Зовиракс и Телсартан АМ

• лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом Herpes simplex типа 1 и 2, включая первичный и рецидивирующий генитальный герпес;
• профилактика рецидивов инфекций, вызванных вирусом Herpes simplex типа 1 и 2, у пациентов с нормальным иммуннным статусом;
• профилактика инфекций, вызванных вирусом Herpes simplex типа 1 и 2, у пациентов с иммунодефицитом;
• лечение инфекций, вызванных вирусом Varicella zoster (ветряной оспы и опоясывающего герпеса);
• лечение пациентов с тяжелым иммунодефицитом, главным образом с ВИЧ-инфекцией (число клеток CD4⁺<200/мкл), с ранними клиническими проявлениями ВИЧ-инфекции и с развернутой клинической картиной СПИД), перенесших трансплантацию костного мозга.

• артериальная гипертензия у пациентов, АД которых недостаточно контролируется телмисартаном или амлодипином в монотерапии;
• артериальная гипертензия у пациентов, которым показана комбинированная терапия;
• пациентам с артериальной гипертензией, получающим телмисартан и амлодипин в виде отдельных таблеток, в качестве замены данной терапии.

Препарат предназначен для в/в инфузионного введения.

Взрослым для лечения инфекций, вызванных вирусами Herpes simplex (за исключением герпетического энцефалита) и Varicella zoster, препарат назначают в дозе 5 мг/кг массы тела каждые 8 ч.

Для лечения инфекций, вызванных вирусом Varicella zoster, и герпетического энцефалита у пациентов с иммунодефицитом проводят в/в инфузии в дозе 10 мг/кг массы тела каждые 8 ч (при нормальной функции почек).

Для профилактика цитомегаловирусной инфекции при трансплантации костного мозга препарат применяют в дозе 500 мг/м² поверхности тела 3 раз/сут с интервалом 8 ч. Продолжительность лечения — от 5 дней до трансплантации и до 30 дней после трансплантации.

У пациентов с ожирением рекомендуются те же дозы, что у пациентов c нормальной массой тела.

При назначении в/в инфузий Зовиракса пациентам с почечной недостаточностью следует скорректировать режим дозирования в соответствии со снижением клиренса креатинина.

При гемодиализе: 2.5-5 мг/кг или 250 мг/м² каждые 24 ч и после диализа.

Детям в возрасте от 3 мес до 12 лет дозы Зовиракса для в/в инфузии устанавливаются в зависимости от площади поверхности тела.

У новорожденных режим дозирования устанавливают в зависимости от массы тела; при инфекциях, вызванных вирусом Herpes simplex типа 1 и 2, рекомендуемая доза составляет 10 мг/кг каждые 8 ч. Продолжительность лечения герпетического энцефалита и инфекциях, вызванных вирусом Herpes simplex, у новорожденных обычно составляет 10 дней.

При инфекциях, вызванных вирусами Herpes simplex (кроме герпетического энцефалита) и Varicella zoster, препарат вводят в дозе 250 мг/м² каждые 8 ч.

Для лечения герпетического энцефалита и инфекций, вызванных вирусом Varicella zoster, у детей с иммунодефицитом препарат назначают в дозе 500 мг/м² каждые 8 ч (при нормальной функции почек).

Ограниченные данные позволяют предполагать, что для профилактики цитомегаловирусной инфекции у детей старше 2 лет, которые подверглись трансплантации костного мозга, Зовиракс можно вводить в дозах, рекомендуемых для взрослых.

У детей со сниженной функцией почек требуется коррекция дозы в соответствии со степенью почечной недостаточности.

У пациентов пожилого возраста со сниженным клиренсом креатинина следует рассмотреть вопрос о снижении дозы.

Курс лечения Зовираксом в виде в/в инфузий обычно составляет 5 дней, но может изменяться в зависимости от состояния пациента и ответа на терапию.

Длительность профилактического применения Зовиракса в виде в/в инфузий определяется продолжительностью периода существования риска инфицирования.

Правила приготовления и введения раствора

Рекомендованную дозу Зовиракса следует вводить в виде медленной в/в инфузии в течение 1 ч.

Используются следующие объемы воды для инъекций или раствора натрия хлорида для инъекций (0.9%) для приготовления раствора Зовиракса с содержанием в 1 мл полученного раствора 25 мг ацикловира.

Рекомендованный объем раствора для разведения необходимо добавить в ампулу с порошком Зовиракса и осторожно взболтать до тех пор, пока содержимое ампулы полностью не растворится.

Полученный после разведения раствор Зовиракса можно вводить с помощью специального инфузионного насоса, регулирующего скорость введения препарата. Возможен другой способ введения, при этом приготовленный раствор Зовиракса разбавляется до получения концентрации ацикловира, не превышающей 5 мг/мл (0.5%). Для этого необходимо добавить приготовленный раствор к выбранному инфузионному раствору, который рекомендуется ниже, и хорошо взболтать для полного смешивания растворов.

Для детей и новорожденных, которым необходимо вводить минимальные объемы растворов, рекомендуется добавлять 4 мл приготовленного раствора Зовиракса (100 мг ацикловира) к 20 мл растворителя.

Для взрослых рекомендуется использовать инфузионные растворы в упаковках по 100 мл, даже если это даст концентрацию ацикловира существенно ниже 0.5%. Таким образом, инфузионный раствор объемом 100 мл можно использовать для введения любой дозы ацикловира между 250 мг и 500 мг (10 и 20 мл разведенного раствора). Для доз между 500 мг и 1000 мг ацикловира должен быть использован второй инфузионный раствор этого объема.

Зовиракс для в/в инфузий совместим со следующими инфузионными растворами и остается при разведении ими стабильным в течение 12 ч при комнатной температуре (от 15° до 25°С): 0.45% и 0.9% растворы натрия хлорида для в/в инфузий; 0.18% раствор натрия хлорида и 4% раствор глюкозы для в/в инфузий; 0.45% раствор натрия хлорида и 2.5% раствор глюкозы для в/в инфузий; раствор Хартмана.

Поскольку в состав растворов не включен никакой антибактериальный консервант, растворение и разведение должны проводиться полностью в асептических условиях непосредственно перед введением препарата.

Неиспользованный раствор уничтожается.

При помутнении раствора или выпадении кристаллов его следует уничтожить.

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, вне зависимости от приема пищи.

Данную комбинацию можно назначать пациентам, получающим телмисартан и амлодипин в тех же дозах в виде отдельных таблеток, для удобства терапии и увеличения приверженности лечению.

Препарат можно назначать пациентам, у которых применение одного амлодипина или одного телмисартана не приводит к адекватному контролю АД. Пациенты, принимающие амлодипин в дозе 10 мг, у которых отмечаются побочные реакции, ограничивающие прием препарата, например, периферические отеки, могут перейти на прием данной комбинации в дозе 40/5 мг 1 раз/сут, что позволит уменьшить дозу амлодипина, но не снизит общий ожидаемый антигипертензивный эффект.

Лечение артериальной гипертензии у пациента можно начинать с применения данной комбинации в том случае, когда предполагается, что достижение контроля АД с помощью какого-либо одного препарата маловероятно. Обычная начальная доза препарата - 40/5 мг 1 раз/сут. Пациенты, у которых необходимо более значительное снижение АД, могут начинать прием препарата в дозе 80/5 мг 1 раз/сут.

Если, по крайней мере, через 2 недели лечения потребуется дополнительное снижение АД, дозу препарата можно постепенно увеличивать до максимальной - 80/10 мг 1 раз/сут.

Препарат можно применять вместе с другими гипотензивными препаратами.

У пациентов с нарушениями функции почек, в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе, коррекция дозы не требуется. Амлодипин и телмисартан не удаляются из организма при проведении гемодиализа.

У пациентов с легкой или умеренной степенью нарушения функции печени препарат следует применять с осторожностью. Доза телмисартана не должна превышать 40 мг 1 раз/сут.

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекция дозы.

• повышенная чувствительность к ацикловиру или валацикловиру.

С осторожностью следует применять при дегидратации, почечной недостаточности, неврологических нарушениях, а также в период развития реакций на цитотоксические препараты при их в/в введении (и при указаниях на такие реакции в анамнезе).

• обструктивные заболевания желчевыводящих путей;
• тяжелая артериальная гипотензия;
• обструкция выводящего тракта левого желудочка (в т.ч. высокая степень аортального стеноза);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после перенесенного острого инфаркта миокарда;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• шок;
• непереносимость фруктозы и синдром нарушения всасывания глюкозы/галактозы или дефицит сахаразы/изомальтазы;
• беременность;
• период кормления грудью;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к активным компонентам или вспомогательным веществам;
• повышенная чувствительность к другим производным дигидропиридина.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с печеночной недостаточностью (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки; состоянием после трансплантации почки; сниженным ОЦК и/или гипонатриемией; двойной блокадой РААС; другими состояниями, характеризующимися активацией РААС; первичным альдостеронизмом; стенозом аортального и митрального клапана, обструктивной гипертрофической кардиомиопатией; сердечной недостаточностью; гиперкалиемией; сахарным диабетом с дополнительным сердечно-сосудистым риском (т.е. сопутствующим заболеванием коронарных артерий /ИБС/); в течение 1 месяца после острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, обратимое повышение уровня билирубина и активности печеночных ферментов; очень редко – гепатит, желтуха.

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения и тромбоцитопения.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - повышение уровня мочевины и креатинина в крови, что связано с величиной C_max и состоянием водного баланса пациента. Чтобы избежать подобных явлений, следует вводить препарат в виде медленной инфузии в течение 1 ч и поддерживать водный баланс пациентов. Возникшие на фоне терапии Зовираксом признаки почечной недостаточности обычно быстро купируются при регидратации пациентов и/или уменьшении дозы препарата или его отмене. Прогрессирование до острой почечной недостаточности происходит в исключительных случаях.

Со стороны ЦНС: обратимые неврологические нарушения, такие как спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, тремор, сонливость, психоз, судороги и кома (обычно у предрасположенных пациентов).

Аллергические реакции: сыпь, фотосенсибилизация, крапивница, зуд, лихорадка; редко - одышка, ангионевротический отек, анафилаксия.

Местные реакции: тяжелые воспалительные реакции, приводящие к некрозу, наблюдались при попадании раствора Зовиракса под кожу.

Частота возникновения побочных эффектов определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть подсчитана по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: нечасто - инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей; редко - сепсис, в т.ч. с летальным исходом.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции повышенной чувствительности.

Психические нарушения: редко - депрессия, беспокойство, бессонница; частота неизвестна - лабильность настроения, спутанное сознание.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; нечасто - сонливость, мигрень, головная боль, парестезии; редко - понижение чувствительности или резистентность к внешним факторам, нарушение вкуса, обморок, тремор, периферическая невропатия.

Со стороны органа зрения: редко - нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто - вертиго; частота неизвестна - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - брадикардия, ощущение сердцебиения, тахикардия, выраженное снижение АД, ортостастическая гипотензия; редко - инфаркт миокарда; частота неизвестна - аритмия, желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель, одышка; частота неизвестна - ринит.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - боль в животе, диарея, тошнота, метеоризм; редко - рвота, диспепсия, дискомфорт в области желудка, нарушения функции печени, повышение активности печеночных ферментов; частота неизвестна - изменения ритма дефекации, панкреатит, гастрит, гепатит, желтуха, повышение активности печеночных трансаминаз (главным образом отражающих холестаз).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - кожный зуд, гипергидроз; частота неизвестна - алопеция, пурпура, обесцвечивание кожи, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, реакция фотосенсибилизации, васкулит.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, спазмы мышц (судороги икроножных мышц), миалгия; редко - боль в сухожилиях (симптомы, напоминающие тендинит).

Со стороны мочевыделительной системы: редко - никтурия; частота неизвестна - нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность, нарушения мочеиспускания, учащенное мочеиспускание.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция.

Аллергические реакции: редко - крапивница, ангионевротический отек.

Лабораторные и инструментальные исследования: нечасто - гиперкалиемия; редко - повышение концентрации мочевой кислоты в крови, повышение уровня креатинина в крови и КФК), снижение гемоглобина (анемия, слабость), гипогликемия (у пациентов с сахарным диабетом), эозинофилия, тромбоцитопения; частота неизвестна - лейкопения, гипергликемия.

Прочие: часто - периферические отеки; нечасто - астения (слабость), боль в грудной клетке, боль в спине, повышенная утомляемость, отеки; редко - недомогание, гриппоподобный синдром, ощущение прилива крови к лицу, гипертрофия десен, сухость во рту, боль в нижних конечностях; частота неизвестна - боль, увеличение массы тела, уменьшение массы тела, гинекомастия.

Побочные эффекты, о которых сообщалось при применении одного из компонентов препарата (амлодипина или телмисартана), могут усиливаться при применении комбинированного препарата, даже если они не наблюдались в клинических исследованиях или во время постмаркетингового периода.

Периферические отеки, дозозависимый побочный эффект амлодипина, наблюдались у пациентов, которые получали комбинацию телмисартана и амлодипина, реже, чем у пациентов, получавших только амлодипин.

Противовирусный препарат, синтетический аналог пуринового нуклеозида, который обладает способность ингибировать in vitro и in vivo репликацию вирусов Herpes simplex типа 1 и 2, вируса Varicella zoster, вируса Эпштейна-Барра (EBV) и цитомегаловируса (CMV). В культуре клеток ацикловир обладает наиболее выраженной противовирусной активностью в отношении Herpes simplex типа 1, далее в порядке убывания активности следуют: Herpes simplex типа 2, Varicella zoster, EBV и CMV.

Действие ацикловира на вирусы имеет высокоизбирательный характер. Ацикловир не является субстратом для фермента тимидинкиназы неинфицированных клеток, поэтому он малотоксичен для клеток млекопитающих. Тимидинкиназа клеток, инфицированных вирусами Herpes simplex типа 1 и 2, Varicella zoster, EBV и CMV, превращает ацикловир в ацикловира монофосфат - аналог нуклеозида, который затем последовательно превращается в дифосфат и трифосфат под действием клеточных ферментов. Включение ацикловира трифосфата в цепочку вирусной ДНК и последующий обрыв цепи блокируют дальнейшую репликацию вирусной ДНК.

У пациентов с выраженным иммунодефицитом длительные или повторные курсы терапии ацикловиром могут приводить к образованию резистентных штаммов, и поэтому дальнейшее лечение ацикловиром может быть неэффективным. У большинства выделенных штаммов с пониженной чувствительностью к ацикловиру отмечалось относительно низкое содержание вирусной тимидинкиназы, нарушение структуры вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимеразы. Воздействие ацикловира на штаммы вируса Herpes simplex in vitro также может приводить к образованию менее чувствительных к нему штаммов. Не установлена корреляция между чувствительностью штаммов вируса Herpes simplex к ацикловиру in vitro и клинической эффективностью препарата.

Было показано, что в/в введение Зовиракса в высоких дозах уменьшает частоту встречаемости и задерживают развитие цитомегаловирусной инфекции. Если после такой инфузионной терапии проводить лечение ацикловиром для приема внутрь в высоких дозах в течение 6 мес, то снижается смертность и частота развития виремии.

Комбинированный антигипертензивный препарат, содержащий активные компоненты с дополняющим друг друга гипотензивным действием: амлодипин (блокатор кальциевых каналов) и телмисартан (антагонист рецепторов ангиотензина II). Комбинация этих веществ обладает аддитивным гипотензивным действием, снижая АД в большей степени, чем каждый компонент по отдельности.

Амлодипин - блокатор кальциевых каналов, производное дигидропиридина. Оказывает антиангинальное и гипотензивное действие. Амлодипин ингибирует трансмембранный переход ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Антигипертензивное действие амлодипина обусловлено прямым расслабляющим эффектом на гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Механизм антиангинального действия амлодипина до конца не изучен, предположительно он связан со следующими эффектами: вызывает расширение периферических артериол, снижая ОПСС - постнагрузку, что приводит к уменьшению потребности миокарда в кислороде; вызывает расширение коронарных артерий и артериол как в интактных, так и в ишемизированных участках миокарда, что увеличивает поступление кислорода в миокард, в т.ч. у пациентов со стенокардией Принцметала. Амлодипин уменьшает выраженность гипертрофии левого желудочка. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения ЧСС, тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает СКФ, обладает слабым натрийуретическим действием.

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина 1 раз/сут обеспечивает клинически значимое снижение АД (в положении лежа и стоя) в течение 24 ч. Антигипертензивное действие развивается медленно, в связи с чем развитие острой артериальной гипотензии нехарактерно. У пациентов со стенокардией прием амлодипина 1 раз/сут повышает толерантность к физической нагрузке, время до развития приступа стенокардии и до ишемической депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина (короткодействующие формы). Амлодипин не оказывает нежелательного влияния на липидный обмен и не вызывает изменения липидного профиля плазмы крови. Амлодипин можно применять у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

При однократном приеме внутрь эффект амлодипина начинается через 2-4 ч и сохраняется в течение 24 ч. Максимальный гипотензивный эффект достигается не ранее 4 недель от начала приема препарата. Гемодинамические эффекты препарата сохраняются неизменными при долгосрочном применении.

Телмисартан - специфический антагонист рецепторов ангиотензина II (тип AT₁), эффективный при приеме внутрь. Обладает высоким сродством к подтипу AT₁-рецепторов ангиотензина II, через которые реализуется действие ангиотензина II. Вытесняет ангиотензин II из связи с рецептором, не обладая действием агониста в отношении этого рецептора. Телмисартан связывается только с подтипом AT₁-рецепторов ангиотензина II. Связывание носит длительный характер. Не обладает сродством к другим рецепторам, в т.ч. к АТ₂-рецептору. Снижает концентрацию альдостерона в крови, не ингибирует ренин в плазме крови и не блокирует ионные каналы. Телмисартан не ингибирует АПФ (кининаза II), фермент, который также разрушает брадикинин, поэтому усиление вызываемых брадикинином побочных эффектов не ожидается.

У пациентов телмисартан в дозе 80 мг полностью блокирует гипертензивное действие ангиотензина II. Начало гипотензивного действия отмечается в течение 3 ч после первого приема телмисартана. Действие препарата сохраняется в течение 24 ч и остается значимым до 48 ч. Выраженный гипотензивный эффект обычно развивается через 4-8 недель после регулярного приема.

У пациентов с артериальной гипертензией, телмисартан снижает систолическое и диастолическое АД, не оказывая влияния на ЧСС. В случае резкой отмены телмисартана АД постепенно возвращается к исходному уровню без развития синдрома отмены.

Распределение

У взрослых средние C_max ацикловира через 1 ч после инфузии в дозе 2.5 мг/кг, 5 мг/кг, 10 мг/кг и 15 мг/кг составляли 22.7 мкмоль (5.1 мкг/мл), 43.6 мкмоль (9.8 мкг/мл), 92 мкмоль (20.7 мкг/мл) и 105 мкмоль (23.6 мкг/мл) соответственно. C_min препарата в плазме через 7 ч после инфузии равнялась соответственно 2.2 мкмоль (0.5 мкг/мл), 3.1 мкмоль (0.7 мкг/мл), 10.2 мкмоль (2.3 мкг/мл) и 8.8 мкмоль (2.0 мкг/мл).

Концентрация ацикловира в спинномозговой жидкости составляет приблизительно 50% его плазменной концентрации.

Ацикловир в незначительной степени связывается с белками плазмы крови (9-33%).

Выведение

У взрослых после в/в введения ацикловира T_1/2 из плазмы составляет около 2.9 ч. Большая часть препарата выводится почками в неизмененном виде. Почечный клиренс ацикловира значительно превышает клиренс креатинина, что свидетельствует о выведении ацикловира посредством не только клубочковой фильтрации, но и канальцевой секреции. Основным метаболитом ацикловира является 9-карбоксиметокси-метилгуанин, на долю которого в моче приходится около 10-15% введенной дозы препарата.

При назначении ацикловира через 1 ч после приема 1 г пробенецида T_1/2 ацикловира и AUC увеличивались на 18 и 40% соответственно.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У детей старше 1 года величина C_max и C_min, соответствующая таковой у взрослых, наблюдалась при введении Зовиракса в дозе 250 мг/м² вместо 5 мг/кг (доза для взрослых) и в дозе 500 мг/м² вместо 10 мг/кг (доза для взрослых).

У новорожденных (от 0 до 3 мес), которым ацикловир вводился в виде инфузии продолжительностью более 1 ч каждые 8 ч, C_max составляла 61.2 мкмоль (13.8 мкг/мл), a C_min была равна 10.1 мкмоль (2.3 мкг/мл), а T_1/2 - 3.8 ч.

У лиц пожилого возраста клиренс ацикловира с возрастом снижается параллельно с уменьшением клиренса креатинина, однако T_1/2 ацикловира изменяется незначительно.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью T_1/2 ацикловира составлял в среднем 19.5 ч, а при проведении гемодиализа T_1/2 в среднем составлял 5.7 ч, концентрация ацикловира в плазме снижалась приблизительно на 60%.

Скорость и степень всасывания препарата эквивалентны биодоступности телмисартана и амлодипина в случае их применения в виде отдельных таблеток.

Амлодипин

После приема внутрь амлодипин медленно и почти полностью абсорбируется из ЖКТ. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина. С_max в плазме крови достигается через 6-12 ч после приема. Средняя абсолютная биодоступность составляет 64-80%. Средний V_d составляет 21 л/кг массы тела, что указывает на то, что большая часть амлодипина находится в тканях, а меньшая - в крови. Большая часть амлодипина, находящегося в крови (97.5%), связывается с белками плазмы крови. C_ss в плазме крови достигаются через 7-8 дней постоянного приема амлодипина. Амлодипин проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.

Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта "первого прохождения" через печень. Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.

После однократного приема амлодипина Т_1/2 варьирует от 35 до 50 ч, при повторном применении составляет приблизительно 45 ч. Около 60% принятой внутрь дозы выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 10% - в неизмененном виде, 20-25% - через кишечник с желчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0.116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0.42 л/ч/кг). Амлодипин не удаляется при гемодиализе.

Удлинение Т_1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью предполагает, что при длительном применении кумуляция амлодипина в организме будет выше (увеличивается до 60 ч).

Телмисартан

При приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Биодоступность - 50%. При приеме одновременно с пищей снижение AUC колеблется от 6% (при дозе 40 мг) до 19% (при дозе 160 мг). Через 3 ч после приема внутрь концентрация в плазме крови выравнивается, независимо от приема пищи. C_max в плазме крови и, в меньшей степени, AUC увеличиваются непропорционально величине дозы. Связывание с белками плазмы крови - 99.5%, в основном с альбумином и альфа-1-гликопротеином. Среднее значение кажущегося V_d в равновесном состоянии - 500 л.

Метаболизируется путем конъюгирования с глюкуроновой кислотой. Метаболиты фармакологически неактивны. T_1/2 - более 20 ч. Выводится через кишечник в неизмененном виде, выведение почками - менее 2%. Общий плазменный клиренс высокий (900 мл/мин) по сравнению с печеночным кровотоком (около 1500 мл/мин).

Назначение Зовиракса при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) требует осторожности и возможно только после оценки предполагаемой пользы для матери и потенциального риска для плода и ребенка.

Не выявлено увеличения числа врожденных дефектов у детей, матери которых получали Зовиракс во время беременности, по сравнению с общей популяцией.

При применении Зовиракса в форме лиофилизата в период лактации (грудного вскармливания) следует учитывать, что после приема Зовиракса внутрь в дозе 200 мг 5 раз/сут ацикловир определялся в грудном молоке в концентрациях, составляющих 0.6-4.1% от плазменных концентраций. При таких концентрациях в грудном молоке дети, находящиеся на грудном вскармливании, могут получать ацикловир в дозе до 0.3 мг/кг/сут.

Применение препарата противопоказано при беременности и в период лактации.

Лечение и профилактика инфекций, вызванных вирусами Herpes simplex, у детей с иммунодефицитом в возрасте от 2 лет и старше - такие же дозы, как для взрослых; в возрасте младше 2 лет - половину дозы для взрослых.

Для лечения ветряной оспы детям старше 6 лет препарат назначают в разовой дозе 800 мг; от 2 до 6 лет - 400 мг; младше 2 лет - 200 мг. Кратность приема 4 раза/сут. Более точно разовую дозу можно определить из расчета 20 мг/кг массы тела (но не более 800 мг). Курс лечения составляет 5 дней.

Данные о применении Зовиракса для профилактики рецидивов инфекций, вызванных вирусами Herpes simplex, и при лечении опоясывающего герпеса у детей с нормальными показателями иммунитета отсутствуют.

Согласно имеющимся весьма ограниченным сведениям для лечения детей старше 2 лет свыраженным иммунодефицитом можно применять такие же дозы Зовиракса, как для лечения взрослых.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Для достижения максимального терапевтического эффекта необходимо применять препарат уже при первых признаках заболевания (жжение, зуд, покалывание, ощущение напряженности и покраснение).

При выраженных проявлениях герпеса губ рекомендуется проконсультироваться с врачом.

Крем не рекомендуется наносить на слизистые оболочки полости рта и глаз, т.к. возможно развитие местного воспаления.

При лечении генитального герпеса рекомендуется избегать половых контактов или использовать презервативы, т.к. применение ацикловира не предупреждает передачу вируса половым путем.

Пациенты с иммунодефицитом при лечении любых инфекционных заболеваний должны следовать рекомендациям врача.

Препарат менее эффективен при лечении пациентов негроидной расы (в этой популяции обычно снижено активность ренина в крови).

У некоторых пациентов, вследствие подавления РААС, особенно при применении комбинации средств, действующих на эту систему, нарушается функция почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому терапия, сопровождающаяся подобной двойной блокадой РААС, должна проводиться строго индивидуально и при тщательном контроле функции почек (в т.ч. периодический мониторинг содержания калия и креатинина в сыворотке крови). В случаях зависимости сосудистого тонуса и функции почек преимущественно от активности РААС (например, у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, или заболеваниями почек, в т.ч. при стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки), назначение препаратов, влияющих на эту систему, может сопровождаться развитием острой артериальной гипотензии, гиперазотемии, олигурии, и, в редких случаях, острой почечной недостаточности.

У пациентов с сахарным диабетом и дополнительным сердечно-сосудистым риском (ИБС) риск фатального инфаркта миокарда и внезапной сердечно-сосудистой смерти могут быть увеличены при лечении антигипертензивными средствами, такими как антагонисты рецепторов ангиотензина II и ингибиторы АПФ. У пациентов с сахарным диабетом ИБС может протекать бессимптомно, вследствие чего может быть не диагностированной. Перед началом лечения препаратом пациенты с сахарным диабетом должны пройти соответствующую диагностику (например, пробу с физической нагрузкой) для диагностирования и лечения ИБС.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует принимать во внимание, что во время лечения могут отмечаться такие нежелательные эффекты, как обморок, сонливость или головокружение. Поэтому во время управления автотранспортом или механизмами следует соблюдать осторожность.

Клинически значимых взаимодействий Зовиракса с другими лекарственными препаратами не отмечалось.

Блокаторы кальциевых каналов и циметидин увеличивают AUC ацикловира и снижают его почечный клиренс (коррекции режима дозирования Зовиракса не требуется).

При одновременном применении Зовиракса с препаратами, выводящимися путем активной канальцевой секреции, возможно повышение концентрации активных веществ или их метаболитов в плазме (необходима осторожность при назначении таких комбинаций).

Сочетанное применение ацикловира и микофенолата мофенила, иммунодепрессанта, применяющегося при трансплантации органов, приводит к повышению показателя AUC ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофенила.

При одновременном применении с другими антигипертензивными препаратами гипотензивное действие данной комбинации может усиливаться.

Некоторые препараты, например, баклофен и амифостин, благодаря своим фармакологическим свойствам, могут усиливать гипотензивное действие данной комбинации. Кроме того, ортостатическая гипотензия может усиливаться при одновременном применении с этанолом, барбитуратами, наркотическими средствами или антидепрессантами.

При одновременном применении с кортикостероидами (для системного применения) возможно снижение гипотензивного эффекта.

Основываясь на опыте применения других средств, влияющих на РААС, одновременное применение данной комбинации и калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих добавок, калийсодержащей пищевой соли, других средств, повышающих содержание калия в крови (например, гепарина), может приводить к гиперкалиемии, поэтому следует контролировать концентрацию калия у пациентов.

Амлодипин

Одновременное применение препарата с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, т.к. у некоторых пациентов в результате повышения биодоступности амлодипина может усиливаться его антигипертензивное действие.

В исследовании у пациентов пожилого возраста было показано, что дилтиазем ингибирует метаболизм амлодипина, вероятно оказывая влияние на CYP3A4 (концентрация амлодипина в плазме крови увеличивается примерно на 50% и усиливается эффект амлодипина). Нельзя исключить, что более активные ингибиторы CYP3A4 (такие как кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут увеличивать концентрацию амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем.

Совместное применение с индукторами изофермента CYP3A4 (противосудорожные препараты (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон), рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)) может привести к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Показано регулярное медицинское наблюдение. Во время применения индукторов CYP3A4, а также после их отмены рекомендуется (по возможности) изменение дозы амлодипина.

Совместное применение симвастатина в дозе 80 мг с амлодипином, вне зависимости от дозы, способствует увеличению экспозиции симвастатина до 77% по сравнению с монотерапией симвастатином. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 40 мг/сут.

При одновременном применении амлодипина и силденафила показано, что каждый препарат оказывал независимое гипотензивное действие.

Телмисартан

При одновременном применении телмисартана с другими гипотензивными средствами возможно усиление гипотензивного эффекта. В одном исследовании при комбинированном применении телмисартана и рамиприла наблюдалось повышение AUC_0-24 и C_max рамиприла и рамиприлата в 2.5 раза.

При одновременном применении телмисартана с дигоксином отмечено увеличение концентрации дигоксина в плазме крови в среднем на 20% (в одном случае на 39%). При одновременном назначении телмисартана и дигоксина целесообразно проводить периодическое определение концентрации дигоксина в крови.

При одновременном применении телмисартана с препаратами лития отмечалось обратимое увеличение концентрации лития в крови, сопровождающееся токсическими явлениями при приеме ингибиторов АПФ. В редких случаях подобные изменения зарегистрированы при назначении антагонистов рецепторов ангиотензина II, в частности, телмисартана. При одновременном назначении препаратов лития и антагонистов рецепторов ангиотензина II рекомендуется проводить определение содержания лития в крови.

Одновременное применение телмисартана с НПВП, включая ацетилсалициловую кислоту в высоких дозах (≥3 мг/сут), ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП, может вызывать развитие острой почечной недостаточности у пациентов со сниженным ОЦК. Препараты, влияющие на активность РААС, в т.ч. телмисартан, могут обладать синергическим эффектом. У пациентов, получающих НПВП и телмисартан, следует компенсировать потерю жидкости и тщательно контролировать функцию почек, как в начале, так и в процессе лечения.

При одновременном применении НПВП и гипотензивных препаратов, подобных телмисартану, сообщалось об уменьшении гипотензивного эффекта посредством ингибирования сосудорасширяющего эффекта простагландинов.

При случайном однократном приеме ацикловира внутрь в дозах до 20 г токсические эффекты не зарегистрированы.

Симптомы: нарушения со стороны ЖКТ (тошнота, рвота) и неврологические нарушения (головная боль и спутанность сознания); иногда - одышка, диарея, нарушение функции почек, летаргия, судороги, кома.

Лечение: тщательное медицинское наблюдение с целью выявления возможных симптомов интоксикации. Возможно применение гемодиализа.