Зовиракс и Траваксал

• лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом Herpes simplex типа 1 и 2, включая первичный и рецидивирующий генитальный герпес;
• профилактика рецидивов инфекций, вызванных вирусом Herpes simplex типа 1 и 2, у пациентов с нормальным иммуннным статусом;
• профилактика инфекций, вызванных вирусом Herpes simplex типа 1 и 2, у пациентов с иммунодефицитом;
• лечение инфекций, вызванных вирусом Varicella zoster (ветряной оспы и опоясывающего герпеса);
• лечение пациентов с тяжелым иммунодефицитом, главным образом с ВИЧ-инфекцией (число клеток CD4⁺<200/мкл), с ранними клиническими проявлениями ВИЧ-инфекции и с развернутой клинической картиной СПИД), перенесших трансплантацию костного мозга.

Снижение повышенного внутриглазного давления при:

• открытоугольной глаукоме;
• повышенном внутриглазном давлении.

Препарат предназначен для в/в инфузионного введения.

Взрослым для лечения инфекций, вызванных вирусами Herpes simplex (за исключением герпетического энцефалита) и Varicella zoster, препарат назначают в дозе 5 мг/кг массы тела каждые 8 ч.

Для лечения инфекций, вызванных вирусом Varicella zoster, и герпетического энцефалита у пациентов с иммунодефицитом проводят в/в инфузии в дозе 10 мг/кг массы тела каждые 8 ч (при нормальной функции почек).

Для профилактика цитомегаловирусной инфекции при трансплантации костного мозга препарат применяют в дозе 500 мг/м² поверхности тела 3 раз/сут с интервалом 8 ч. Продолжительность лечения — от 5 дней до трансплантации и до 30 дней после трансплантации.

У пациентов с ожирением рекомендуются те же дозы, что у пациентов c нормальной массой тела.

При назначении в/в инфузий Зовиракса пациентам с почечной недостаточностью следует скорректировать режим дозирования в соответствии со снижением клиренса креатинина.

При гемодиализе: 2.5-5 мг/кг или 250 мг/м² каждые 24 ч и после диализа.

Детям в возрасте от 3 мес до 12 лет дозы Зовиракса для в/в инфузии устанавливаются в зависимости от площади поверхности тела.

У новорожденных режим дозирования устанавливают в зависимости от массы тела; при инфекциях, вызванных вирусом Herpes simplex типа 1 и 2, рекомендуемая доза составляет 10 мг/кг каждые 8 ч. Продолжительность лечения герпетического энцефалита и инфекциях, вызванных вирусом Herpes simplex, у новорожденных обычно составляет 10 дней.

При инфекциях, вызванных вирусами Herpes simplex (кроме герпетического энцефалита) и Varicella zoster, препарат вводят в дозе 250 мг/м² каждые 8 ч.

Для лечения герпетического энцефалита и инфекций, вызванных вирусом Varicella zoster, у детей с иммунодефицитом препарат назначают в дозе 500 мг/м² каждые 8 ч (при нормальной функции почек).

Ограниченные данные позволяют предполагать, что для профилактики цитомегаловирусной инфекции у детей старше 2 лет, которые подверглись трансплантации костного мозга, Зовиракс можно вводить в дозах, рекомендуемых для взрослых.

У детей со сниженной функцией почек требуется коррекция дозы в соответствии со степенью почечной недостаточности.

У пациентов пожилого возраста со сниженным клиренсом креатинина следует рассмотреть вопрос о снижении дозы.

Курс лечения Зовираксом в виде в/в инфузий обычно составляет 5 дней, но может изменяться в зависимости от состояния пациента и ответа на терапию.

Длительность профилактического применения Зовиракса в виде в/в инфузий определяется продолжительностью периода существования риска инфицирования.

Правила приготовления и введения раствора

Рекомендованную дозу Зовиракса следует вводить в виде медленной в/в инфузии в течение 1 ч.

Используются следующие объемы воды для инъекций или раствора натрия хлорида для инъекций (0.9%) для приготовления раствора Зовиракса с содержанием в 1 мл полученного раствора 25 мг ацикловира.

Рекомендованный объем раствора для разведения необходимо добавить в ампулу с порошком Зовиракса и осторожно взболтать до тех пор, пока содержимое ампулы полностью не растворится.

Полученный после разведения раствор Зовиракса можно вводить с помощью специального инфузионного насоса, регулирующего скорость введения препарата. Возможен другой способ введения, при этом приготовленный раствор Зовиракса разбавляется до получения концентрации ацикловира, не превышающей 5 мг/мл (0.5%). Для этого необходимо добавить приготовленный раствор к выбранному инфузионному раствору, который рекомендуется ниже, и хорошо взболтать для полного смешивания растворов.

Для детей и новорожденных, которым необходимо вводить минимальные объемы растворов, рекомендуется добавлять 4 мл приготовленного раствора Зовиракса (100 мг ацикловира) к 20 мл растворителя.

Для взрослых рекомендуется использовать инфузионные растворы в упаковках по 100 мл, даже если это даст концентрацию ацикловира существенно ниже 0.5%. Таким образом, инфузионный раствор объемом 100 мл можно использовать для введения любой дозы ацикловира между 250 мг и 500 мг (10 и 20 мл разведенного раствора). Для доз между 500 мг и 1000 мг ацикловира должен быть использован второй инфузионный раствор этого объема.

Зовиракс для в/в инфузий совместим со следующими инфузионными растворами и остается при разведении ими стабильным в течение 12 ч при комнатной температуре (от 15° до 25°С): 0.45% и 0.9% растворы натрия хлорида для в/в инфузий; 0.18% раствор натрия хлорида и 4% раствор глюкозы для в/в инфузий; 0.45% раствор натрия хлорида и 2.5% раствор глюкозы для в/в инфузий; раствор Хартмана.

Поскольку в состав растворов не включен никакой антибактериальный консервант, растворение и разведение должны проводиться полностью в асептических условиях непосредственно перед введением препарата.

Неиспользованный раствор уничтожается.

При помутнении раствора или выпадении кристаллов его следует уничтожить.

Препарат применяют местно.

По 1 капле в конъюнктивальный мешок глаза (глаз) 1 раз/сут, вечером. Для уменьшения риска развития системных побочных эффектов рекомендуется после инстилляции препарата пережимать носослезный канал путем надавливания в области его проекции у внутреннего угла глаза.

Если доза препарата была пропущена, лечение следует продолжить со следующей дозы. Суточная доза препарата не должна превышать 1 каплю в конъюнктивальный мешок глаза 1 раз/сут.

Препарат может применяться в комбинации с другими местными офтальмологическими препаратами для снижения внутриглазного давления. В этом случае интервал между их применением должен составлять не менее 5 мин.

В случае если препарат назначается в качестве замены другого офтальмологического препарата для лечения глаукомы, последний следует отменить, и со следующего дня начать применение препарата Траваксал.

Порядок работы с упором

1. Достать упор и флакон из пачки.
2. Открыть флакон с помощью упора.
3. Закрепить упор на горлышке флакона.
4. Установить упор на веко так, чтобы капельница находилась напротив глазного яблока, закапать необходимое количество препарата.
5. Снять упор с горлышка флакона.
6. Закрыть флакон крышкой.

• повышенная чувствительность к ацикловиру или валацикловиру.

С осторожностью следует применять при дегидратации, почечной недостаточности, неврологических нарушениях, а также в период развития реакций на цитотоксические препараты при их в/в введении (и при указаниях на такие реакции в анамнезе).

• гиперчувствительность к компонентам препарата;
• возраст до 18 лет;
• беременность;
• период грудного вскармливания.

С осторожностью

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с афакией; у пациентов с псевдофакией при разрыве задней капсулы хрусталика или у пациентов с переднекамерной интраокулярной линзой; у пациентов с риском развития кистоидного макулярного отека; у пациентов с острыми воспалительными явлениями органа зрения, а также у пациентов с факторами риска, предрасполагающими к ириту, увеиту.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, обратимое повышение уровня билирубина и активности печеночных ферментов; очень редко – гепатит, желтуха.

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения и тромбоцитопения.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - повышение уровня мочевины и креатинина в крови, что связано с величиной C_max и состоянием водного баланса пациента. Чтобы избежать подобных явлений, следует вводить препарат в виде медленной инфузии в течение 1 ч и поддерживать водный баланс пациентов. Возникшие на фоне терапии Зовираксом признаки почечной недостаточности обычно быстро купируются при регидратации пациентов и/или уменьшении дозы препарата или его отмене. Прогрессирование до острой почечной недостаточности происходит в исключительных случаях.

Со стороны ЦНС: обратимые неврологические нарушения, такие как спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, тремор, сонливость, психоз, судороги и кома (обычно у предрасположенных пациентов).

Аллергические реакции: сыпь, фотосенсибилизация, крапивница, зуд, лихорадка; редко - одышка, ангионевротический отек, анафилаксия.

Местные реакции: тяжелые воспалительные реакции, приводящие к некрозу, наблюдались при попадании раствора Зовиракса под кожу.

Общий профиль нежелательных реакций по данным клинических исследований показал, что наиболее часто встречаемыми нежелательными явлениями были конъюнктивальная инъекция и гиперпигментация радужной оболочки, частота встречаемости составляла соответственно 20% и 6%. Нежелательные реакции, выявленные при пострегистрационном применении препарата, были классифицированы следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных). В каждой группе нежелательные явления представлены в порядке уменьшения серьезности. Сведения о нежелательных явлениях получены в ходе клинических исследований и пострегистрационного наблюдения.

Профиль нежелательных явлений в педиатрической практике

В ходе 3-месячного исследования 3 фазы исследования и 7-дневного фармакокинетического исследования с участием 102 пациентов детского возраста, профиль нежелательных явлений соответствовал таковому у взрослых пациентов. Краткосрочные профили безопасности в различных субпопуляциях педиатрической популяции также сходны.

Наиболее часто встречающимися побочными реакциями в педиатрической популяции были конъюнктивальная инъекция (16.9%) и усиление роста ресниц (6.5%). В аналогичном 3-месячном исследовании у взрослых пациентов указанные нежелательные явления встречались с частотой 11.4% и 0.0% соответственно. Дополнительно у пациентов в педиатрической популяции (n=77) в ходе 3-месячного клинического исследования, аналогичного таковому с участием взрослых пациентов (n=185), отмечены единичные случаи эритемы век, кератита, слезотечения и светобоязни, общая частота встречаемости нежелательных явлений составила 1.3% по сравнению с 0.0% во взрослой популяции.

Противовирусный препарат, синтетический аналог пуринового нуклеозида, который обладает способность ингибировать in vitro и in vivo репликацию вирусов Herpes simplex типа 1 и 2, вируса Varicella zoster, вируса Эпштейна-Барра (EBV) и цитомегаловируса (CMV). В культуре клеток ацикловир обладает наиболее выраженной противовирусной активностью в отношении Herpes simplex типа 1, далее в порядке убывания активности следуют: Herpes simplex типа 2, Varicella zoster, EBV и CMV.

Действие ацикловира на вирусы имеет высокоизбирательный характер. Ацикловир не является субстратом для фермента тимидинкиназы неинфицированных клеток, поэтому он малотоксичен для клеток млекопитающих. Тимидинкиназа клеток, инфицированных вирусами Herpes simplex типа 1 и 2, Varicella zoster, EBV и CMV, превращает ацикловир в ацикловира монофосфат - аналог нуклеозида, который затем последовательно превращается в дифосфат и трифосфат под действием клеточных ферментов. Включение ацикловира трифосфата в цепочку вирусной ДНК и последующий обрыв цепи блокируют дальнейшую репликацию вирусной ДНК.

У пациентов с выраженным иммунодефицитом длительные или повторные курсы терапии ацикловиром могут приводить к образованию резистентных штаммов, и поэтому дальнейшее лечение ацикловиром может быть неэффективным. У большинства выделенных штаммов с пониженной чувствительностью к ацикловиру отмечалось относительно низкое содержание вирусной тимидинкиназы, нарушение структуры вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимеразы. Воздействие ацикловира на штаммы вируса Herpes simplex in vitro также может приводить к образованию менее чувствительных к нему штаммов. Не установлена корреляция между чувствительностью штаммов вируса Herpes simplex к ацикловиру in vitro и клинической эффективностью препарата.

Было показано, что в/в введение Зовиракса в высоких дозах уменьшает частоту встречаемости и задерживают развитие цитомегаловирусной инфекции. Если после такой инфузионной терапии проводить лечение ацикловиром для приема внутрь в высоких дозах в течение 6 мес, то снижается смертность и частота развития виремии.

Травопрост - синтетический аналог простагландина F2α, является высокоселективным полным агонистом простагландиновых рецепторов (FP) и снижает внутриглазное давление путем увеличения оттока водянистой влаги через трабекулярную сеть и увеосклеральные пути.

Внутриглазное давление снижается приблизительно через 2 ч после применения, а максимальный эффект достигается через 12 ч. Значительное снижение внутриглазного давления может сохраниться в течение 24 ч после однократного применения препарата.

Распределение

У взрослых средние C_max ацикловира через 1 ч после инфузии в дозе 2.5 мг/кг, 5 мг/кг, 10 мг/кг и 15 мг/кг составляли 22.7 мкмоль (5.1 мкг/мл), 43.6 мкмоль (9.8 мкг/мл), 92 мкмоль (20.7 мкг/мл) и 105 мкмоль (23.6 мкг/мл) соответственно. C_min препарата в плазме через 7 ч после инфузии равнялась соответственно 2.2 мкмоль (0.5 мкг/мл), 3.1 мкмоль (0.7 мкг/мл), 10.2 мкмоль (2.3 мкг/мл) и 8.8 мкмоль (2.0 мкг/мл).

Концентрация ацикловира в спинномозговой жидкости составляет приблизительно 50% его плазменной концентрации.

Ацикловир в незначительной степени связывается с белками плазмы крови (9-33%).

Выведение

У взрослых после в/в введения ацикловира T_1/2 из плазмы составляет около 2.9 ч. Большая часть препарата выводится почками в неизмененном виде. Почечный клиренс ацикловира значительно превышает клиренс креатинина, что свидетельствует о выведении ацикловира посредством не только клубочковой фильтрации, но и канальцевой секреции. Основным метаболитом ацикловира является 9-карбоксиметокси-метилгуанин, на долю которого в моче приходится около 10-15% введенной дозы препарата.

При назначении ацикловира через 1 ч после приема 1 г пробенецида T_1/2 ацикловира и AUC увеличивались на 18 и 40% соответственно.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У детей старше 1 года величина C_max и C_min, соответствующая таковой у взрослых, наблюдалась при введении Зовиракса в дозе 250 мг/м² вместо 5 мг/кг (доза для взрослых) и в дозе 500 мг/м² вместо 10 мг/кг (доза для взрослых).

У новорожденных (от 0 до 3 мес), которым ацикловир вводился в виде инфузии продолжительностью более 1 ч каждые 8 ч, C_max составляла 61.2 мкмоль (13.8 мкг/мл), a C_min была равна 10.1 мкмоль (2.3 мкг/мл), а T_1/2 - 3.8 ч.

У лиц пожилого возраста клиренс ацикловира с возрастом снижается параллельно с уменьшением клиренса креатинина, однако T_1/2 ацикловира изменяется незначительно.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью T_1/2 ацикловира составлял в среднем 19.5 ч, а при проведении гемодиализа T_1/2 в среднем составлял 5.7 ч, концентрация ацикловира в плазме снижалась приблизительно на 60%.

Всасывание и распределение

Травопрост абсорбируется через роговицу глаза, где происходит гидролиз травопроста до биологически активной формы - свободной кислоты травопроста.

C_max свободной кислоты травопроста в плазме крови достигается в течение 10-30 мин после местного применения и составляет 25 пг/мл и менее.

Метаболизм и выведение

Свободная кислота травопроста быстро выводится из плазмы, в течение часа концентрация снижается ниже порога обнаружения (менее 10 пг/мл).

Т_1/2 свободной кислоты травопроста у человека установить не удалось в связи с ее низкой концентрацией в плазме и быстрым выведением из организма после местного применения препарата.

Метаболизм является основным путем элиминации травопроста и свободной кислоты травопроста. Пути системного метаболизма параллельны путям метаболизма эндогенного простагландина F2α, которые характеризуются восстановлением двойной связи 13-14, окислением 15-гидроксильной группы и β-оксидативным расщеплением звена верхней боковой цепи. Свободная кислота травопроста и ее метаболиты в основном выводятся почками.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Коррекция дозы у пациентов с нарушениями функции печени, от слабо выраженных до тяжелых, а также у пациентов с нарушениями функции почек, от слабо выраженных до тяжелых (при КК ниже 14 мл/мин) не требуется.

Назначение Зовиракса при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) требует осторожности и возможно только после оценки предполагаемой пользы для матери и потенциального риска для плода и ребенка.

Не выявлено увеличения числа врожденных дефектов у детей, матери которых получали Зовиракс во время беременности, по сравнению с общей популяцией.

При применении Зовиракса в форме лиофилизата в период лактации (грудного вскармливания) следует учитывать, что после приема Зовиракса внутрь в дозе 200 мг 5 раз/сут ацикловир определялся в грудном молоке в концентрациях, составляющих 0.6-4.1% от плазменных концентраций. При таких концентрациях в грудном молоке дети, находящиеся на грудном вскармливании, могут получать ацикловир в дозе до 0.3 мг/кг/сут.

Беременность

Данные о применении травопроста беременными женщинами отсутствуют или ограничены. Исследования на животных с травопростом показали репродуктивную токсичность.

Женщины в период беременности, а также женщины, планирующие беременность, должны воздерживаться от прямого контакта с веществами, содержащими простагландины. Простагландины и аналоги простагландинов - биологически активные вещества, которые могут всасываться через кожу.

Женщины в период беременности, а также женщины, планирующие беременность, должны применять соответствующие меры предосторожности, чтобы не допустить прямого попадания содержимого флакона на кожу. Если существенная часть содержимого флакона все же попадает на кожу (что маловероятно), участок кожи, на который попал препарат, следует немедленно промыть водой.

Период грудного вскармливания

Нет данных о том, проникает ли травопрост и/или метаболиты в грудное молоко.

Фертильность

Не было проведено исследований по оценке влияния травопроста на фертильность человека. Исследования на животных показали, что влияние травопроста на фертильность отсутствует при применении препарата в дозах, превышающих максимальную рекомендуемую дозу для человека более чем в 250 раз.

Лечение и профилактика инфекций, вызванных вирусами Herpes simplex, у детей с иммунодефицитом в возрасте от 2 лет и старше - такие же дозы, как для взрослых; в возрасте младше 2 лет - половину дозы для взрослых.

Для лечения ветряной оспы детям старше 6 лет препарат назначают в разовой дозе 800 мг; от 2 до 6 лет - 400 мг; младше 2 лет - 200 мг. Кратность приема 4 раза/сут. Более точно разовую дозу можно определить из расчета 20 мг/кг массы тела (но не более 800 мг). Курс лечения составляет 5 дней.

Данные о применении Зовиракса для профилактики рецидивов инфекций, вызванных вирусами Herpes simplex, и при лечении опоясывающего герпеса у детей с нормальными показателями иммунитета отсутствуют.

Согласно имеющимся весьма ограниченным сведениям для лечения детей старше 2 лет свыраженным иммунодефицитом можно применять такие же дозы Зовиракса, как для лечения взрослых.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет.

Для достижения максимального терапевтического эффекта необходимо применять препарат уже при первых признаках заболевания (жжение, зуд, покалывание, ощущение напряженности и покраснение).

При выраженных проявлениях герпеса губ рекомендуется проконсультироваться с врачом.

Крем не рекомендуется наносить на слизистые оболочки полости рта и глаз, т.к. возможно развитие местного воспаления.

При лечении генитального герпеса рекомендуется избегать половых контактов или использовать презервативы, т.к. применение ацикловира не предупреждает передачу вируса половым путем.

Пациенты с иммунодефицитом при лечении любых инфекционных заболеваний должны следовать рекомендациям врача.

Препарат может вызывать постепенное изменение цвета глаз за счет увеличения количества меланосом (гранул пигмента) в меланоцитах. Этот эффект выявляется преимущественно у больных со смешанной окраской радужки, например, сине-коричневой, серо-коричневой, зелено-коричневой или желто-коричневой. Этот эффект также был отмечен у пациентов с коричневой окраской радужки. Обычно коричневая пигментация распространяется концентрически вокруг зрачка к периферии радужки глаз, при этом вся радужка или ее часть могут приобрести более интенсивный коричневый цвет. Долгосрочное влияние на меланоциты и последствия этого влияния в настоящее время неизвестны. Изменение цвета радужки глаз происходит медленно и может оставаться незамеченным в течение ряда месяцев или лет. Перед началом лечения пациенты должны быть проинформированы о возможности необратимого изменения цвета глаз. В случае проведения лечения только одного глаза возможно развитие стойкой гетерохромии. После окончания терапии травопростом не отмечалось дальнейшего увеличения коричневой пигментации радужной оболочки.

Сообщалось о потемнении кожи век и/или периорбитальной области в связи с применением травопроста у 0.4% пациентов.

Травопрост может постепенно изменить структуру ресниц глаза, на котором применяется; во время клинических исследований такие изменения наблюдались примерно у половины пациентов и включали в себя увеличение длины, толщины, пигментации и количества ресниц. Механизм изменения структуры ресниц и отдаленные последствия этого действия на сегодня неизвестны.

Нет опыта применения травопроста при воспалительных заболеваниях глаза, при неоваскулярной глаукоме, закрытоугольной глаукоме, узкоугольной или врожденной глаукоме, и есть только ограниченный опыт применения при заболеваниях глаз, вызванных нарушениями функций щитовидной железы, при глаукоме у пациентов с псевдофакией, при пигментной или псевдоэксфолиативной глаукоме.

Рекомендуется с осторожностью назначать препарат больным с афакией, псевдофакией, разрывом задней капсулы хрусталика, с факторами риска развития цистоидного макулярного отека.

Следует избегать контакта травопроста с кожей, поскольку исследования на кроликах показали трансдермальную абсорбцию травопроста.

Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с факторами риска развития ирита/увеита.

Пациентам необходимо вынимать контактные линзы перед закапыванием препарата. Прежде чем снова установить контактные линзы, необходимо подождать 15 мин после закапывания препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Временное затуманивание зрения или другие нарушения зрения после применения препарата могут повлиять на возможность управлять транспортными средствами и механизмами. Если затуманивание зрения возникает после закапывания препарата, то перед управлением автотранспортными средствами и механизмами пациент должен дождаться восстановления четкости зрения.

Клинически значимых взаимодействий Зовиракса с другими лекарственными препаратами не отмечалось.

Блокаторы кальциевых каналов и циметидин увеличивают AUC ацикловира и снижают его почечный клиренс (коррекции режима дозирования Зовиракса не требуется).

При одновременном применении Зовиракса с препаратами, выводящимися путем активной канальцевой секреции, возможно повышение концентрации активных веществ или их метаболитов в плазме (необходима осторожность при назначении таких комбинаций).

Сочетанное применение ацикловира и микофенолата мофенила, иммунодепрессанта, применяющегося при трансплантации органов, приводит к повышению показателя AUC ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофенила.

Не было описано клинически значимого взаимодействия.

При случайном однократном приеме ацикловира внутрь в дозах до 20 г токсические эффекты не зарегистрированы.

Симптомы: нарушения со стороны ЖКТ (тошнота, рвота) и неврологические нарушения (головная боль и спутанность сознания); иногда - одышка, диарея, нарушение функции почек, летаргия, судороги, кома.

Лечение: тщательное медицинское наблюдение с целью выявления возможных симптомов интоксикации. Возможно применение гемодиализа.

Токсичность при передозировке при местном применении маловероятна.

Лечение при случайном проглатывании симптоматическое и поддерживающее. В случае местной передозировки препаратом следует промыть глаза теплой водой.