Зодак и Спирива Респимат

Взрослым и детям в возрасте 6 месяцев и старше для облегчения:

• назальных и глазных симптомов круглогодичного (персистирующего) и сезонного (интермиттирующего) аллергического ринита и аллергического конъюнктивита (зуда, чиханья, заложенности носа, ринореи, слезотечения, гиперемии конъюнктивы);
• симптомов хронической идиопатической крапивницы.

Применение у детей от 6 до 12 месяцев возможно только по назначению врача и под строгим медицинским контролем!

• для поддерживающего лечения пациентов с ХОБЛ, хроническим бронхитом, эмфиземой легких; поддерживающей терапии при сохраняющейся одышке; улучшения качества жизни, нарушенного вследствие ХОБЛ, и снижения частоты обострений;
• в качестве дополнительной поддерживающей терапии у пациентов с 6 лет с бронхиальной астмой, с сохраняющимися симптомами заболевания на фоне приема, по крайней мере, ингаляционных ГКС, для уменьшения симптомов бронхиальной астмы, улучшения качества жизни и снижения частоты обострений.

Внутрь. Принимать препарат следует вечером, т.к. симптомы становятся более выраженными вечером. При необходимости препарат Зодак можно запить стаканом воды. Препарат Зодак можно принимать независимо от приема пищи.

Взрослым - 10 мг (20 капель) 1 раз/сут. Альтернативно, доза может быть разделена на два приема (по 10 капель утром и вечером).

Дети

Применение у детей от 6 до 12 месяцев возможно только по назначению врача и под строгим медицинским контролем!

Дети от 6 до 12 месяцев - 2.5 мг (5 капель) 1 раз/сут; дети от 1 года до 6 лет - 2.5 мг (5 капель) 2 раза/сут утром и вечером.

Продолжительность лечения не должна превышать 4 недель.

Дети от 6 до 12 лет - 10 мг (20 капель) 1 раз/сут. Продолжительность лечения не должна превышать 4 недель.

Альтернативно, доза может быть разделена на два приема (по 10 капель утром и вечером).

Дети старше 12 лет - 10 мг (20 капель) 1 раз/сут.

Иногда начальной дозы 5 мг (10 капель) может быть достаточно, если это позволяет достичь удовлетворительного контроля симптомов.

Детям с почечной недостаточностью дозу корректируют с учетом КК и массы тела.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Из-за возможного снижения функции почек режим дозирования препарата следует корректировать (см. подраздел "Пациенты с почечной недостаточностью").

Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку препарат Зодак выводится из организма в основном почками (см. раздел "Фармакокинетика"), при невозможности альтернативного лечения пациентов с почечной недостаточностью режим дозирования препарата следует корректировать в зависимости от функции почек (величины КК).

КК для мужчин можно рассчитать, исходя из концентрации сывороточного креатинина, по следующей формуле:

КК для женщин можно рассчитать, умножив полученное значение на коэффициент 0.85.

Дозирование у взрослых пациентов с почечной недостаточностью

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с нарушением только функции печени коррекция режима дозирования не требуется. У пациентов с нарушением и функции печени, и функции почек рекомендуется коррекция режима дозирования (см. таблицу выше).

Если после лечения улучшения не наступает или появляются новые симптомы, необходимо проконсультироваться с врачом.

Препарат следует применять только согласно тому способу применения и в тех дозах, которые указаны в инструкции.

Инструкция для открытия флакона

Флакон закрыт крышкой с устройством безопасности, препятствующим его открытию детьми. Флакон открывается при сильном нажатии крышки вниз с последующим ее отвинчиванием против хода часовой стрелки. После использования крышку флакона необходимо вновь крепко завинтить.

Рекомендуемая терапевтическая доза составляет 2 ингаляции спрея из ингалятора Респимат (5 мкг/терапевтическая доза) 1 раз/сут, в одно и то же время суток.

При лечении бронхиальной астмы полный терапевтический эффект наступает через несколько дней.

У пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушениями функции печени и пациентов с незначительными нарушениями функции почек (КК 50-80 мл/мин) можно использовать препарат Спирива Респимат в рекомендуемой дозе.

Однако использование препарата у пациентов с умеренными или значительными нарушениями функции почек (КК <50 мл/мин) следует проводить под тщательным контролем.

ХОБЛ обычно не встречается у детей. Безопасность и эффективность применения препарата Спирива Респимат у детей до 1 года не изучены.

Правила применения ингалятора Спирива Респимат

Перед началом использования препарата следует изучить правила применения ингалятора Спирива Респимат .

Ингалятор предназначен для использования 1 раз/сут. Каждый раз при его применении следует делать 2 ингаляции.

Как хранить ингалятор Спирива Респимат

Хранить Спирива Респимат в недоступном для детей месте.

Не замораживать Спирива Респимат .

Если ингалятор Спирива Респимат не использовался более 7 дней, следует направить его перед применением вниз и нажать один раз на кнопку подачи дозы.

Если ингалятор Спирива Респимат не использовался более 21 дня, следует повторить шаги 4-6 из раздела "Подготовка к первому использованию" до появления облачка аэрозоля. Затем повторить шаги 4-6 еще три раза.

Не использовать ингалятор Спирива Респимат после окончания срока годности.

Не трогать прокалывающий элемент внутри прозрачной гильзы.

Уход за ингалятором Спирива Респимат

Мундштук и металлическую часть внутри мундштука необходимо чистить влажной тряпочкой или тканью, как минимум, 1 раз в неделю.

Любое незначительное изменение цвета мундштука не влияет на работу ингалятора Спирива Респимат .

Определение момента, когда нужно начать пользоваться новым ингалятором

Ингалятор Спирива Респимат содержит 60 ингаляционных доз (т.е. 30 терапевтических доз) при условии применения в соответствии с режимом дозирования (2 ингаляционные дозы 1 раз/сут).

Индикатор доз показывает, сколько примерно доз еще осталось. Когда индикатор покажет на красную область шкалы, это означает, что лекарства осталось примерно на 7 дней (14 ингаляционных доз).

Когда индикатор доз ингалятора достигнет конца красной шкалы, ингалятор Спирива Респимат автоматически заблокируется - больше не может быть получено ни одной ингаляционной дозы (поворот прозрачной гильзы будет невозможен).

Через 3 месяца после первого использования ингалятор Спирива Респимат следует выбросить, даже если он не полностью использован.

Подготовка к первому использованию

1. Снять прозрачную гильзу

• Держать колпачок закрытым.
• Нажать стопорную кнопку и сильно потянуть при этом другой рукой за прозрачную гильзу.

2. Вставить картридж

• Вставить картридж узким концом в ингалятор.
• Поставить ингалятор дном картриджа на твердую поверхность и сильно нажать на него, пока картридж не встанет на место со щелчком.

3. Установить на место прозрачную гильзу

• Установить прозрачную гильзу на место до щелчка.

4. Повернуть

• Держать колпачок закрытым.
• Повернуть прозрачную гильзу в направлении, указанном стрелками на этикетке, пока не раздастся щелчок (пол-оборота).

5. Открыть

• Открыть колпачок до упора.

6. Нажать

• Направить ингалятор вниз.
• Нажать кнопку подачи дозы.
• Закрыть колпачок.
• Повторить шаги 4-6 до появления облачка аэрозоля.
• После появления облачка аэрозоля повторить шаги 4-6 еще 3 раза.

Ежедневное применение

Повернуть

• Держать колпачок закрытым.
• Повернуть прозрачную гильзу в направлении, указанном стрелками на этикетке, до щелчка (пол-оборота).

Открыть

• Открыть колпачок до упора.

Нажать

Сделать медленный полный выдох.

Обхватить мундштук губами, не перекрывая воздухозаборники.

Делая медленный, глубокий вдох через рот, нажать кнопку подачи дозы и продолжать делать вдох.

Задержите дыхание примерно на 10 сек или насколько возможно долго.

Для получения второй ингаляционной дозы повторить операции: Повернуть, Открыть, Нажать.

Ответы на часто задаваемые вопросы

1. Сложно установить картридж на необходимую глубину

Вы случайно повернули прозрачную гильзу до установки картриджа? Откройте колпачок, нажмите на кнопку подачи дозы, затем вставьте картридж.

Вы вставляете картридж широким концом? Вставьте картридж узким концом в ингалятор.

2. Невозможно нажать на кнопку подачи дозы

Повернули ли Вы прозрачную гильзу? Если нет, поверните прозрачную гильзу одним непрерывным движением до щелчка (пол-оборота).

Индикатор доз ингалятора Спирива Респимат указывает на ноль? Ингалятор Спирива Респимат блокируется после выпуска 60 ингаляционных доз (30 терапевтических доз). Подготовьте и используйте новый ингалятор Спирива Респимат .

3. Невозможно повернуть прозрачную гильзу

Вы уже повернули прозрачную гильзу? Если прозрачная гильза уже повернута, следуйте по шагам "Открыть" и "Нажать" в разделе "Ежедневное применение" для получения ингаляционной дозы.

Индикатор доз ингалятора Спирива Респимат указывает на ноль? Ингалятор Спирива Респимат блокируется после выпуска 60 ингаляционных доз (30 терапевтических доз). Подготовьте и используйте новый ингалятор Спирива Респимат .

4. Индикатор доз ингалятора Спирива Респимат достигает нуля слишком быстро

Использовали ли Вы Спирива Респимат в соответствии с Режимом дозирования (две ингаляционные дозы 1 раз/сут)? Препарата Спирива Респимат хватает на 30 дней при использовании двух ингаляций 1 раз/сут.

Поворачивали ли Вы прозрачную гильзу до установки картриджа? Индикатор доз считает каждый поворот прозрачной гильзы вне зависимости от того, установлен картридж или нет.

Выпускали ли Вы ингаляционные дозы в воздух для проверки работы Спирива Респимат . После подготовки ингалятора к использованию не требуется ежедневной проверки ингаляции.

Вы установили картридж в использованный ингалятор Спирива Респимат ?

Всегда устанавливайте новый картридж в новый ингалятор Спирива Респимат .

5. Ингалятор Спиолто Респимат выпускает ингаляционные дозы автоматически

Был ли открыт колпачок, когда Вы поворачивали прозрачную гильзу? Закройте колпачок, затем поверните прозрачную гильзу.

Нажимали ли Вы кнопку подачи дозы во время поворота прозрачной гильзы? Закройте колпачок так, чтобы кнопка подачи дозы была закрыта, затем поверните прозрачную гильзу.

Останавливались ли Вы во время поворота прозрачной гильзы, до звука щелчка? Поверните прозрачную гильзу одним непрерывным движением до щелчка (пол-оборота).

6. Ингалятор Спирива Респимат не выпускает ингаляционную дозу

Установили ли Вы картридж? Если нет, установите картридж.

Вы повторили шаги "Повернуть", "Открыть", "Нажать" менее трех раз после установки картриджа? Повторите шаги "Повернуть", "Открыть", "Нажать" три раза после установки картриджа, как описано в разделе "Подготовка к первому использованию", шаги 4-6.

Индикатор доз ингалятора Спирива Респимат указывает на ноль? Если индикатор доз указывает на ноль, значит ингалятор пуст и заблокирован.

Не снимайте прозрачную гильзу и не вынимайте картридж после подготовки ингалятора к использованию. Всегда устанавливайте новый картридж в новый ингалятор Спирива Респимат .

• повышенная чувствительность к цетиризину, гидроксизину или производным пиперазина, а также другим компонентам препарата;
• терминальная стадия почечной недостаточности (КК <10 мл/мин);
• детский возраст до 6 месяцев (ввиду ограниченности данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью

• хроническая почечная недостаточность (КК >10 мл/мин, требуется коррекция режима дозирования);
• эпилепсия и пациенты с повышенной судорожной готовностью;
• пациенты с предрасполагающими факторами к задержке мочи (см. раздел "Особые указания");
• пациенты пожилого возраста (при возрастном снижении СКФ);
• одновременное применение с алкоголем (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• детский возраст до 1 года;
• беременность;
• период грудного вскармливания.

• гиперчувствительность к компонентам препарата, к атропину или его производным: к ипратропия бромиду, окситропия бромиду.

С осторожностью препарат следует применять при закрытоугольной глаукоме, гиперплазии предстательной железы, обструкции шейки мочевого пузыря.

Данные, полученные в клинических исследованиях

Обзор

Результаты клинических исследований продемонстрировали, что применение цетиризина в рекомендованных дозах приводит к развитию незначительных нежелательных эффектов со стороны ЦНС, включая сонливость, утомляемость, головокружение и головную боль. В некоторых случаях была зарегистрирована парадоксальная стимуляция ЦНС.

Несмотря на то, что цетиризин является селективным блокатором периферических Н₁-рецепторов и практически не оказывает антихолинергического действия, сообщалось о единичных случаях затруднения мочеиспускания, нарушениях аккомодации и сухости во рту.

Сообщалось о нарушениях функции печени, сопровождающихся повышением активности печеночных ферментов и билирубина. В большинстве случаев нежелательные явления разрешались после прекращения приема цетиризина дигидрохлорида.

Перечень нежелательных побочных реакций

Имеются данные, полученные в ходе двойных слепых контролируемых клинических исследований, направленных на сравнение цетиризина и плацебо или других антигистаминных препаратов, применяемых в рекомендованных дозах (10 мг 1 раз/сут для цетиризина) более чем у 3200 пациентов, на основании которых можно провести достоверный анализ данных по безопасности.

Согласно результатам объединенного анализа, в плацебо-контролируемых исследованиях при применении цетиризина в дозе 10 мг были выявлены следующие нежелательные реакции с частотой 1% или выше:

Хотя частота случаев сонливости в группе цетиризина была выше, чем таковая в группе плацебо, в большинстве случаев это нежелательное явление было легкой или умеренной степени тяжести. При объективной оценке, проводимой в рамках других исследований, было подтверждено, что применение цетиризина в рекомендованной суточной дозе у здоровых молодых добровольцев не влияет на их повседневную активность.

Дети

В плацебо-контролируемых исследованиях у детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет были выявлены следующие нежелательные реакции с частотой 1% и выше:

Опыт пострегистрационного применения

Помимо нежелательных явлений, выявленных в ходе клинических исследований и описанных выше, в рамках пострегистрационного применения препарата наблюдались следующие нежелательные реакции.

Нежелательные явления представлены ниже по классам системы органов MedDRA и частоте развития, на основании данных пострегистрационного применения препарата. Частота развития нежелательных явлений определялась следующим образом: очень часто (≥10), часто (≥1/100, 1/10), нечасто (≥1/1000, 1/100), редко (≥1/10000, 1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (из-за недостаточности данных).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - реакция гиперчувствительности; очень редко - анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна - повышение аппетита.

Нарушения психики: нечасто - возбуждение; редко - агрессия, спутанность сознания, депрессия, галлюцинации; очень редко - тик; частота неизвестна - суицидальные идеи, нарушения сна (включая кошмарные сновидения).

Со стороны нервной системы: нечасто - парестезии; редко - судороги; очень редко - извращение вкуса, дискинезия, дистония, обморок, тремор; частота неизвестна - нарушения памяти (в т.ч. амнезия).

Со стороны органа зрения: очень редко - нарушение аккомодации, нечеткость зрения, нистагм.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна - вертиго, глухота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - тахикардия; частота неизвестна - васкулит.

Со стороны ЖКТ: нечасто - диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих протоков: редко - печеночная недостаточность с изменением функциональных печеночных проб (повышение активности трансаминаз, ЩФ, ГГТ и билирубина); частота неизвестна - гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, зуд; редко - крапивница; очень редко - ангионевротический отек, стойкая лекарственная эритема; частота неизвестна - острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко - дизурия, энурез; частота неизвестна - задержка мочи.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - артралгия.

Общие расстройства: нечасто - астения, недомогание; редко - периферические отеки.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: редко - повышение массы тела.

Описание отдельных нежелательных реакции

После прекращения применения цетиризина были отмечены случаи зуда, в т.ч. интенсивного зуда и/или крапивницы.

Если у пациента отмечаются побочные эффекты, указанные в инструкции, или они усугубляются, или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, необходимо сообщить об этом врачу.

Многие из перечисленных ниже нежелательных реакций могут быть обусловлены м-холиноблокирующими свойствами препарата.

Побочные реакции были выявлены на основании данных, полученных при проведении клинических исследований и отдельных сообщений в течение пострегистрационного использования препарата.

Определений категорий частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (от ≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Со стороны обмена веществ: частота неизвестна - дегидратация.

Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение; редко - бессонница.

Со стороны органа зрения: редко - повышение внутриглазного давления, глаукома, нечеткое зрение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - мерцательная аритмия, тахикардия (включая суправентрикулярную тахикардию), ощущение сердцебиения.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель, фарингит, дисфония; редко - носовое кровотечение, бронхоспазм, ларингит; частота неизвестна - синусит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - незначительная преходящая сухость слизистой оболочки глотки; нечасто - запор, кандидоз полости рта; редко - дисфагия; редко, гастроэзофагеальный рефлюкс, гингивит, глоссит; частота неизвестна - стоматит; кишечная непроходимость, включая паралитическую кишечную непроходимость.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - кожные инфекции и язвы на коже, сухость кожи.

Аллергические реакции: нечасто - сыпь, зуд; редко - ангионевротический отек, крапивница; частота неизвестна - гиперчувствительность, включая реакции немедленного типа.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - отечность суставов.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто - дизурия, задержка мочи (чаще у мужчин с наличием предрасполагающих факторов); редко - инфекция мочевыводящих путей.

Цетиризин является метаболитом гидроксизина, относится к группе конкурентных антагонистов гистамина, блокирует гистаминовые Н₁-рецепторы.

В дополнение к антигистаминному эффекту цетиризин предупреждает развитие и облегчает течение аллергических реакций: в дозе 10 мг 1 или 2 раза/сут ингибирует позднюю фазу агрегации эозинофилов в коже и конъюнктиве пациентов, имеющих аллергические реакции.

Клиническая эффективность и безопасность

Исследования с участием здоровых добровольцев показали, что цетиризин в дозах 5 или 10 мг значительно ингибирует реакцию в виде сыпи и покраснения на введение в кожу гистамина в высокой концентрации, однако корреляция с эффективностью не установлена.

В 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании с участием 186 пациентов с аллергическим ринитом и сопутствующей бронхиальной астмой легкого и среднетяжелого течения, показано, что прием цетиризина в дозе 10 мг 1 раз/сут уменьшает симптомы ринита и не влияет на функцию легких.

Результаты данного исследования подтверждают безопасность применения цетиризина у пациентов, страдающих аллергией и бронхиальной астмой легкого и среднетяжелого течения.

В плацебо-контролируемом исследовании показано, что прием цетиризина в дозе 60 мг/сут в течение 7 дней не вызывал клинически значимого удлинения интервала QT.

Прием цетиризина в рекомендуемой дозе показал улучшение качества жизни пациентов с круглогодичным и сезонным аллергическими ринитами.

В клинических исследованиях показано, что цетиризин начинает действовать через 20 мин после приема, его эффект сохраняется в течение 24 ч.

Дети

В 35-дневном исследовании с участием пациентов в возрасте 5-12 лет не выявлено признаков невосприимчивости к антигистаминному эффекту цетиризина. Нормальная реакция кожи на гистамин восстанавливалась в течение 3 дней после отмены препарата при его неоднократном применении.

Тиотропия бромид - м-холиноблокатор длительного действия. Препарат обладает одинаковым сродством к M₁-М₅ подтипам мускариновых рецепторов. Результатом ингибирования М₃-холинорецепторов в дыхательных путях является расслабление гладкой мускулатуры. Бронходилатирующий эффект зависит от дозы и сохраняется не менее 24 ч. Значительная продолжительность действия связана, вероятно, с очень медленной диссоциацией препарата от М₃-холинорецепторов; период полудиссоциации существенно более длительный, чем у ипратропия бромида.

При ингаляционном способе введения тиотропия бромид, как N-четвертичное производное аммония, оказывает местный избирательный эффект (на бронхи), при этом в терапевтических дозах не вызывает системных м-холиноблокирующих побочных эффектов. Диссоциация от М₂-холинорецепторов происходит быстрее, чем от М₃-холинорецепторов, что свидетельствует о преобладании селективности в отношении М₃ подтипа рецепторов над М₂-холинорецепторами. Высокое сродство к рецепторам и медленная диссоциация препарата из связи с рецепторами обусловливают выраженный и продолжительный бронходилатирующий эффект у пациентов с ХОБЛ.

Бронходилатация, развивающаяся после ингаляции тиотропия бромида, обусловлена, в первую очередь, местным (на дыхательные пути), а не системным действием.

В клинических исследованиях было показано, что применение препарата Спирива Респимат 1 раз/сут приводит к значительному улучшению (по сравнению с плацебо) функции легких (ОФВ₁ и ФЖЕЛ) в течение 30 мин после использования первой дозы. Улучшение функции легких сохраняется в течение 24 ч при равновесной концентрации.

Фармакодинамическое равновесие достигалось в течение одной недели. Спирива Респимат значительно улучшал утреннюю и вечернюю пиковую объемную скорость выдоха (ПОСВ), измеренную больными. Применение препарата Спирива Респимат приводило к уменьшению (по сравнению с плацебо) использования бронходилататора в качестве средства скорой помощи. Бронходилатирующий эффект препарата сохраняется на протяжении 48 недель применения препарата; признаков привыкания не отмечается.

Анализ комбинированных данных двух рандомизированных, плацебо-контролируемых, перекрестных клинических исследований показал, что бронходилатирующий эффект препарата Спирива Респимат (5 мкг) после 4-недельного периода лечения был в количественном отношении выше, чем эффект препарата Спирива (18 мкг).

В долгосрочных (12-месячных) исследованиях было установлено, что Спирива Респимат значительно уменьшает одышку; улучшает качество жизни; снижает психосоциальное воздействие ХОБЛ и увеличивает активность.

Препарат Спирива Респимат достоверно улучшал общее состояние здоровья (общий балл) по сравнению с плацебо к концу двух 12-месячных исследований, это различие сохранялось на протяжении всего периода лечения; препарат Спирива Респимат значительно уменьшал число обострений ХОБЛ, и увеличивал период до момента первого обострения по сравнению с плацебо.

Доказано, что Спирива Респимат уменьшает риск обострения ХОБЛ и значительно снижает количество случаев госпитализации.

При ретроспективном анализе отдельных клинических исследований было замечено статистически недостоверное увеличение, по сравнению с плацебо, количества случаев смерти у пациентов с нарушениями ритма сердца. Однако эти данные статистически не подтверждены и могут быть связаны с заболеванием сердца.

В клинических исследованиях у пациентов, страдающих бронхиальной астмой и продолжающих испытывать симптомы заболевания, несмотря на поддерживающую терапию ингаляционным ГКС, в т.ч. в комбинации с длительно действующим агонистом бета₂-адренорецепторов, было установлено, что добавление препарата Спирива Респимат к поддерживающей терапии приводило к достоверному улучшению функции легких по сравнению с плацебо, значительно уменьшало число серьезных обострений и периодов ухудшения симптомов бронхиальной астмы, увеличивало период до первого их наступления, приводило к достоверному улучшению качества жизни и увеличению числа пациентов с положительным ответом на поддерживающую терапию.

Бронходилатирующий эффект препарата сохранялся на протяжении 1 года применения, признаков привыкания не отмечалось.

Всасывание

После приема внутрь препарат быстро абсорбируется из ЖКТ. Фармакокинетические параметры цетиризина при его применении в дозах от 5 до 60 мг изменяются линейно. C_ss достигается через 3 дня. Фармакокинетический профиль цетиризина аналогичен у взрослых и детей.

У детей после приема цетиризина в дозе 5 мг концентрация активной субстанции в организме, такая же, как и у взрослых после приема 10 мг. У взрослых после приема цетиризина в дозе 10 мг C_max в плазме крови достигается через 1-2 ч и составляет 350 нг/мл. У детей после приема цетиризина в дозе 5 мг C_max в плазме крови достигается через 1 ч и составляет 275 нг/мл.

При приеме цетиризина в форме капель C_max в плазме крови достигаются с более высокой скоростью.

Распределение

Распределение после приема 10 мг составляет 35 л у взрослых, а связывание с белками плазмы крови - 93%. У детей V_d после приема 5 мг составляет примерно 17 л.

Незначительное количество цетиризина выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

У взрослых 60% дозы выводится из организма в неизмененном виде почками.

Выведение

После приема 10 мг у взрослых общий клиренс цетиризина составляет 0.60 мл/мин/кг; Т_1/2 составляет примерно 10 ч.

Прием нескольких доз не изменяет фармакокинетические параметры. При приеме препарата в суточной дозе 10 мг в течение 10 дней кумуляции цетиризина не наблюдалось. После окончания лечения уровень цетиризина в плазме крови быстро падает ниже определяемых пределов. Повторные аллергологические тесты можно возобновить через 3 дня.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты. У 16 пожилых лиц при однократном приеме препарата в дозе 10 мг Т_1/2 был выше на 50%, а скорость выведения была ниже на 40% по сравнению с контрольной группой. Снижение клиренса цетиризина у пожилых пациентов вероятно связано с уменьшением функции почек у этой категории пациентов.

Дети. У детей в возрасте от 6 до 12 лет 70% дозы выводится из организма в неизмененном виде почками. После приема 5 мг у детей общий клиренс цетиризина составляет 0.93 мл/мин/кг. Т_1/2 у детей в возрасте от 6 до 12 лет составляет 6 ч, от 2 до 6 лет - 5 ч, от 6 месяцев до 2 лет - снижен до 3.1 ч.

Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК >50 мл/мин) фармакокинетические параметры аналогичны таковым у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-49 мл/мин) Т_1/2 удлиняется в 3 раза, а общий клиренс снижается на 70% относительно здоровых добровольцев с нормальной функцией почек. У пациентов, находящихся на гемодиализе (КК <7 мл/мин), при приеме препарата внутрь в дозе 10 мг общий клиренс снижается приблизительно на 70% относительно здоровых добровольцев с нормальной функцией почек, а Т_1/2 удлиняется в 3 раза. Менее 10% цетиризина удаляется в ходе стандартной процедуры гемодиализа.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с хроническими заболеваниями печени (гепатоцеллюлярным, холестатическим и билиарным циррозом) при однократном приеме препарата в дозе 10 или 20 мг Т_1/2 увеличивается примерно на 50%, а клиренс снижается на 40% по сравнению со здоровыми субъектами. Коррекция дозы необходима только в случае, если у пациента с печеночной недостаточностью имеется также сопутствующая почечная недостаточность.

Тиотропия бромид - четвертичное производное аммония, умеренно растворимое в воде. Тиотропия бромид выпускается в виде раствора для ингаляций, который применяется с помощью ингалятора Респимат . Приблизительно 40% от величины ингаляционной дозы осаждается в легких, остальное количество поступает в ЖКТ. Некоторые фармакокинетические данные, описанные ниже, были получены при использовании доз, превышающих рекомендуемые для лечения.

Всасывание

После ингаляции раствора молодыми здоровыми добровольцами установлено, что в системный кровоток поступает около 33% от величины ингаляционной дозы. Прием пищи не влияет на всасывание тиотропия бромида, в связи с тем, что он плохо всасывается из ЖКТ. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 2-3%. C_max в плазме наблюдается через 5-7 мин после ингаляции.

Распределение

Связывание препарата с белками плазмы составляет 72%; V_d - 32 л/кг. В равновесном состоянии C_max тиотропия в плазме у пациентов с ХОБЛ составляет 10.5 пг/мл и быстро снижается. Это указывает на мультикомпартментный тип распределения препарата. В равновесном состоянии базальная концентрация тиотропия в плазме крови составляет 1.6 пг/мл. В равновесном состоянии C_max тиотропия в плазме крови у пациентов с бронхиальной астмой составляла 5.15 пг/мл и достигалась через 5 мин.

Исследования показали, что тиотропия бромид не проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Степень биотрансформации незначительна. Это подтверждается тем, что после в/в введения препарата молодым здоровым добровольцам в моче обнаруживается 74% субстанции тиотропия бромида в неизмененном виде. Тиотропия бромид является эфиром, который расщепляется на этанол-N-метилскопин, и дитиенилгликолиевую кислоту; эти соединения не связываются с мускариновыми рецепторами.

В исследованиях in vitro показано, что некоторая часть препарата (< 20% от дозы после в/в введения) метаболизируется путем окисления цитохромом Р450 с последующей конъюгацией с глутатионом и образованием различных метаболитов. Данный механизм может тормозиться ингибиторами изоферментов CYP2D6 и 3А4 (хинидин, кетоконазол и гестоден). Таким образом, CYP2D6 и 3А4 участвуют в метаболизме препарата. Тиотропия бромид даже в сверхтерапевтических концентрациях не ингибирует цитохромом Р450 1А1, 1А2, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 или 3А в микросомах печени человека.

Выведение

Терминальный T_1/2 тиотропия бромида после ингаляции составляет от 27 до 45 ч у пациентов с ХОБЛ. У пациентов с бронхиальной астмой эффективный Т_1/2 после ингаляции составляет 34 ч.

Общий клиренс после в/в введения препарата молодым здоровым добровольцам составлял 880 мл/мин. Тиотропия бромид после в/в введения в основном выводится почками в неизмененном виде (74%). После ингаляции раствора у пациентов с ХОБЛ почечная экскреция составляет 18.6% (0.93 мкг), оставшаяся неабсорбировавшаяся часть выводится через кишечник. В равновесном состоянии у пациентов с бронхиальной астмой 11.9% (0.595 мкг) дозы выводится в неизмененном виде с мочой через 24 ч после приема препарата. Почечный клиренс тиотропия бромида превышает КК, что свидетельствует о его канальцевой секреции. После длительного ингаляционного приема препарата 1 раз/сут пациентами с ХОБЛ равновесное состояние достигается на 7 день; при этом в дальнейшем не наблюдается кумуляции.

Тиотропия бромид имеет линейную фармакокинетику в терапевтических пределах после в/в применения, ингаляции сухого порошка и ингаляции раствора.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов пожилого возраста отмечается снижение почечного клиренса тиотропия бромида (347 мл/мин у пациентов с ХОБЛ в возрасте до 65 лет и 275 мл/мин у пациентов с ХОБЛ и бронхиальной астмой старше 65 лет). Установлено, что у пациентов с бронхиальной астмой воздействие тиотропия бромида не зависит от возраста пациентов.

После ингаляционного применения тиотропия 1 раз/сут в равновесном состоянии у пациентов с ХОБЛ и легкими нарушениями функции почек (КК 50-80 мл/мин) отмечалось небольшое увеличение AUC_0-6,ss на 1.8-30% и C_{max, ss} по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КК>80 мл/мин). У пациентов с ХОБЛ и умеренными или значительными нарушениями функции почек (КК<50 мл/мин) в/в применение тиотропия бромида приводило к двукратному увеличению общего воздействия (AUC_{0-4 ч} увеличивалась на 82%, а величина C_max увеличивалась на 52%) по сравнению с пациентами с ХОБЛ и нормальной функцией почек. Аналогичное повышение концентрации в плазме отмечалось и после ингаляции сухого порошка.

У пациентов с бронхиальной астмой и небольшими нарушениями функции почек (КК 50-80 мл/мин) ингаляционное применение тиотропия бромида не приводило к значительному увеличению воздействия в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек.

Предполагается, что печеночная недостаточность не оказывает значительного влияния на фармакокинетику тиотропия бромида, т.к. тиотропия бромид преимущественно выводится почками и с помощью неферментативного расщепления эфирной связи с образованием производных, которые не обладают фармакологической активностью.

Беременность

Данные по применению цетиризина во время беременности ограничены (300-1000 исходов беременности). Однако не выявлено случаев формирования пороков развития, эмбриональной и неонатальной токсичности с четкой причинно-следственной связью. Экспериментальные исследования на животных не выявили каких-либо прямых или косвенных неблагоприятных эффектов цетиризина на развивающийся плод (в т.ч. в постнатальном периоде), течение беременности и постнатальное развитие.

При беременности назначение цетиризина возможно после консультации с врачом, в случае если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Не следует применять цетиризин во время грудного вскармливания, т.к. цетиризин экскретируется с грудным молоком. В период грудного вскармливания применяют после консультации с врачом, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Фертильность

Доступные данные о влиянии на фертильность человека ограничены, однако отрицательного влияния на фертильность в исследованиях на животных не выявлено. Перед применением препарата, если женщина беременна или предполагает, что могла бы быть беременна, или планирует беременность, необходимо проконсультироваться с врачом.

Данные о влиянии препарата Спирива Респимат на беременность ограничены. В доклинических исследованиях при изучении репродуктивной токсичности не получено указаний на прямое или опосредованное неблагоприятное влияние препарата. В качестве меры предосторожности предпочтительно воздержаться от применения препарата Спирива Респимат при беременности.

Клинических данных о влиянии тиотропия бромида в период грудного вскармливания нет.

Препарат не следует применять у беременных или кормящих грудью женщин, если потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для плода и ребенка. На период применения препарата необходимо прекратить грудное вскармливание.

Препарат противопоказан к применению у детей в возрасте до 6 месяцев. С осторожностью следует назначать капли Зодак детям в возрасте до 1 года.

У пациентов пожилого возраста можно использовать препарат Спирива Респимат в рекомендуемой дозе.

Ввиду потенциального угнетающего влияния на ЦНС следует соблюдать осторожность при назначении препарата Зодак детям в возрасте от 6 мес до 1 года при наличии следующих факторов риска возникновения синдрома внезапной детской смерти, таких как (но не ограничиваясь этим списком):

• синдром апноэ во сне или синдром внезапной детской смерти детей грудного возраста у брата или сестры;
• злоупотребление матери наркотиками или курением во время беременности;
• молодой возраст матери (19 лет и моложе);
• злоупотребление курением няни, ухаживающей за ребенком (1 пачка сигарет в день или более);
• дети, регулярно засыпающие лицом вниз и которых не укладывают на спину;
• недоношенные (гестационный возраст менее 37 недель) или рожденные с недостаточной массой тела (ниже 10-го перцентиля от гестационного возраста) дети;
• при совместном приеме препаратов, оказывающих угнетающее влияние на ЦНС.

В состав препарата входят вспомогательные вещества метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат, которые могут вызвать аллергические реакции, в т.ч. замедленного типа.

У пациентов с повреждением спинного мозга, гиперплазией предстательной железы, а также при наличии других предрасполагающих факторов к задержке мочи, требуется соблюдение осторожности, т.к. цетиризин может увеличивать риск задержки мочи.

У пациентов с почечной недостаточностью режим дозирования препарата следует корректировать (см. раздел "Режим дозирования").

Из-за возможного снижения функции почек у пациентов пожилого возраста режим дозирования препарата следует корректировать (см. раздел "Режим дозирования").

Рекомендовано соблюдать осторожность при применении цетиризина одновременно с алкоголем, т.к. цетиризин может привести к повышенной сонливости.

Осторожность следует соблюдать у пациентов с эпилепсией и повышенной судорожной готовностью.

Перед назначением аллергологических проб рекомендован трехдневный "отмывочный" период ввиду того, что блокаторы гистаминовых Н₁-рецепторов ингибируют развитие кожных аллергических реакций.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Цетиризин может привести к повышенной сонливости, следовательно, препарат Зодак может оказывать влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Препарат Спирива Респимат , как бронходилататор, применяемый 1 раз/сут для поддерживающего лечения, не следует применять в качестве начальной терапии при острых приступах бронхоспазма или для устранения остро возникающих симптомов. В случае развития острого приступа используются быстродействующие бета₂-агонисты.

Препарат Спирива Респимат не следует применять для лечения бронхиальной астмы в качестве терапии первой линии. Пациентам следует рекомендовать на фоне приема препарата Спирива Респимат продолжать противовоспалительную терапию (например, ингаляционными ГКС), даже если симптомы уменьшатся.

После применения препарата могут развиваться немедленные реакции повышенной чувствительности.

Ингаляция препарата может вызывать бронхоспазм.

При умеренной или выраженной почечной недостаточности (КК ≤50 мл/мин) прием препарата следует вести под тщательным наблюдением, как и при приеме всех лекарственных препаратов, экскретируемых преимущественно почками.

Перед началом применения пациенты должны быть ознакомлены с инструкцией по применению.

Не следует допускать попадания раствора или аэрозоля в глаза. Боль или дискомфорт в глазах, нечеткое зрение, зрительные ореолы в сочетании с покраснением глаз, отек конъюнктивы и роговицы могут быть симптомами острой закрытоугольной глаукомы. При развитии любой комбинации этих симптомов следует немедленно обратиться к специалисту. Глазные капли, обладающие миотическим действием, не считаются эффективным лечением.

Спирива Респимат не следует использовать чаще чем 1 раз/сут.

Картриджи Спирива следует использовать только с ингалятором Респимат .

Влияние на способность к управлять транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Следует соблюдать осторожность при выполнении данных видов деятельности, т.к. возможно развитие головокружения или нечеткости зрения.

Одновременное применение с азитромицином, циметидином, эритромицином, кетоконазолом или псевдоэфедрином не влияет на фармакокинетические параметры цетиризина. Фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось. Согласно испытаниям in vitro, цетиризин не влияет на связывание варфарина с белками плазмы.

Одновременный прием азитромицина, эритромицина, кетоконазола, теофиллина и псевдоэфедрина не выявил существенных изменений в клинических лабораторных показателях, жизненно важных функциях и ЭКГ.

В исследовании с одновременным приемом теофиллина (400 мг/сут) и цетиризина (20 мг/сут) было обнаружено незначительное, но статистически достоверное повышение 24-часовой AUC на 19% для цетиризина и на 11% для теофиллина. Кроме того, максимальные уровни в плазме крови увеличились до 7.7% и 6.4% соответственно для цетиризина и теофиллина. Одновременно клиренс цетиризина уменьшился на -16%, а также на - 10% в случае теофиллина, когда цетиризин принимали пациенты, которые ранее получали лечение теофиллином. Тем не менее, предварительное лечение цетиризином не оказало существенного влияния на фармакокинетические параметры теофиллина.

После однократного приема цетиризина в дозе 10 мг эффект алкоголя (0.8‰) значительно не усиливался; статистически значимое взаимодействие с 5 мг диазепама было доказано в одном из 16 психометрических тестов.

Одновременный прием цетиризина в дозе 10 мг/сут с глипизидом привел к незначительному снижению концентрации глюкозы. Этот эффект не имел клинического значения. Тем не менее, рекомендуется раздельный прием: глипизид - утром, цетиризин - вечером.

Степень всасывания цетиризина не снижается при одновременном приеме пищи, хотя всасывание замедляется на 1 ч.

В исследовании с многократным приемом ритонавира (600 мг 2 раза/сут) и цетиризина (10 мг/сут) степень экспозиции цетиризина была увеличена примерно на 40%, в то время как экспозиция ритонавира незначительно изменилась (-11%) вследствие сопутствующего приема цетиризина.

Если пациент принимает вышеперечисленные или другие лекарственные препараты (в т.ч. безрецептурные), перед применением препарата Зодак следует проконсультироваться с врачом.

Хотя специальных исследований лекарственного взаимодействия не проводилось, тиотропия бромид использовали совместно с другими препаратами, применяющимися для лечении ХОБЛ, включая симпатомиметические бронходилататоры, метилксантины, ГКС для приема внутрь и ингаляционного применения, антигистаминные препараты, муколитики, модификаторы лейкотриенов, кромоны, анти-IgE препараты; при этом клинических признаков лекарственного взаимодействия не отмечалось.

Совместное применение с длительнодействующими бета₂-агонистами, ингаляционными ГКС и их комбинациями не влияет на действие тиотропия

Длительное совместное применение тиотропия бромида с другими м-холиноблокирующими препаратами не изучалось. Поэтому долгосрочное совместное применение препарата Спирива Респимат с другими м-холиноблокирующими препаратами не рекомендуется.

Симптомы, наблюдаемые после явной передозировки препарата, были обусловлены его влиянием на ЦНС или были связаны с возможным антихолинергическим эффектом.

Симптомы, которые наблюдались после приема по меньшей мере пятикратного количества рекомендуемой суточной дозы, включали следующее: спутанность сознания, диарея, утомляемость, головная боль, недомогание, мидриаз, зуд, беспокойство, седативный эффект, сонливость, ступор, тахикардия, тремор, задержка мочи.

Лечение: специфического антидота нет. В случае передозировки рекомендуется симптоматическое или поддерживающее лечение. Промывание желудка и/или прием активированного угля может быть эффективным, если передозировка произошла недавно. Цетиризин частично выводится при диализе.

При применении препарата в высоких дозах возможны проявления м-холиноблокирующего действия. После 14-дневного ингаляционного применения тиотропия бромида в дозах, достигавших 40 мкг, у здоровых лиц не наблюдалось значимых неблагоприятных явлений, кроме чувства сухости слизистых оболочек носа и ротоглотки, частота которых зависела от величины дозы (10-40 мкг/сут). Исключение составляло отчетливое снижение саливации, начиная с 7 дня применения препарата. В шести долгосрочных исследованиях у пациентов с ХОБЛ при ингаляционном применении раствора тиотропия бромида в суточной дозе 10 мкг в течение 4-48 недель не наблюдалось существенных нежелательных явлений.