Зокардис и Лескол Форте

• мягкая и умеренная артериальная гипертензия;
• острый инфаркт миокарда с симптомами сердечной недостаточности у пациентов со стабильными показателями гемодинамики и не получавших тромболитическую терапию.

Первичная гиперхолестеринемия и смешанная дислипидемия (тип IIа и IIb по классификации Фредриксона) в сочетании с диетотерапией; коронарный атеросклероз у пациентов с ИБС и первичной гиперхолестеринемией, в т.ч. незначительно выраженной (для замедления прогрессирования заболевания); вторичная профилактика основных серьезных сердечно-сосудистых событий (внезапная смерть от сердечно-сосудистой патологии, перенесенный инфаркт миокарда и коронарная реваскуляризация) у пациентов с ИБС после проведения чрескожной транслюминальной баллонной ангиопластики.

Дети и подростки старше 9 лет: гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия в сочетании с диетотерапией.

Таблетки принимают внутрь независимо от приема пищи (до, во время или после еды), запивая достаточным количеством жидкости.

Артериальная гипертензия

Пациенты с нормальной функцией печени и почек

Взрослым для достижения оптимального уровня АД терапию следует начинать с дозы 15 мг (2 таб. по 7.5 мг или 1/2 таб. по 30 мг) 1 раз/сут и постепенно, при недостаточной выраженности гипотензивного эффекта, увеличивать дозу с интервалом в 4 недели.

Средняя доза составляет 30 мг 1 раз/сут (4 таб. по 7.5 мг или 1 таб. по 30 мг).

Максимальная суточная доза - 60 мг (8 таб. по 7.5 мг или 2 таб. по 30 мг). Кратность приема - 1-2 раза/сут.

Пациенты с нарушениями водно-электролитного баланса

Перед назначением ингибиторов АПФ требуется коррекция водно-электролитного обмена и отмена проводимой терапии диуретиками за 2-3 дня до начала приема ингибитора АПФ. В этом случае начальная доза Зокардиса составляет 15 мг/сут. Если отмена диуретиков и нормализация водно-электролитного баланса невозможна, то начальная доза Зокардиса должна составлять 7.5 мг/сут.

Пациенты с нарушением функции почек или находящиеся на гемодиализе

Необходима коррекция дозы Зокардиса. При КК>45 мл/мин коррекция дозы не проводится, при КК<45 мл /мин дозу следует снизить до 1/2 средней терапевтической дозы 1 раз/сут.

Начальная доза для пациентов, находящихся на диализе, составляет 1/4 дозы, используемой для пациентов с нормальной функцией почек.

Пожилые пациенты

При нормальной функции почек коррекция режима дозирования у лиц пожилого возраста не требуется. Пожилым пациентам с КК<45 мл /мин рекомендуется 1/2 средней терапевтической дозы.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени начальная доза препарата Зокардис составляет 1/2 дозы, применяемой у пациентов с нормальной функцией печени.

Пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печени Зокардис не назначают.

Острый инфаркт миокарда

Лечение препаратом Зокардис начинают в течение 24 ч после появления первых симптомов инфаркта миокарда и продолжают в течение 6 недель, при этом применяют следующую схему:

При чрезмерном снижении АД в начале лечения или в течение первых 3 дней после инфаркта миокарда первоначальную дозу не увеличивают или отменяют препарат.

После 6 недель приема терапия может быть прекращена у пациентов без признаков левожелудочковой недостаточности или сердечной недостаточности. Для коррекции левожелудочковой недостаточности или сердечной недостаточности, а также артериальной гипертензии лечение может быть продолжено в течение длительного времени.

Дозировка у пожилых пациентов с острым инфарктом миокарда

Зокардис следует с осторожностью применять у пациентов с инфарктом миокарда старше 75 лет.

Дозу, схему применения, длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, возраста пациента, применяемой лекарственной формы.

• ангионевротический отек, связанный с применением ингибиторов АПФ, в анамнезе;
• порфирия;
• выраженные нарушения функции печени;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• почечная недостаточность тяжелой степени;
• повышенная чувствительность к зофеноприлу и другим ингибиторам АПФ.

С осторожностью следует применять Зокардис при первичном гиперальдостеронизме, двустороннем стенозе почечных артерий, стенозе артерии единственной почки, гиперкалиемии, состоянии после трансплантации почки, аортальном стенозе, митральном стенозе (с нарушениями гемодинамики), идиопатическом гипертрофическом субаортальном стенозе, заболеваниях соединительной ткани, цереброваскулярных заболеваниях, сахарном диабете, почечной недостаточности (протеинурией более 1 г/сут), печеночной недостаточности, при одновременном применении с иммунодепрессантами, у лиц пожилого возраста (старше 75 лет), при псориазе.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам со сниженным ОЦК (в результате терапии диуретиками, при ограничении потребления поваренной соли, проведении гемодиализа, диарее и рвоте), т.к. повышен риск внезапного и выраженного снижения АД после применения ингибитора АПФ даже в начальной дозе.

Повышенная чувствительность к флувастатину; активный патологический процесс в печени, стойкое повышение уровня печеночных трансаминаз в крови; беременность, период лактации (грудного вскармливания); возраст младше 18 лет, за исключением показания: гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия в сочетании с диетотерапией - возраст младше 9 лет.

С осторожностью

При применении флувастатина у пациентов с заболеванием печени в анамнезе или злоупотребляющих алкоголем; при применении у пациентов с предрасположенностью к рабдомиолизу; при применении у пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин или содержание сывороточного креатинина более 250 мкмоль/л), с нарушением тонуса мышц неясного генеза, повышением активности КФК, а также с наследственными мышечными заболеваниями, иммуноопосредованной некротизирующей миопатией, случаями мышечной токсичности при применении других гиполипидемических средств в анамнезе.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: чрезмерное снижение АД, ортостатический коллапс; редко - боль за грудиной, стенокардия, инфаркт миокарда (обычно связаны с выраженным снижением АД), аритмии (предсердная бради- или тахикардия, мерцание предсердий), сердцебиение, тромбоэмболия ветвей легочной артерии, боли в области сердца, обморок.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, головная боль, слабость, бессонница, тревога, депрессия, спутанность сознания, повышенная утомляемость, сонливость (2-3%); очень редко (при применении в высоких дозах) - нервозность, парестезии.

Со стороны органов чувств: редко - нарушения вестибулярного аппарата, нарушения слуха и зрения, шум в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, анорексия, диспептические расстройства (тошнота, диарея или запор, рвота, боли в области живота), повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия, кишечная непроходимость, панкреатит, нарушения функции печени, нарушения со стороны желчевыводящих путей, гепатит, желтуха.

Со стороны дыхательной системы: непродуктивный сухой кашель; очень редко - интерстициальный пневмонит, бронхоспазм, одышка, ринорея, фарингит.

Со стороны системы кроветворения: в отдельных случаях тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз (у больных с аутоиммунными заболеваниями), эозинофилия.

Со стороны мочевыделительной системы: повышение уровня креатинина и мочевины, нарушение функции почек, протеинурия.

Со стороны лабораторных показателей: гиперкреатинемия, повышение уровня мочевниы, повышение активности АСТ, АЛТ, гипербилирубинемия, гиперкалиемия, гипонатремия, в некоторых случаях снижение гематокрита и снижение гемоглобина, повышение СОЭ, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз (у пациентов с аутоимунными заболеваниями), эозинофилия.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, ангионевротический отек (лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани), дисфония, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), пузырчатка, зуд, крапивница, фотосенсибилизация, серозит, васкулит, миозит, артралгия, артрит, стоматит, глоссит.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности (кожная сыпь, крапивница); очень редко - анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница; очень редко - парестезии, дизестезия, гипестезия, возможно связанные с основным заболеванием.

Со стороны сосудов: очень редко - васкулит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боль в животе, диспепсия; очень редко - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - ангионевротический отек, отечность лица, экзема, дерматит, буллезная экзантема.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - миалгия, мышечная слабость, миопатия; очень редко - рабдомиолиз, волчаночно-подобный синдром, миозит.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности печеночных трансаминаз, КФК, ЩФ.

Ингибитор АПФ, антигипертензивный препарат. Механизм действия связан с уменьшением образования ангиотензина II из ангиотензина I. Снижение содержания ангиотензина II ведет к прямому уменьшению выделения альдостерона, при этом снижается ОПСС, систолическое и диастолическое АД, пост- и преднагрузка на миокард. Расширяет артерии в большей степени, чем вены, при этом рефлекторного повышения ЧСС не отмечается. Уменьшает деградацию брадикинина, увеличивает синтез простагландина.

Гипотензивный эффект более выражен при высокой концентрации ренина плазмы крови, чем при нормальной или сниженной его концентрации. Снижение АД в терапевтическом диапазоне не влияет на мозговое кровообращение, кровоток в сосудах мозга поддерживается на достаточном уровне и на фоне сниженного АД. Усиливает коронарный и почечный кровоток.

При длительном применении уменьшается гипертрофия левого желудочка миокарда и миоцитов стенок артерий резистивного типа, предотвращает прогрессирование сердечной недостаточности и замедляет развитие дилатации левого желудочка. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда. Снижает агрегацию тромбоцитов. Зофеноприл является пролекарством, т.к. активностью обладает свободное сульфгидрильное соединение (зофеноприлат), образующееся в результате тиоэфирного гидролиза.

После приема внутрь гипотензивный эффект развивается через 1 ч, достигает максимума через 4-6 ч и сохраняется до 24 ч. В некоторых случаях для достижения оптимального снижения АД необходима терапия на протяжении нескольких недель. При сердечной недостаточности заметный клинический эффект наблюдается при длительном лечении (6 мес и более).

Гиполипидемическое средство из группы статинов, ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. По принципу конкурентного антагонизма молекула статина связывается с той частью рецептора коэнзима А, где прикрепляется этот фермент. Другая часть молекулы статина ингибирует процесс превращения гидроксиметилглутарата в мевалонат, промежуточный продукт в синтезе молекулы холестерина. Ингибирование активности ГМГ-КоА-редуктазы приводит к серии последовательных реакций, в результате которых снижается внутриклеточное содержание холестерина и происходит компенсаторное повышение активности ЛПНП-рецепторов и соответственно ускорение катаболизма холестерина Xc-ЛПНП.

Гиполипидемический эффект статинов связан со снижением уровня общего Хс за счет Хс-ЛПНП. Снижение уровня ЛПНП является дозозависимым и имеет не линейный, а экспоненциальный характер.

Статины не влияют на активность липопротеиновой и гепатической липаз, не оказывают существенного влияния на синтез и катаболизм свободных жирных кислот, поэтому их влияние на уровень ТГ вторично и опосредовано через их основные эффекты по снижению уровня Хс-ЛПНП. Умеренное снижение уровня ТГ при лечении статинами, по-видимому, связано с экспрессией ремнантных (апо Е) рецепторов на поверхности гепатоцитов, участвующих в катаболизме ЛППП, в составе которых примерно 30% ТГ.

Помимо гиполипидемического действия, статины оказывают положительное влияние при дисфункции эндотелия (доклинический признак раннего атеросклероза), на сосудистую стенку, состояние атеромы, улучшают реологические свойства крови, обладают антиоксидантными, антипролиферативными свойствами.

Всасывание и распределение

После приема внутрь зофеноприл кальция быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ и подвергается почти полному превращению в зофеноприлат.

C_max зофеноприлата в плазме крови достигается через 1.5 ч после приема Зокардиса. Связывание с белками плазмы крови для зофеноприла составляет 88%.

Метаболизм и выведение

Зофеноприл быстро метаболизируется в печени с образованием активного метаболита зофеноприлата. T_1/2 зофеноприлата составляет 5.5 ч, общий клиренс составляет 1300 мл/мин. Выводится зофеноприлат преимущественно почками - 69%, через кишечник - 26%.

C_max, AUC, T_1/2 флувастатина зависят от принимаемой лекарственной формы, времени приема пищи, содержания жиров в пище, длительности применения и индивидуальных особенностей метаболизма.

V_d - 330 л. Связывание с белками плазмы - более 98%.

Подвергается интенсивному метаболизму при "первом прохождении" через печень до поступления в системный кровоток. У больных с печеночной недостаточностью существует вероятность кумуляции флувастатина.

Выводится в виде метаболитов через желчные пути (93%), с мочой (6%), в неизмененном виде - 2%. Пути биотрансформации флувастатина не связаны с изоферментами системы цитохрома Р450 и метаболизм практически не изменяется под действием препаратов, влияющих на эту ферментную систему. Основные компоненты, циркулирующие в крови, - флувастатин и фармакологически неактивный метаболит - N-дезизопропил-пропионовая кислота. Гидроксилированные метаболиты обладают фармакологической активностью, но в системный кровоток они не поступают.

Зокарди с противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

При применении препарата женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции. Зофеноприл кальция выделяется с грудным молоком.

Флувастатин противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщинам детородного возраста в период терапии флувастатином необходимо применять надежные методы контрацепции. В случае возникновения беременности у пациентки, получающей терапию флувастатином, лечение следует прекратить.

Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, вероятно, других биологически активных веществ - производных холестерина, при назначении этих препаратов беременным женщинам они могут нанести вред плоду.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет, за исключением показания "гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия в сочетании с диетотерапией" - при данном показании противопоказан детям в возрасте до 9 лет.

Транзиторное выраженное снижение АД не является противопоказанием для продолжения лечения препаратом после стабилизации АД. В случае повторного выраженного снижения АД следует уменьшить дозу или отменить препарат.

При развитии чрезмерного снижения АД пациента переводят в горизонтальное положение с низким изголовьем, при необходимости вводят 0.9% раствор хлорида натрия и плазмозаменители.

Применение высокопроточных диализных мембран повышает риск развития анафилактических реакций. Коррекция режима дозирования в дни, свободные от диализа, должна осуществляться в зависимости от уровня АД. До и после лечения ингибиторами АПФ необходим контроль уровня АД, показателей крови (гемоглобин, калий, креатинин, мочевина, АСТ, АЛТ), уровня белка в моче.

Следует тщательно наблюдать за больными с тяжелой сердечной недостаточностью, ИБС и заболеваниями сосудов мозга, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда, инсульту или нарушению функции почек. Внезапная отмена лечения не приводит к синдрому "отмены" (резкому подъему АД).

У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе имеется повышенный риск его развития при приеме ингибиторов АПФ.

У пациентов со сниженной функцией почек следует уменьшить разовую дозу или увеличить интервалы между приемами препарата.

Пациента следует предупредить о необходимости соблюдать осторожность при выполнении физических упражнений при жаркой погоде (риск развития дегидратации и чрезмерного снижения АД из-за снижения ОЦК).

Перед проведением хирургических вмешательств (включая стоматологические) необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о применении ингибиторов АПФ.

За новорожденными и грудными детьми, которые подверглись внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, рекомендуется вести тщательное наблюдение для своевременного выявления выраженного снижения АД, олигурии, гиперкалиемии и неврологических расстройств, возможных вследствие уменьшения почечного и мозгового кровотока при снижении АД, вызываемого ингибиторами АПФ. При олигурии необходимо поддержание АД и почечной перфузии путем введения соответствующих жидкостей и сосудосуживающих средств.

Во время применения препарата не рекомендуется употреблять алкогольные напитки, т.к. алкоголь усиливает гипотензивное действие препарата.

Одновременное применение гипогликемических средств увеличивает риск развития гипогликемии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период подбора терапевтической дозы необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. возможно головокружение (особенно после приема начальной дозы ингибитора АПФ у пациентов, принимающих диуретики).

Перед началом лечения флувастатином пациента следует перевести на стандартную гипохолестериновую диету. Диету необходимо соблюдать и во время всего периода лечения.

Рекомендуют проводить оценку функции печени у всех пациентов перед началом лечения флувастатином, через 12 недель после начала лечения или повышения дозы и периодически в процессе лечения. Если активность ACT или АЛТ в 3 раза превышает ВГН и стойко сохраняется на этом уровне, лечение следует прекратить. Имеются сообщения о редких случаях развития гепатита (возможно, лекарственного), который разрешался после прекращения терапии.

Пациентам необходимо рекомендовать незамедлительно сообщать о любых потенциальных симптомах или признаках печеночной недостаточности (в т.ч. тошнота, рвота, снижение аппетита, желтуха, ухудшение функций головного мозга, склонность к кровоподтекам, кровотечения) с последующим рассмотрением вопроса о прекращении терапии.

При появлении у пациентов жалоб на необъяснимые диффузные миалгии, мышечную слабость или болезненность и/или выявления выраженного повышения активности КФК следует заподозрить миопатию, миозит или рабдомиолиз. Пациентам необходимо рекомендовать незамедлительно сообщать о мышечных болях неизвестной этиологии, болезненности или слабости мышц, особенно если они сопровождаются общим недомоганием или повышением температуры тела.

Перед началом лечения рекомендуется провести определение активности КФК в следующих случаях: нарушение функции почек, гипотиреоз, наследственные заболевания мышц (собственный или семейный анамнез), проявления мышечной токсичности при применении статинов и фибратов в анамнезе, злоупотребление алкоголем, сепсис, артериальная гипотензия, травма, обширное оперативное вмешательство, тяжелые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения, неконтролируемая эпилепсия. У пожилых пациентов (старше 65 лет) следует оценить необходимость определения активности КФК при наличии других факторов предрасположенности к рабдомиолизу. В перечисленных случаях следует оценить соотношение ожидаемой пользы терапии и риска возникновения нежелательных явлений и тщательно наблюдать пациентов. При выраженном повышении активности КФК в 5 раз и более перед началом терапии флувастатином по сравнению с ВГН, следует провести повторное измерение через 5-7 дней для подтверждения результата. При стойком выраженном повышении активности КФК (> 5 ВГН) лечение флувастатином начинать не следует.

В процессе лечения флувастатином при возникновении мышечных симптомов (боль, слабость, судороги), следует определить активность КФК. Лечение должно быть прекращено при выраженном повышении активности КФК (> 5 ВГН). При выраженных мышечных симптомах, вызывающих постоянный дискомфорт, даже если повышение активности КФК ≤ 5 ВГН, следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии.

При прекращении мышечных болей, слабости, судорог и нормализации активности КФК возобновление лечения флувастатином или любым другим ингибитором ГМГ- КоА-редуктазы следует начинать с минимальной дозы и под тщательным медицинским наблюдением.

При совместном применении гипотензивное действие ингибиторов АПФ могут усиливать другие антигипертензивные средства, диуретики, средства для общей анестезии, анальгетики-антипиретики, этанол.

При одновременном назначении с НПВС возможно снижение гипотензивного эффекта зофеноприла.

При одновременном назначении с калийсберегающими диуретиками возможно развитие гиперкалиемии.

При одновременном назначении с солями лития отмечается замедление выведения лития.

При совместном применении иммунодепресанты, аллопуринол, цитостатики усиливают гематотоксичность зофеноприла.

При одновременном назначении с гипогликемическими средствами увеличивается риск гипогликемии.

При одновременном применении флувастатина с варфарином усиливается антикоагулянтное действие последнего.

При одновременном применении с колестирамином уменьшается биодоступность флувастатина, при этом общий гиполипидемический эффект усиливается.

При одновременном применении с рифампицином уменьшается концентрация флувастатина в плазме крови, по-видимому, вследствие усиления его метаболизма в печени под влиянием рифампицина, который является индуктором микросомальных ферментов печени.

При одновременном применении с циклоспорином сообщалось о случаях развития миалгии и повышения активности КФК.

При одновременном применении с циметидином, ранитидином, омепразолом возможно увеличение абсорбции флувастатина.

При применении флувастатина одновременно с колхицином сообщалось о случаях развития миопатии (боль в мышцах, мышечная слабость и рабдомиолиз).

При одновременном применении флувастатина с безафибратом, гемфиброзилом, ципрофибратом или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (≥1 г/сут) каких-либо клинически значимых изменений биодоступности флувастатина или других гиполипидемических средств не отмечено. Однако, поскольку при одновременном применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с любым из вышеуказанных лекарственных средств отмечалось повышение риска развития миопатии, применять такие комбинации следует с осторожностью.

Флувастатин следует применять не ранее чем через 4 ч после приема смол (например, колестирамина), чтобы избежать связывания флувастатина.

Не было отмечено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении флувастатина с пропранололом, дигоксином, лозартаном, клопидогрелом или амлодипином, поэтому при применении подобных комбинаций не требуется контроль концентрации этих препаратов в плазме крови и коррекции их доз.

Симптомы: выраженное снижение АД (вплоть до развития коллапса, инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения или тромбоэмболических осложнений), судороги, ступор.

Лечение: больного переводят в горизонтальное положение с низким изголовьем. В легких случаях - промывание желудка и прием внутрь солевого раствора, в более тяжелых случаях - мероприятия, направленные на стабилизацию АД (в/в введение 0.9% раствора натрия хлорида, плазмозаменителей); при необходимости - введение ангиотензина II, гемодиализ.