Зоватин и Селезолид

• первичная гиперхолестеринемия (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона) при неэффективности диетотерапии у пациентов с повышенным риском возникновения коронарного атеросклероза;
• комбинированная гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия (при неэффективности специальной диеты и физических нагрузок);
• гиперлипопротеинемия (не поддающаяся коррекции специальной диетой и физической нагрузкой);
• профилактика инфаркта миокарда (для замедления прогрессирования коронарного атеросклероза), инсульта и преходящих нарушений мозгового кровообращения.

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к анаэробными и аэробными грамположительными микроорганизмами (включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией): внебольничная пневмония; госпитальная пневмония; инфекции кожи и мягких тканей; инфекции, вызванные Enterococcus spp. (в т.ч. штаммами Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium, резистентными к ванкомицину).

Инфекции, вызванные грамотрицательными микроорганизмами, подтвержденными или подозреваемыми (в составе комбинированной терапии).

При легкой или умеренной гиперхолестеринемии начальная доза Зоватина составляет 5 мг.

При выраженной гиперхолестеринемии препарат назначают в начальной дозе 10 мг/сут. При необходимости через 4 недели терапии возможно повышение дозы. Максимальная суточная доза - 80 мг.

При ишемической болезни сердца начальная доза составляет 20 мг. При необходимости ее постепенно повышают через каждые 4 нед. до 40 мг.

Если содержание ЛПНП составляет менее 75 мг/дл (1.94 ммоль/л), а содержание общего Хс - менее 140 мг/дл (3.6 ммоль/л), дозу препарата необходимо уменьшить.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью при КК менее 30 мл/мин или при одновременном применении циклоспорина, фибратов, никотинамида начальная доза препарата составляет 5 мг, максимальная суточная доза - 10 мг.

При пропуске очередного приема препарат необходимо принять как можно скорее. Если наступило время следующего приема, то дозу удваивать не следует.

Таблетки принимают 1 раз/сут вечером.

Режим дозирования и продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинической эффективности.

Вводят в/в в виде инфузий в дозе 600 мг с интервалом 12 ч. Длительность лечения - 14-28 дней.

Пациентов, которым в начале терапии препарат назначали в/в, в дальнейшем можно перевести на любую лекарственную форму для приема внутрь. При этом подбор дозы не требуется, т.к. биодоступность при приеме внутрь составляет почти 100%.

• печеночная недостаточность;
• острые заболевания печени;
• повышение активности печеночных трансаминаз неясного генеза;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (т.к. безопасность и эффективность применения не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата и другим ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы в анамнезе.

С осторожностью назначают больным, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени; пациентам после трансплантации органов, принимающим иммунодепрессанты (в связи с повышенным риском возникновения рабдомиолиза и почечной недостаточности); при состояниях, которые могут привести к развитию выраженных нарушений функции почек, таких как артериальная гипотензия, острые инфекционные заболевания тяжелого течения, выраженные метаболические и эндокринные нарушения, нарушения водно-электролитного баланса, хирургические вмешательства (в т.ч. стоматологические) или травмы; пациентам с пониженным или повышенным тонусом скелетных мышц неясной этиологии; при эпилепсии.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгии, боли в животе, запор, диарея, метеоризм, гепатит, желтуха, повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ и КФК; редко - острый панкреатит.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: астенический синдром, головокружение, головная боль, бессонница, судороги, парестезии, периферическая невропатия, расплывчатость зрения, нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны костно-мышечной системы: миопатия, миалгия, мышечная слабость, артрит, артралгия; редко - рабдомиолиз.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, зуд, алопеция.

Аллергические реакции: ангионевротический отек, волчаночно-подобный синдром, ревматическая полимиалгия, васкулит, увеличение СОЭ, крапивница, фотосенсибилизация, лихорадка, гиперемия кожи, одышка.

Со стороны системы кроветворения: анемия, тромбоцитопения, эозинофилия,

Прочие: сердцебиение, острая почечная недостаточность (вследствие рабдомиолиза), снижение потенции, приливы.

Со стороны пищеварительной системы: часто (>1%) - извращение вкуса, тошнота, рвота, диарея, боли в животе (в т.ч. спастические), метеоризм, изменение показателей общего билирубина, АЛТ, АСТ, ЩФ.

Со стороны системы кроветворения: часто (>1%) - обратимая анемия, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения.

Прочие: часто (>1%) - головная боль, кандидоз; редко - случаи периферической невропатии и невропатии зрительного нерва при применении более 28 дней (связь между применением линезолида и развитием невропатии не доказана).

Побочные реакции не зависят от дозы и, как правило, не требуют прекращения лечения.

Препарат, корригирующий липидный обмен. Ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, получаемый синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus terreus. Представляет собой пролекарство (неактивный лактон), из которого в организме путем гидролиза образуется активный метаболит. Активный метаболит ингибирует ГМГ-КоА-редуктазу, фермент, катализирующий начальную реакцию образования мевалоната из ГМГ-КоА. Поскольку превращение ГМГ-КоА в мевалонат представляет собой ранний этап синтеза холестерина (Хс), то применение симвастатина не вызывает накопления в организме потенциально токсичных стеролов. ГМГ-КоА легко метаболизируется до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах синтеза в организме.

Снижает содержание триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и общего холестерина в плазме (при гетерозиготной семейной и несемейной форм гиперхолестеринемии, при смешанной гиперлипидемии, когда повышенное содержание холестерина является фактором риска). Повышает содержание липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и уменьшает соотношение ЛПНП/ЛПВП и общий Хс/ЛПВП.

Начало действия препарата отмечается через 2 недели приема, максимальный терапевтический эффект развивается через 4-6 недель и сохраняется на протяжении всего периода приема препарата. При прекращении терапии содержание холестерина возвращается к исходному (до начала лечения) уровню.

Противомикробное средство, относится к классу оксазолидинонов. Механизм действия обусловлен селективным ингибированием синтеза белка в бактериях. За счет связывания с бактериальными рибосомами линезолид предотвращает образование функционального инициирующего комплекса 70S, который является компонентом процесса трансляции при синтезе белка.

Активен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Corynebacterium jeikeium, Enterococcus faecalis (включая гликопептид-резистентные штаммы), Enterococcus faecium (включая гликопептид-резистентные штаммы), Enterococcus casseliflavus, Enterococcus gallinarum, Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus (включая метициллин-резистентные штаммы), Staphylococcus aureus (штаммы с промежуточной чувствительностью к гликопептидам), Staphylococcus epidermidis (включая метициллин-резистентные штаммы), Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus lugdunensis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus intermedius, Streptococcus pneumoniae (включая штаммы с промежуточной чувствительностью к пенициллину и пенициллин-резистентные штаммы), Streptococcus spp. (стрептококки групп C и G), Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans; аэробных грамотрицательных бактерий: Pasteurella canis, Pasteurella multocida; анаэробных грамположительных бактерий: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. (в т.ч. Peptostreptococcus anaerobius); анаэробных грамотрицательных бактерий: Bacteroides fragilis, Prevotella spp.; Chlamydia pneumoniae.

Менее активен в отношении Legionella spp., Moraxella catarrhalis, Mycoplasma spp.

Не активен в отношении Haemophilus influenzae, Neisseria spp., Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp.

Не отмечено перекрестной резистентности между линезолидом и аминогликозидами, бета-лактамными антибиотиками, антагонистами фолиевой кислоты, гликопептидами, линкозамидами, хинолонами, рифамицинами, стрептограминами, тетрациклинами, хлорамфениколом т.к. механизм действия линезолида отличается от механизмов действия указанных антибактериальных препаратов.

Резистентность по отношению к линезолиду развивается медленно путем многостадийной мутации 23S рибосомальной РНК и происходит с частотой менее 1×10^-9-1×10^-11.

Всасывание и распределение

После приема внутрь симвастатин в высокой степени абсорбируется из ЖКТ, C_max в плазме крови достигается через 1.3-2.4 ч и снижается через 12 ч на 90%. Связывание с белками плазмы составляет 95%.

Метаболизм и выведение

Симвастатин подвергается эффекту "первого прохождения" через печень с образованием основного активного метаболита (бета-гидроксикислота), обнаружены и другие активные и неактивные метаболиты.

T_1/2 активных метаболитов составляет 1.9 ч. В основном (до 60%) выводится с калом в виде метаболитов, около 10-15% - почками в неактивной форме.

Линезолид быстро распределяется в тканях с хорошей перфузией. V_d при достижении C_ss у здоровых добровольцев составляет в среднем 40-50 л. Связывание с белками плазмы крови составляет 31% и не зависит от концентрации линезолида в крови.

Установлено, что изоферменты цитохрома P450 не участвуют в метаболизме линезолида in vitro. Линезолид также не ингибирует активность клинически важных изоферментов цитохрома P450 (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4). Метаболическое окисление приводит к образованию 2 неактивных метаболитов - гидроксиэтилглицина (является основным метаболитом у человека и образуется в результате неферментативного процесса) и аминоэтоксиуксусной кислоты (образуется в меньших количествах). Также описаны другие неактивные метаболиты.

Линезолид выводится, в основном, с мочой в виде гидроксиэтилглицина (40%), аминоэтоксиуксусной кислоты (10%) и неизмененного препарата (30-35%). С калом выводится в виде гидроксиэтилглицина (6%) и аминоэтоксиуксусной кислоты (3%). Неизмененный препарат практически не выводится с калом.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации. Во время применения препарата женщины репродуктивного возраста должны избегать зачатия.

Следует иметь в виду, что отмена гиполипидемических средств во время беременности не оказывает существенного влияния на результаты длительного лечения первичной гиперхолестеринемии. В связи с тем, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы тормозят синтез холестерина, а холестерин и продукты его синтеза играют существенную роль в развитии плода (включая синтез стероидов и клеточных мембран), симвастатин может оказывать неблагоприятное воздействие на плод. Если в процессе лечения возникает беременность, препарат должен быть отменен, а сама женщина предупреждена о возможной опасности для плода.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения линезолида при беременности не проводилось. Применение линезолида при беременности возможно только в случаях, если предполагаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли линезолид с грудным молоком, поэтому при необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

До начала и во время терапии пациент должен находиться на гипохолестериновой диете.

Перед началом применения препарата необходимо провести исследование функции печени (контроль активности печеночных трансаминаз каждые 6 нед в течение первых 3 мес, затем каждые 8 нед в течение оставшегося первого года и затем 1 раз в полгода). Пациентам, получающим Зоватин в суточной дозе 80 мг, функцию печени контролируют 1 раз в 3 мес. При нарастании активности печеночных трансаминаз (превышение в 3 раза верхней границы нормы) препарат отменяют.

Пациентам с нарушениями функции почек терапию можно проводить только при тщательном контроле состояния пациента (прежде всего функции почек).

При появлении миалгии, миастении и/или выраженного повышения активности КФК препарат следует отменить.

Зоватин (как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы) не следует применять при повышенном риске возникновения рабдомиолиза и почечной недостаточности (вследствие тяжелой острой инфекции, артериальной гипотензии, обширных хирургических операций, травм, тяжелых метаболических нарушений).

Зоватин не показан при гипертриглицеридемии I, IV и V типов.

Препарат эффективен как в виде монотерапии, так и в сочетании с секвестрантами желчных кислот.

Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленно сообщать врачу о появлении необъяснимых болей в мышцах, вялости или слабости, особенно если это сопровождается общим недомоганием или лихорадкой.

При развитии диареи на фоне применения линезолида следует учитывать риск развития псевдомембранозного колита различной степени тяжести.

В процессе лечения необходимо проводить клинический анализ крови у пациентов с повышенным риском развития кровотечения, миелосупрессией в анамнезе, а также при одновременном применении препаратов, снижающих уровень гемоглобина, количество тромбоцитов или их функциональные свойства, а также у пациентов, получающих линезолид более 2 недель.

При совместном применении симвастатин усиливает действие непрямых антикоагулянтов и увеличивает риск возникновения кровотечений.

При совместном применении с симвастатином цитостатики, противогрибковые препараты (кетоконазол, итраконазол), фибраты, никотиновая кислота (в высоких дозах), иммунодепрессанты, эритромицин, кларитромицин, ингибиторы протеаз повышают риск развития рабдомиолиза.

При совместном применении симвастатин повышает концентрацию дигоксина в плазме крови.

Колестирамин и колестипол снижают биодоступность симвастатина (прием препарата возможен через 4 ч после приема указанных препаратов, при этом отмечается аддитивный эффект).

Линезолид является слабым обратимым неселективным ингибитором МАО, поэтому у в некоторых случаях линезолид способен вызывать умеренное обратимое усиление прессорного действия псевдоэфедрина и фенилпропаноламина. Учитывая это, при одновременном применении рекомендуется снижать начальные дозы адренергических препаратов (в т.ч. допамина и его агонистов) и в дальнейшем осуществлять подбор дозы титрованием.