолиза и почечной недостаточности (вследствие тяжелой острой инфекции, артериальной гипотензии, обширных хирургических операций, травм, тяжелых метаболических нарушений).

Зоватин не показан при гипертриглицеридемии I, IV и V типов.

Препарат эффективен как в виде монотерапии, так и в сочетании с секвестрантами желчных кислот.

Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленно сообщать врачу о появлении необъяснимых болей в мышцах, вялости или слабости, особенно если это сопровождается общим недомоганием или лихорадкой.

Лечение Треосульфаном медак следует осуществлять под контролем врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов.

Терапия треосульфаном должна проводиться под тщательным контролем показателей периферической крови (не реже 1 раза в неделю). Учитывая кумулятивный характер миелосупрессии, контроль показателей крови начиная с третьего курса терапии должен производиться с более короткими интервалами. Это особенно важно при комбинации треосульфана с другими видами миелосупрессивной терапии, такими, как например, лучевая терапия.

В связи с возможным развитием геморрагического цистита, пациентам в течение 24 часов после инфузии треосульфана рекомендуется обильный прием жидкости. При появлении первых признаков экстравазации (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию треосульфана следует немедленно прекратить; оставшаяся часть препарата должна быть введена в другую вену.

При длительной терапии оральными формами треосульфана у 1,4% пациентов отмечено развитие острого нелимфобластного лейкоза.

Пациентам детородного возраста во время лечения и три месяца после окончания терапии треосульфаном, следует использовать надежные методы контрацепции.

При использовании треосульфана должны соблюдаться все обычные инструкции, принятые для применения цитотоксических препаратов. При попадании треосульфана на кожу или слизистые оболочки, их следует немедленно и тщательно промыть водой.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные действия препарата, такие как тошнота и рвота, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При совместном применении симвастатин усиливает действие непрямых антикоагулянтов и увеличивает риск возникновения кровотечений.

При совместном применении с симвастатином цитостатики, противогрибковые препараты (кетоконазол, итраконазол), фибраты, никотиновая кислота (в высоких дозах), иммунодепрессанты, эритромицин, кларитромицин, ингибиторы протеаз повышают риск развития рабдомиолиза.

При совместном применении симвастатин повышает концентрацию дигоксина в плазме крови.

Колестирамин и колестипол снижают биодоступность симвастатина (прием препарата возможен через 4 ч после приема указанных препаратов, при этом отмечается аддитивный эффект).

Симптомы при случайной передозировке - угнетение костно-мозгового кроветворения, тошнота, рвота и гастрит. Длительное применение или высокие дозы могут вызывать необратимое угнетение функции костного мозга. В случае передозировки препарат должен быть немедленно отменен.

Лечение симптоматическое. Антидот к треосульфану не известен.