Зоватин и Норпролак

• первичная гиперхолестеринемия (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона) при неэффективности диетотерапии у пациентов с повышенным риском возникновения коронарного атеросклероза;
• комбинированная гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия (при неэффективности специальной диеты и физических нагрузок);
• гиперлипопротеинемия (не поддающаяся коррекции специальной диетой и физической нагрузкой);
• профилактика инфаркта миокарда (для замедления прогрессирования коронарного атеросклероза), инсульта и преходящих нарушений мозгового кровообращения.

• гиперпролактинемия (идиопатическая или вызванная пролактин-секретирующей микро- или макроаденомой гипофиза).

При легкой или умеренной гиперхолестеринемии начальная доза Зоватина составляет 5 мг.

При выраженной гиперхолестеринемии препарат назначают в начальной дозе 10 мг/сут. При необходимости через 4 недели терапии возможно повышение дозы. Максимальная суточная доза - 80 мг.

При ишемической болезни сердца начальная доза составляет 20 мг. При необходимости ее постепенно повышают через каждые 4 нед. до 40 мг.

Если содержание ЛПНП составляет менее 75 мг/дл (1.94 ммоль/л), а содержание общего Хс - менее 140 мг/дл (3.6 ммоль/л), дозу препарата необходимо уменьшить.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью при КК менее 30 мл/мин или при одновременном применении циклоспорина, фибратов, никотинамида начальная доза препарата составляет 5 мг, максимальная суточная доза - 10 мг.

При пропуске очередного приема препарат необходимо принять как можно скорее. Если наступило время следующего приема, то дозу удваивать не следует.

Таблетки принимают 1 раз/сут вечером.

Взрослым оптимальную дозу подбирают индивидуально в зависимости от степени уменьшения уровня пролактина и переносимости препарата. Терапию следует начинать с приема таблеток из "стартовой упаковки" Норпролака, учитывая возможность развития ортостатической гипотензии вследствие допаминергической стимуляции.

В первые 3 дня препарат назначают в дозе 25 мкг/сут; в последующие 3 дня - в дозе 50 мкг/сут. Начиная с 7-го дня, рекомендуемая доза составляет 75 мкг/сут.

При необходимости проводят дальнейшее постепенное повышение дозы (не чаще, чем раз в неделю) до достижения оптимального терапевтического эффекта. Поддерживающая доза составляет от 75 до 150 мкг/сутки.

Необходимость применения суточной дозы 300 мкг и выше возникает лишь у 1/3 пациентов, при это дозу повышают постепенно на 75-150 мкг с интервалами не менее 4 недель до достижения удовлетворительного терапевтического эффекта или до снижения переносимости препарата (может потребоваться перерыв в приеме).

Таблетки принимают 1 раз/сут, на ночь, вместе с приемом небольшого количества пищи.

• печеночная недостаточность;
• острые заболевания печени;
• повышение активности печеночных трансаминаз неясного генеза;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (т.к. безопасность и эффективность применения не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата и другим ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы в анамнезе.

С осторожностью назначают больным, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени; пациентам после трансплантации органов, принимающим иммунодепрессанты (в связи с повышенным риском возникновения рабдомиолиза и почечной недостаточности); при состояниях, которые могут привести к развитию выраженных нарушений функции почек, таких как артериальная гипотензия, острые инфекционные заболевания тяжелого течения, выраженные метаболические и эндокринные нарушения, нарушения водно-электролитного баланса, хирургические вмешательства (в т.ч. стоматологические) или травмы; пациентам с пониженным или повышенным тонусом скелетных мышц неясной этиологии; при эпилепсии.

• нарушения функции печени;
• нарушения функции почек;
• повышенная чувствительность к препарату.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгии, боли в животе, запор, диарея, метеоризм, гепатит, желтуха, повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ и КФК; редко - острый панкреатит.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: астенический синдром, головокружение, головная боль, бессонница, судороги, парестезии, периферическая невропатия, расплывчатость зрения, нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны костно-мышечной системы: миопатия, миалгия, мышечная слабость, артрит, артралгия; редко - рабдомиолиз.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, зуд, алопеция.

Аллергические реакции: ангионевротический отек, волчаночно-подобный синдром, ревматическая полимиалгия, васкулит, увеличение СОЭ, крапивница, фотосенсибилизация, лихорадка, гиперемия кожи, одышка.

Со стороны системы кроветворения: анемия, тромбоцитопения, эозинофилия,

Прочие: сердцебиение, острая почечная недостаточность (вследствие рабдомиолиза), снижение потенции, приливы.

Со стороны пищеварительной системы: часто (>10%) - тошнота, рвота; редко (1-10%) - анорексия, боли и животе, запор, диарея.

Со стороны ЦНС: часто (>10%) - головная боль, головокружение и слабость; редко (1-10%) - бессонница; в отдельных случаях - острый психоз (который исчезал после прекращения приема препарата).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко (1-10%) - отеки, приливы, ортостатическая гипотензия (которая может приводить к выраженной слабости или обмороку).

Прочие: редко (1-10%) - заложенность носа.

Побочные реакции, описанные при приеме Норпролака, характерны для лечения агонистами допаминовых рецепторов, обычно не приводят к отмене препарата и имеют тенденцию к исчезновению при продолжении лечения.

Частые побочные действия (>10%) возникают преимущественно в первые несколько дней применения препарата или при повышении дозы (в этом случае они весьма быстро проходят). При необходимости для профилактики тошноты и рвоты в течение нескольких дней за 1 час до приема Норпролака можно назначить домперидон.

Препарат, корригирующий липидный обмен. Ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, получаемый синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus terreus. Представляет собой пролекарство (неактивный лактон), из которого в организме путем гидролиза образуется активный метаболит. Активный метаболит ингибирует ГМГ-КоА-редуктазу, фермент, катализирующий начальную реакцию образования мевалоната из ГМГ-КоА. Поскольку превращение ГМГ-КоА в мевалонат представляет собой ранний этап синтеза холестерина (Хс), то применение симвастатина не вызывает накопления в организме потенциально токсичных стеролов. ГМГ-КоА легко метаболизируется до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах синтеза в организме.

Снижает содержание триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и общего холестерина в плазме (при гетерозиготной семейной и несемейной форм гиперхолестеринемии, при смешанной гиперлипидемии, когда повышенное содержание холестерина является фактором риска). Повышает содержание липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и уменьшает соотношение ЛПНП/ЛПВП и общий Хс/ЛПВП.

Начало действия препарата отмечается через 2 недели приема, максимальный терапевтический эффект развивается через 4-6 недель и сохраняется на протяжении всего периода приема препарата. При прекращении терапии содержание холестерина возвращается к исходному (до начала лечения) уровню.

Ингибитор секреции пролактина, селективный агонист допаминовых D₂-рецепторов. Оказывает выраженное ингибирующее действие на секрецию пролактина передней долей гипофиза, не снижая нормальные уровни других гипофизарных гормонов. У некоторых пациентов снижение секреции пролактина может сопровождаться кратковременным незначительным повышением уровня гормона роста в плазме крови, но клиническая значимость этого явления пока неизвестна. Норпролак эффективен при назначении внутрь один раз в сутки при гиперпролактинемии, уменьшая выраженность таких клинических проявлений как галакторея, олигоменорея, аменорея, бесплодие и снижение либидо.

Клинически значимое снижение уровня пролактина в крови наступает через 2 ч после приема препарата внутрь, достигает максимума через 4-6 ч и сохраняется около 24 ч. Была установлена прямая зависимость длительности действия Норпролака от величины его дозы, в то время как для пролактин-снижающего эффекта такой зависимости нет. Максимальный эффект отмечен после применения в разовой дозе 50 мкг. При дальнейшем повышении дозы не отмечается увеличения выраженности эффекта, но увеличивается его продолжительность.

Установлено, что длительный прием Норпролака приводит к обратному развитию или задержке роста пролактин-продуцирующих микро- и макроаденом гипофиза.

Всасывание и распределение

После приема внутрь симвастатин в высокой степени абсорбируется из ЖКТ, C_max в плазме крови достигается через 1.3-2.4 ч и снижается через 12 ч на 90%. Связывание с белками плазмы составляет 95%.

Метаболизм и выведение

Симвастатин подвергается эффекту "первого прохождения" через печень с образованием основного активного метаболита (бета-гидроксикислота), обнаружены и другие активные и неактивные метаболиты.

T_1/2 активных метаболитов составляет 1.9 ч. В основном (до 60%) выводится с калом в виде метаболитов, около 10-15% - почками в неактивной форме.

Всасывание

После приема препарата внутрь хинаголид быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. Значения плазменных концентраций, измеренные для хинаголида и его метаболитов неселективным радиоиммунологическим методом (RIA) были близки к порогу количественного определения и не могут служить источником надежной информации.

Распределение

После однократного приема внутрь препарата, меченного радиоактивной меткой, кажущийся V_d составляет около 100 л. Связывание с белками плазмы - около 90%.

Метаболизм

Хинаголид в значительной степени метаболизируется при "первом прохождении" через печень. Обладающие биологической активностью хинаголид и его N-дезэтилированный аналог обнаруживаются в крови в малых количествах. Их неактивные конъюгаты с серной и глюкуроновой кислотами циркулируют в крови в более значительных количествах.

Выведение

Более 95% выводится из организма в виде метаболитов с калом и мочой примерно в равных количествах. Основными метаболитами, обнаруженными в моче, являются сульфатные и глюкуроновые конъюгаты хинаголида и его N-дезэтилированного и N, N-дидезэтилированного аналогов. В кале обнаружены неконъюгированные формы этих трех веществ.

T_1/2 неизмененного хинаголида после однократного приема составляет 11.5ч; при достижении равновесного состояния - 17 ч.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации. Во время применения препарата женщины репродуктивного возраста должны избегать зачатия.

Следует иметь в виду, что отмена гиполипидемических средств во время беременности не оказывает существенного влияния на результаты длительного лечения первичной гиперхолестеринемии. В связи с тем, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы тормозят синтез холестерина, а холестерин и продукты его синтеза играют существенную роль в развитии плода (включая синтез стероидов и клеточных мембран), симвастатин может оказывать неблагоприятное воздействие на плод. Если в процессе лечения возникает беременность, препарат должен быть отменен, а сама женщина предупреждена о возможной опасности для плода.

Опыт применения Норпролака при беременности ограничен. При наступлении беременности прием Норпролака следует прекратить, за исключением тех случаев, когда продолжение терапии является жизненно необходимым. При отмене Норпролака не было отмечено увеличения частоты самопроизвольных выкидышей. В случае наступлении беременности у пациентки с аденомой гипофиза и отмене Норпролака показано тщательное наблюдение за пациенткой в течение всей беременности.

В экспериментальных исследованиях эмбриотоксического или тератогенного действия Норпролака не установлено.

Поскольку Норпролак подавляет лактацию, грудное вскармливание, как правило, невозможно. При сохранении лактации следует прекратить грудное вскармливание (т.к. неизвестно, выделяется ли хинаголид с грудным молоком).

Лечение Норпролаком может восстановить фертильность. Женщинам детородного возраста, не желающим забеременеть в процессе лечения Норпролаком, следует применять надежные методы контрацепции.

До начала и во время терапии пациент должен находиться на гипохолестериновой диете.

Перед началом применения препарата необходимо провести исследование функции печени (контроль активности печеночных трансаминаз каждые 6 нед в течение первых 3 мес, затем каждые 8 нед в течение оставшегося первого года и затем 1 раз в полгода). Пациентам, получающим Зоватин в суточной дозе 80 мг, функцию печени контролируют 1 раз в 3 мес. При нарастании активности печеночных трансаминаз (превышение в 3 раза верхней границы нормы) препарат отменяют.

Пациентам с нарушениями функции почек терапию можно проводить только при тщательном контроле состояния пациента (прежде всего функции почек).

При появлении миалгии, миастении и/или выраженного повышения активности КФК препарат следует отменить.

Зоватин (как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы) не следует применять при повышенном риске возникновения рабдомиолиза и почечной недостаточности (вследствие тяжелой острой инфекции, артериальной гипотензии, обширных хирургических операций, травм, тяжелых метаболических нарушений).

Зоватин не показан при гипертриглицеридемии I, IV и V типов.

Препарат эффективен как в виде монотерапии, так и в сочетании с секвестрантами желчных кислот.

Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленно сообщать врачу о появлении необъяснимых болей в мышцах, вялости или слабости, особенно если это сопровождается общим недомоганием или лихорадкой.

В первые дни лечения Норпролаком и при повышении дозы следует регулярно проводить контроль АД в положениях лежа и стоя, в связи с возможностью развития ортостатической гипотензии и обморока.

При применении Норпролака отмечены несколько случаев возникновения острого психоза (в т.ч. у пациентов, не имевших в анамнезе психических заболеваний), который, как правило, проходил при отмене препарата. При назначении Норпролака пациентам с психическими нарушениями в анамнезе следует соблюдать особую осторожность.

Одновременный прием алкоголя может ухудшить переносимость Норпролака.

Опыт применения Норпролака у пожилых пациентов отсутствует.

Использование в педиатрии

Опыт применения Норпролака у детей отсутствует.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, занимающимся потенциально опасными видами деятельности, следует соблюдать осторожность, т.к. иногда, особенно в первые дни применения Норпролака, возможно возникновение артериальной гипотензии и снижение скорости двигательных и психических реакций.

При совместном применении симвастатин усиливает действие непрямых антикоагулянтов и увеличивает риск возникновения кровотечений.

При совместном применении с симвастатином цитостатики, противогрибковые препараты (кетоконазол, итраконазол), фибраты, никотиновая кислота (в высоких дозах), иммунодепрессанты, эритромицин, кларитромицин, ингибиторы протеаз повышают риск развития рабдомиолиза.

При совместном применении симвастатин повышает концентрацию дигоксина в плазме крови.

Колестирамин и колестипол снижают биодоступность симвастатина (прием препарата возможен через 4 ч после приема указанных препаратов, при этом отмечается аддитивный эффект).

Острая передозировка таблеток Норпролака не описана.

Возможные симптомы включают сильную тошноту, рвоту, головные боли, головокружение, сонливость, артериальную гипотензию, коллапс, галлюцинации.

Лечение: при необходимости проводят симптоматическую терапию.