Зокардис плюс и Экставиа

• эссенциальная гипертензия I-II степени тяжести (пациентам, которым показана комбинированная терапия или при недостаточной эффективности монотерапии зофеноприлом кальция).

• ремиттирующий рассеянный склероз (РРС) - для уменьшения частоты и тяжести обострений у амбулаторных больных (т.е. пациентов, способных передвигаться без посторонней помощи) при наличии в анамнезе двух и более обострений заболевания за последние 2 года с последующим полным или неполным восстановлением неврологического дефицита;
• вторично-прогрессирующий рассеянный склероз с активным течением заболевания, характеризующимся обострениями или выраженным ухудшением неврологических функций в течение последних двух лет - для уменьшения частоты и степени тяжести клинических обострений болезни, а также для замедления темпов прогрессирования заболевания.

Таблетки Зокардис плюс принимают внутрь один раз в сутки независимо от приема пищи.

Взрослые обычно поддерживающая доза составляет 1 таблетка препарата Зокардис плюс 1 раз в сутки.

Пожилым пациентам (старше 65 лет) с нормальной функцией почек (КК более 90 мл/мин) и у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (КК более 45 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется.

При тяжелом нарушении функции почек (КК менее 45 мл/мин) применение препарата противопоказано (см. раздел Противопоказания).

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата не требуется.

Лечение Экставией следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения данного заболевания.

В настоящее время остается нерешенным вопрос о продолжительности лечения Экставией. В клинических исследованиях длительность терапии у пациентов с ремитирующим и вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом достигала 5 лет и 3 года, соответственно. Длительность курса определяется врачом.

Приготовление инъекционного раствора

Для растворения лиофилизированного порошка интерферона бета-1b для инъекций используют прилагаемые готовый шприц с растворителем и иглу. Во флакон с Экставией вводят 1.2 мл растворителя (раствор натрия хлорида 0.54%). Порошок должен раствориться полностью без встряхивания. Перед использованием следует осмотреть готовый раствор. При наличии частиц или изменении цвета раствора его нельзя применять. В 1 мл готового раствора содержится 0.25 мг (8 млн.ME) интерферона бета-1b.

Препарат следует вводить подкожно сразу после приготовления раствора. Если проведение инъекции откладывается, то раствор следует хранить в холодильнике и использовать в течение 3 ч. Раствор нельзя замораживать.

Способ применения

Подкожно

Дозировка

Рекомендуемую дозу Экставии 0.25 мг (8 млн.МЕ), которая содержится в 1 мл приготовленного раствора, вводят подкожно через день.

Если Вы забыли сделать укол в положенное время, то Вам необходимо ввести себе препарат сразу же, как только Вы об этом вспомнили. Следующую инъекцию производят через 48 часов.

• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• ангионевротический отек в анамнезе (в т.ч. связанный с применением ингибиторов АПФ);
• врожденный/идиопатический ангионевротический отек;
• пациенты с инфарктом миокарда, находящиеся на лечении методом гемодиализа (эффективность и безопасность препарата не изучены);
• выраженные нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• выраженные нарушения функции почек (КК менее 45 мл/мин);
• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки (риск развития почечной недостаточности);
• состояние после недавно перенесенной трансплантации почки (опыт применения препарата отсутствует);
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не установлены);
• повышенная чувствительность к зофеноприлу или другим ингибиторам АПФ, гидрохлоротиазиду или другим производным сульфонамидов, или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата (см. раздел «Состав»).

С осторожностью

• бронхиальная астма;
• нарушение водно-электролитного баланса, дегидратация;
• ишемическая болезнь сердца (ИБС);
• хроническая сердечная недостаточность III-IV функционального класса по классификации NYHA;
• выраженные цереброваскулярные заболевания;
• стеноз устья аорты с нарушением показателей гемодинамики или другие препятствия оттоку крови из левого желудочка;
• нарушение функции печени средней тяжести (риск развития печеночной комы) (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• хроническая почечная недостаточность (ХПН) (КК более 45 мл/мин);
• пациентам, соблюдающим диету с ограничением поваренной соли или находящимся на гемодиализе;
• первичный альдостеронизм;
• сахарный диабет, подагра;
• псориаз, системная красная волчанка, склеродермия.

• тяжелые формы депрессии и/или суицидальные мысли (в том числе в анамнезе);
• заболевания печени в стадии декомпенсации;
• беременность и период грудного вскармливания;
• гиперчувствительность к природному или рекомбинантному бета-интерферону или человеческому альбумину или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью:

• заболевания сердца, в частности, сердечная недостаточность III-IV стадии по классификации Нью-Йоркской Кардиологической Ассоциации (NYHA), кардиомиопатия;
• моноклональная гаммапатии;
• анемия, тромбоцитопения, лейкопения;
• нарушение функции печени;
• эпилептические припадки в анамнезе;
• тяжелые нарушения функции почек.

В связи с отсутствием достаточного опыта применения необходима осторожность при применении препарата у пациентов моложе 18 лет.

Возможные побочные эффекты при применении препарата Зокардис плюс, как и при монотерапии действующими веществами в отдельности, приведены ниже по нисходящей частоте возникновения: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1 /10000), включая отдельные сообщения.

Зокардис плюс

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головокружение, головная боль.

Нечасто: сонливость или бессонница, обморок, повышение мышечного тонуса.

Нарушения со стороны сердца

В отдельных случаях: стенокардия, мерцательная аритмия, инфаркт миокарда, ощущение сердцебиения, «приливы» крови к коже лица, выраженное снижение АД или повышение АД.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: кашель (исчезает после отмены препарата).

Нечасто: одышка, бронхит, фарингит.

Нарушения со стороны ЖКТ

Нечасто: сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, боль в животе, диспепсия, гастрит, гингивит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: ангионевротический отек, псориаз, акне, сухость кожи, кожный зуд, уртикарная сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто: боль в спине.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: полиурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто: нарушение потенции.

Лабораторные и инструментальные данные

Нечасто: гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперлипидемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гиперурикемия, повышение концентрации креатинина в плазме крови и активности «печеночных» ферментов.

Нарушения общего характера

Нечасто: слабость, гриппоподобный синдром, периферическне отеки, инфекционные заболевания.

Зофеноприл (монотерапия):

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: снижение гемоглобина, гематокрита, количества тромбоцитов и лейкоцитов, агранулоцитоз и панцитопения.

Имеются отдельные сообщения о гемолитической анемии у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Нарушения со стороны нервной системы

Нечасто: головная боль, головокружение.

Редко: депрессия, психоэмоцнональная лабильность, нарушение сна, парестезии.

Нарушения со стороны органов чувств

Нечасто: спутанность сознания, шум в ушах, нарушение аккомодации и вкусового восприятия.

Нарушения со стороны сердца

Часто: после начала терапии или увеличения дозы - выраженное снижение АД, в частности, в определенных группах риска.

Очень редко: периферические отеки, ортостатическая гипотензия, боль за грудиной.

В отдельных случаях: тахикардия, ощущение сердцебиения, аритмии, стенокардия, инфаркт миокарда (обычно связаны с выраженным снижением АД), преходящие нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу и кровоизлияние в мозг.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: кашель (исчезает после отмены препарата).

Редко: одышка, синусит, ринит, бронхит, бронхоспазм.

В единичных случаях при ангионевротическом отеке вовлекались верхние дыхательные пути, что приводило к их обструкции.

Нарушения со стороны ЖКТ

Часто: тошнота, рвота.

Нечасто: сухость слизистой оболочки полости рта, боль в животе, тошнота, рвота, диарея, запор.

Редко: глоссит.

В отдельных случаях: холестатическая желтуха, гепатит, панкреатит, кишечная непроходимость, ангионевротический отек кишечника.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: аллергические реакции и реакции повышенной чувствительности (кожная сыпь, зуд, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, псориазоподобные изменения и алопеция). Эти явления могут сопровождаться лихорадкой, миалгией и артралгией, эозинофилией и/или повышением титра антинуклеарных антител (ANA).

Редко: ангионевротический отек, повышенное потоотделение.

В отдельных случаях установлена взаимосвязь между приемом ингибиторов АПФ и развитием ангионевротического отека с вовлечением в процесс гортани и тканей лица.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто: миалгия, мышечные судороги.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Редко: нарушение мочеиспускания. Возможно развитие или усугубление почечной недостаточности.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Редко: нарушение потенции.

Нарушения общего характера

Часто: повышенная утомляемость, слабость.

Лабораторные и инструментальные данные

Нечасто: преходящее повышение концентрации мочевины в крови и креатинина в плазме крови, в частности, при имеющейся почечной недостаточности, тяжелой хронической сердечной недостаточности и реноваскулярной гипертензии, повышение активности «печеночных» ферментов и концентрации билирубина в сыворотке крови.

Гидрохлоротиазид (монотерапия):

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, угнетение костномозгового кроветворения.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головокружение.

Редко: тревожность, нарушение сна, депрессия, обнубиляция, парестезии.

Нарушения со стороны органа зрения

Редко: ксантопсия, преходящее нарушение аккомодации.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: ортостатическая гипотензия.

Редко: аритмии.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Редко: одышка (включая пневмонит и отек легких).

Нарушения со стороны ЖКТ

Нечасто: анорексия, боль в эпигастральной области, диарея, запор, воспаление слюнных желез, панкреатит.

Редко: внутрипеченочная холестатическая желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: фотосенсибилизация, гиперемия кожи.

Редко: развитие волчаночноподобиого синдрома, обострение кожной формы системной красной волчанки, некротизирующий ангиит, анафилактические реакции, токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Редко: мышечные судороги, слабость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Редко: нарушение функции почек, интерстициальный нефрит.

Нарушения общего характера

Редко: лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные

Часто: гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия, нарушения водно-электролитного баланса (включая гипонатрнемию и гипокалиемию), повышение концетрации холестерина и триглицеридов в крови.

Гриппоподобные симптомы можно ослабить, применяя нестероидные противоспалительные препараты.

Опыт применения препарата для лечения пациентов с рассеянным склерозом достаточно ограничен, следовательно, отрицательные реакции, возникающие с низкой частотой, могли еще не наблюдаться.

Для описания конкретной реакции, ее синонимов и связанных с нею состояний используется наиболее подходящий термин из Медицинского словаря для регуляторной деятельности (MedDRA).

Ниже перечислены нежелательные явления, наблюдавшиеся с частотой на 2% и выше, чем в группе плацебо, у пациентов, которые в ходе контролируемых клинических исследований получали препарат в дозе 0.25 мг/м² или 0.16 мг/м² через день продолжительностью до 3 лет.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: реакции в месте введения (включающие в себя геморрагии, реакции гиперчувствительности, воспаление, припухлость, боль, раздражение, отек, атрофия в месте инъекции), астения, комплекс гриппоподобных симптомов (включает в себя симптомы гриппа и/или сочетание как минимум двух из следующих нежелательных явлений: лихорадка, озноб, миалгия, общее недомогание, повышенное потоотделение), боль различной локализации, повышение температуры тела, озноб, периферические отеки, боль в области грудной клетки, общее недомогание, некроз в месте инъекции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня АЛТ (АЛТ) более чем в 5 раз по сравнению с исходным, повышение уровня АСТ (ACT) более чем в 5 раз по сравнению с исходным.

Со стороны крови и лимфатической системы: лимфопения (<1500/мм³), абсолютная нейтропения (<1500/мм³), лейкопения (<3000/мм³), лимфаденопатия.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечная гипертония, миалгия, миастения, боль в спине и конечностях, судороги в ногах.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, мигрень, парестезия, нарушения координации.

Со стороны органов чувств: конъюнктивит, нарушение зрения, боль в ушах.

Со стороны органов дыхания: одышка.

Дерматологические реакции: кожные реакции, сыпь.

Со стороны мочеполовой системы: императивные позывы к мочеиспусканию, у женщин пременопаузального периода - метроррагия (ациклические кровотечения), у мужчин - импотенция.

На фоне терапии интерфероном бета- 1b в клинической практике, вне зависимости от наличия причинно-следственной связи с применением препарата, отмечались ниже перечисленные нежелательные явления. Частота развития нежелательных явлений оценивалась следующим образом: возникающие "очень часто" (>1/10), "часто" (>1/100; <1/10), "иногда" (>1/1000; <1/100), "редко" ≥1/10000; <1/1000), "очень редко" (<1/10000).

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: очень часто - комплекс гриппоподобных симптомов*, озноб*, повышение температуры тела*, реакции в месте введения препарата*, воспаление в месте инъекции*, боль в месте введения препарата; часто - некроз в месте введения препарата*; редко - боль в области грудной клетки, общее недомогание, повышенное потоотделение, увеличение или снижение массы тела. Частота гриппоподобного синдрома со временем снижается.

Со стороны крови и лимфатической системы: иногда - анемия, тромбоцитопения, лейкопения; редко - лимфаденопатия.

Со стороны эндокринной системы: редко - гипертиреоз, гипотиреоз, нарушение функции щитовидной железы.

Метаболические и алиментарные нарушения: редко - гипертриглицеридемия.

Со стороны центральной и периферической системы: редко - судороги, головокружение.

Психические нарушения: иногда — депрессия; редко - спутанность сознания, возбуждение, эмоциональная лабильность, суицидальные попытки, анорексия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - артериальная гипертензия; редко - кардиомиопатия, тахикардия, сильное сердцебиение; очень редко - вазодилятация.

Со стороны органов дыхания: редко - бронхоспазм, одышка.

Со стороны пищеварительной системы: иногда - тошнота, рвота; редко - панкреатит, диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: иногда - повышение активности ACT и АЛТ; редко - гипербилирубинемия, повышение активности глютамилтрансферазы (γ-ГТ), гепатит.

Дерматологические реакции: иногда - крапивница, сыпь, зуд, алопеция; редко - изменение цвета кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: иногда - миалгия, мышечный гипертонус, артралгия.

Со стороны женской репродуктивной системы: редко - нарушение менструального цикла; очень редко - меноррагия (длительные менструальные кровотечения).

Аллергические и иммунопатологические реакции: редко - анафилактические реакции.

*частота развития данных НЯ указана в соответствии с данными клинических исследований

Зокардис плюс - это комбинированный препарат, в состав которого входят ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) - зофеноприл и тиазидный диуретик - гидрохлоротиазид. Сочетание двух действующих веществ вызывает синергичное антигипертензивное действие, вследствие чего АД снижается в большей степени, чем при приеме каждого из них в отдельности.

Зофеноприл является ингибитором АПФ, содержащим сульфгидрильную группу. Ингибирует фермент, катализирующий превращение ангиотензина I в ангиотензин II (пептид с сосудосуживающим действием), что приводит к ослаблению сосудосуживающего влияния ангиотензина II на сосуды и уменьшению секреции альдостерона и может приводить к повышению содержания ионов калия в сыворотке крови с одновременным выведением из организма ионов натрия и жидкости. Механизм снижеиня АД зофеноприлом основан на первичном подавлении ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). АПФ идентичен кининазе II - ферменту, катализирующему распад брадикинина, - пептида, обладающего потенциальным сосудорасширяющем действием. Накопление брадикинина играет дополнительную роль в реализации терапевтического эффекта ингибитора АПФ - снижении АД.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик - нарушает реабсорбцию ионов натрия, хлора и воды в почечных канальцах. Увеличивает выведение ионов калия, магния, гидрокарбонатов; задерживает в организме ионы кальция. Диуретический эффект развивается через 2 ч после приема гидрохлоротиазида внутрь, достигает максимума через 4 ч и сохраняется до 12 ч. Способствует снижению повышенного АД. При сочетанном приеме зофеноприла и гирохлоротиазида происходит уменьшение потерь ионов калия, связанных с действием тиазидного диуретика. Результатом комбинированной терапии зофеноприлом и гидрохлоротиазидом является потенцирование гипотензивного эффекта, который является дозозависимым.

Интерферон бета-1b, применяемый при рассеянном склерозе (PC), обладает противовирусной и иммунорегулирующей активностью. Механизмы действия интерферона бета-1b при рассеянном склерозе окончательно не установлены. Однако известно, что биологический эффект интерферона бета-1b опосредуется его взаимодействием со специфическими рецепторами, которые обнаружены на поверхности клеток человека. Связывание интерферона бета-1b с этими рецепторами индуцирует экспрессию ряда веществ, которые рассматриваются в качестве медиаторов биологических эффектов интерферона бета-1b. Содержание некоторых из этих веществ определяли в сыворотке и фракциях клеток крови больных, получавших интерферон бета-1b. Интерферон бета-1b снижает связывающую способность и экспрессию рецепторов к гама-интерферону, усиливает их распад. Препарат повышает супрессорную активность мононуклеарных клеток периферической крови.

Как при ремиттирующем, так и при вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе лечение интерфероном бета-1b снижает частоту (на 30%) и тяжесть клинических обострений болезни, число госпитализаций и потребность в лечении стероидами, а также удлиняет продолжительность ремиссии.

У больных со вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом применение интерферона бета-1b позволяет задержать дальнейшее прогрессирование заболевания и наступление инвалидности (в т.ч. тяжелой, когда больные вынуждены постоянно пользоваться инвалидным креслом) на срок до 12 мес. Этот эффект наблюдается у больных как с обострениями заболевания, так и без обострений, а также с любым индексом инвалидизации (в исследовании участвовали пациенты с оценкой от 3.0 до 6.5 баллов по расширенной шкале инвалидизации EDSS).

Результаты магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга больных с ремитирующим и вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом на фоне лечения интерфероном бета-1b показали значительное положительное влияние препарата на тяжесть патологического процесса, а также значительное уменьшение образования новых активных очагов.

Совместный прием зофеноприла и гидрохлоротиазида оказывает незначительное влияние или же не оказывает никакого влияния на биодоступность каждого из действующих веществ по отдельности.

Зофеноприл является пролекарством. Он превращается в фармакологически активный метаболит зофеноприлат - свободное тиоловое соединение, образующееся в результате тиоэфирного гидролиза.

Всасывание

После приема внутрь зофеноприл быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. В органгаме зофеноприл подвергается почти полному превращению в зофеноприлат, который обладает выраженной фармаколопгческой активностью. C_max зофеноприлата в сыворотке крови достигается через 1.5 ч после приема внутрь. Фармакокинетика одной дозы является линейной в интервале доз 10-80 мг зофеноприла. После приема 15-60 мг зофеноприла в течение 3-х недель кумуляции не происходит. Одновременный прием пищи снижает скорость, но не полноту всасывания. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) зофеноприлата до и после приема пищи практически идентичны.

Распределение

Приблизительно 88 % зофеноприла, связывается с белками плазмы крови. V_d в стадии насыщения составляет 96 л.

Метаболизм

Основным метаболитом является зофеноприлат, метаболизирующийся различными путями: конъюгация с глюкуроновой кислотой, циклизация и конъюгация с глюкуроновой кислотой, конъюгация с цистеином и S-метилирование тиоловой группы.

Выведение

Зофеноприл после приема внутрь выводится почками (69 %) и через кишечник (26 %), что указывает на два пути элиминации (почки и печень). После приема внутрь зофеноприла T_1/2 зофеноприлата составляет 5.5 ч, а его общий клиренс - 1300 мл/мин.

Фармакокинетика в особых случаях

У пациентов с нарушением функции почек с клиренсом креатинина (КК) более 45 мл/мин зофенопрнлат выводится с той же скоростью, что и у пациентов с сохраненной функцией почек (КК более 90 мл/мин).

У пациентов с нарушением функции почек с КК менее 45 мл/мин скорость выведения зофеноприлата снижена приблизительно до 50 % от нормальных показателей.

У пациентов с нарушением функции почек в терминальной стадии, находящихся на лечении методом гемодиализа или перитонеального диализа, скорость выведения зофеноприлата снижена до 25 % от нормальных показателей. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести при приеме однократных доз зофеноприла с радиоактивной меткой значение C_max и ТC_max для зофеноприлата совпадали с таковыми у здоровых добровольцев. Однако значения AUC у пациентов с циррозом печени были в два раза выше, чем у здоровых добровольцев. Таким образом, пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести следует назначать половину обычной начальной дозы зофеноприла.

В отношении пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, данные по фармакокинетнке зофеноприла и зофеноприлата отсутствуют.

Гидрохлоротиазид

Всасывание

После приема внутрь гидрохлоротиазид всасывается на 65-75%. Всасывание зависит от длительности пассажа в кишечнике (повышается при медленном пассаже, например, при одновременном приеме с пищей). TC_max в плазме крови составляет 1-5 ч. Концентрация гидрохлоротиазида в плазме крови характеризуется линейностью по отношению к принятой дозе, но взаимосвязь между концентрацией гидрохлоротиазида в плазме крови и выраженностью артериальной гипотензии не установлена. T_1/2 из плазмы крови составляет от 5.6 до 14.8 ч.

Распределение

Тиазиды характеризуются обширным распределением в жидкостях организма и в больших количествах (92%) связываются с белками плазмы крови, в частности с альбумином; что приводит к низкому почечному клиренсу и, таким образом, к более продолжительному действию. Гидрохлоротиазид проходит через плацентарный барьер, но через гематоэнцефалический барьер не проникает.

Метаболизм и выведение

Гидрохлоротиазид в организме не метаболизируется и почти полностью (более 95 %) выводится почками в неизмененном виде. У пациентов пожилого возраста и при нарушениях функции почек клиренс гидрохлоротиазида существенно снижается, что приводит к значительному увеличению его концентрации в плазме крови. У больных с циррозом печени изменения фармакокинетики гидрохлоротиазида не отмечается.

После подкожного введения интерферона бета-1b в рекомендуемой дозе 0.25 мг сывороточные концентрации препарата низкие или вообще не определяются. В связи с этим сведений о фармакокинетике препарата у больных рассеянным склерозом, получающих интерферон бета-1b в рекомендуемой дозе, нет.

После подкожного введения 0.5 мг препарата C_max в плазме достигается через 1-8 ч после инъекции и составляет около 40 МЕ/мл. Абсолютная биодоступность при подкожном введении - около 50%.

При внутривенном применении интерферона бета-1b клиренс и T_1/2 препарата из сыворотки составляют в среднем 30 мл/мин/кг и 5 ч, соответственно.

Введение интерферона бета-1b через день не приводит к повышению концентрации препарата в сыворотке, а его фармакокинетика в течение курса терапии не меняется.

При подкожном применении интерферона бета-1b в дозе 0.25 мг через день уровни маркеров биологического ответа (неоптерин, бета 2-микроглобулин и иммуносупрессивный цигокин интерлейкин) значительно повышаются по сравнению с исходными показателями через 6-12 ч после введения первой дозы препарата. Они достигали пика через 40-124 ч и оставались повышенными на протяжении 7-дневного (168 ч) периода исследования.

Зокардис плюс во время беременности применять не рекомендуется. В случае планирования или диагностирования беременности в период лечения препаратом Зокардис плюс, препарат следует немедленно отменить. Зофеноприл и тиазиды приникают в грудное молоко, поэтому Зокардис плюс противопоказан к применению в период лактации. Также установлена взаимосвязь между применением тиазидов в период лактации и уменьшением или даже подавлением лактации, гипокалиемией, а также возникновением гиперчувствительности к производным сульфонамидов.

При необходимости применения препарата Зокардис плюс в период лактации, грудное вскармливание необходимо прекратить.

Беременность

Неизвестно, может ли препарат вызывать повреждение плода при лечении беременных женщин или влиять на репродуктивную функцию человека. В контролируемых клинических исследованиях у больных рассеянным склерозом отмечались случаи самопроизвольного аборта. В исследованиях у макак-резус человеческий интерферон бета-1b оказывал эмбриотоксическое действие и в более высоких дозах вызывал увеличение частоты абортов. Женщинам репродуктивного возраста при лечении этим препаратом следует пользоваться надежными методами контрацепции. В случае наступления беременности во время лечения Экставией или планировании беременности рекомендуется отменить препарат.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли интерферон бета-1b с грудным молоком. Учитывая теоретическую возможность развития нежелательных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, необходимо прекратить кормление грудью или отменить препарат.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Зофеноприл

В период проведения терапии препаратом Зокардис плюс следует регулярно контролировать состояние пациента, особенно в начале лечения. Так же, как и в случае других ингибиторов АПФ, следует иметь в виду возможность развития симптоматической артериальной гипотензии (даже через несколько часов после приема первой дозы препарата) у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью, выраженными нарушениями функции почек, а также у пациентов с нарушениями водно-электролитного баланса, обусловленными предшествующей терапией дигуретиками, бессолевой диетой, диареей, рвотой, или находящихся на гемодиализе. У пациентов с ИБС, выраженными церебро-васкулярными заболеваниями, при стенозе устья аорты с нарушениями показателей гемодинамики или наличием других препятствиях оттоку крови из левого желудочка значительное снижение АД может привести к инфаркту миокарда и/или инсульту.

Артериальная гипотензия с тяжелыми последствиями наблюдается редко и носит преходящий характер. Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием к дальнейшему продолжению терапии препаратом. Редко при лечении ингибиторами АПФ наблюдается синдром, начинающийся с холестатической желтухи, который прогрессирует вплоть до острого печеночного некроза. Механизм этого синдрома неясен. Пациентам, у которых при лечении ингибиторами АПФ появляется желтуха или выраженное повышение активности «печеночных» ферментов, следует отменить ингибиторы АПФ и обеспечить медицинское наблюдение.

Если пациент с артериальной гнпертензией получал лечение диуретиками, то их, по возможности, следует отменить за 2-3 дня до начала лечения препаратом Зокардис плюс (из-за риска развития артериальной гипотензии).

Перед началом лечения и во время терапии следует проводить контроль функции почек (определять содержание белка в моче при помощи тест-полосок в первой порции утренней мочи), т.к. протеинурия может иметь место как у пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек, так и у пациентов, принимающее относительно высокие дозы ингибиторов АПФ.

У пациентов с сахарным диабетом, получающих лечение гипогликемическими средствами для приема внутрь или инсулином, следует в первый месяц лечения ингибиторами АПФ регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови. В период лечения препаратом Зокардис плюс возможно повышение содержания калия в сыворотке крови, особенно у больных с ХПН, сахарным диабетом, при одновременном применении калийсберегающих диуретиков, препаратов калия или калийсодержащих заменителей соли, либо у пациентов, принимающих другие лекарственные препараты, приводящие к повышению содержания калия в сыворотке крови (например, гепарин); этот эффект обычно ослабляется тиазидными диуретиками из-за усиленного выведения калия. Если же одновременное применение вышеназванных препаратов является необходимым, то рекомендуется проведение регулярного контроля содержание калия в сыворотке крови.

Имеются сообщения о развитии нейтропении, агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии у пациентов, получающих лечение ингибиторами АПФ. Риск появления нейтропении, вероятно, зависит от дозы и клинического состояния пациента. Нейтропения чаще может иметь место у пациентов со сниженной функцией почек, в особенности, если имеется сопутствующие заболевания соединительной ткани (в том числе, системная красная волчанка, склеродермия) или при лечении иммунодепрессантами, аллопуринолом или прокаинамидом, а также при комбинации этих факторов риска. У некоторых из таких пациентов развивались тяжелые инфекционные заболевания, при которых в ряде случаев отсутствовала реакция на интенсивную антибиотикотерапию.

При применении у таких пациентов препарата Зокардис плюс желательно до лечения и каждые 2 нед. в первые три месяца лечения, а затем регулярно проводить контроль лейкоцитарной формулы крови и развернутый анализ крови. Следует настоятельно рекомендовать пациенту сообщать врачу о любом симптоме инфекционного заболевания (боль в горле, лихорадка); в этом случае следует сделать анализ лейкоцитарной формулы крови. При подозрении или выявлении нейтропении, которая носит обратимый характер, следует отменить препарат Зокардис плюс и другие одновременно принимаемые лекарственные препараты. Перед проведением запланированного оперативного хирургического вмешательства следует поставить в известность врача-анестезиолога о том, что пациент получает препарат Зокардис плюс, поскольку существует риск развития артериальной гипотензии или даже сосудистого коллапса при хирургическом вмешательстве или общей анестезии, следует тщательно контролировать ОЦК. Следует иметь в виду, что при лечении препаратом Зокардис плюс у пациентов, которым показано проведение гемодиализа или других видов фильтрации крови, возможно развитие анафилактоидных реакций (отек и гиперемия лица, выраженное снижение АД, одышка) из-за использования фильтрующих мембран с высокой пропускной способностью, состоящих из полиакрилнитрила (высокопроточные мембраны). Рекомендуется применение других типов фильтрующих мембран для диализа или альтернативной гипотензивной терапии с применением лекарственного препарата из другой фармакотерапевтической группы. В период проведения десенсибилизирующей терапии с применением яда (осы, пчелы) насекомых у пациентов, получающих Зокардис плюс, возможно развитие реакций повышенной чувствительности, представляющих угрозу для жизни. Чтобы избежать соответствующих реакций, перед проведением каждого сеанса десенсибилизирующей терапии следует временно прерывать терапию ингибиторами АПФ.

В случае развития ангионевротического отека губ, лица, шеи (обычно в первые недели лечения ингибиторами АПФ) препарат Зокардис плюс следует немедленно отменить и продолжить лечение гипотензивным препаратом из другой фармакотерапевтической группы. Однако в редких случаях тяжелый ангионевротическнй отек с вовлечением языка, голосовой щели или гортани может развиться также после длительного применения ингибиторов АПФ и привести к летальному исходу. В таком случае необходимо предпринять меры экстренной терапии, включающей, как минимум (но не обязательно этим ограничивающейся): немедленное введение 0.1% раствора эпинефрина (адреналина) подкожно (0.3-0.5 мл) или медленное внутривенное введение эпинефрина (адреналина) 1 мл (развести согласно инструкции!) под тщательным контролем ЭКГ и АД. Пациента следует госпитализировать и вести наблюдение не менее 12-24 ч (до полного исчезновения соответствующих симптомов).

Гидрохлоротиазид

У пациентов с заболеванием почек тиазиды могут усугубить азотемию. У пациентов с ограничением функции почек гидрохлоротиазид может кумулировать. При прогрессировании почечной недостаточности, характеризующейся возрастанием концентрации в крови общего азота, следует решить вопрос об отмене препарата Зокардис плюс.

Каждому пациенту при приеме диуретиков необходим систематический контроль содержания электролитов в плазме крови.

Тиазиды могут явиться причиной развития нарушений водно-электролитного баланса (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз). Симптомами-предвестниками являются: сухость слизистой оболочки полости рта, чувство жажды, слабость, ступор, сонливость, беспокойство, мышечная боль или судороги, мышечная слабость, снижение АД, олигурия, тахикардия, тошнота или рвота.

При приеме тиазидных диуретиков возможно появление признаков дефицита калия, но применение препарата Зокардис плюс способствует уменьшению гипокалиемии, вызванной диуретиками. Самая высокая степень риска развития гипокалиемии существует у пациентов с циррозом печени, повышенным диурезом, а также при недостаточном поступлении поваренной соли внутрь, одновременном применении глюкокортикостероидов или кортикотропина.

При жаркой погоде у пациентов, склонных к отеками, может иметь место гипонатриемия разведения. Дефицит хлоридов обычно бывает невыраженным и лечения не требует.

Тиазиды могут уменьшать выведение кальция почками и вызывать незначительное преходящее повышение содержания кальция в сыворотке крови без видимых нарушений его обмена. Выраженная гиперкальциемия может являться признаком скрытого гиперпаратиреоза. Из-за влияния на метаболизм кальция тиазиды могут искажать результаты исследования функции паращитовидных желез. Тиазиды перед исследованием функции паращитовидных желез следует отменить. Тиазиды могут снижать концентрацию йода, связанного с белком, не вызывая появления симптомов нарушения функции щитовидной железы. Тиазиды увеличивают выведение магния почками (риск развития гипомагнеимии). При лечении тиазидами возможно развитие нарушения толерантности к глюкозе. Может понадобиться коррекция дозы инсулина или гипогликемического средства для приема внутрь. При лечении тиазидами латентнопротекающий сахарный диабет может манифестировать.

Установлена взаимосвязь между увеличением концентрации холестерина и триглицеридов и приемом тиазидных диуретиков. Лечение тиазидами может вызвать гиперурикемию или обострение течения подагры.

Гидрохлоротиазид может стать причиной положительного результата при проведении допинг-контроля.

Зофеноприл /Гидрохлоротиазид в комбинации

Комбинация ннгибиторов АПФ с тиазидными диуретиками не исключает риска развития гипокалиемии, поэтому следует регулярно контролировать содержание калия в крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Зокардис плюс на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами специально не изучалось, поэтому в период лечения препаратом Зокардис плюс следует соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Препарат содержит человеческий альбумин, и по этой причине существует весьма незначительный риск передачи вирусных заболеваний. Теоретический риск передачи болезни Крейтцфельдта-Якоба также считается крайне маловероятным.

Изменения лабораторных показателей

Кроме стандартных лабораторных анализов, назначаемых при ведении пациентов с рассеянным склерозом, перед началом терапии Экставией, а также регулярно во время проведения лечения рекомендуется проводить развернутый анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы, числа тромбоцитов и биохимического анализа крови, а также проверять функцию печени (например, активность ACT, АЛТ и у-ГТ). При ведении пациентов с анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией (по отдельности или в комбинации) может потребоваться более тщательный мониторинг развернутого анализа крови, включая определение количества эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и лейкоцитарной формулы.

Нарушения со стороны пищеварительной системы

В редких случаях на фоне применения Экставии наблюдалось развитие панкреатита, в большинстве случаев связанное с наличием гипертриглицеридемии.

Нарушения функции печени и желчевыводящих путей

Клинические исследования показали, что терапия Экставией часто может приводить к бессимптомному повышению печеночных трансаминаз, которое в большинстве случаев выражено незначительно и носит преходящий характер.

Как и при лечении другими бета-интерферонами, тяжелые поражения печени (включая печеночную недостаточность) при применении Экставии наблюдаются редко. Наиболее тяжелые случаи отмечались у пациентов, подвергшихся воздействию гепатотоксичных лекарственных препаратов или веществ, а также при некоторых сопутствующих заболеваниях (например, злокачественные заболевания с метастазированием, тяжелые инфекции и сепсис, злоупотребление алкоголем).

При лечении Экставией необходимо осуществлять мониторинг функции печени (включая оценку клинической картины). Повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови требует тщательного наблюдения и обследования. При значительном повышении трансаминаз в сыворотке крови или появление признаков поражения печени (например, желтухи) следует отменить препарат. При отсутствии клинических признаков поражения печени или после нормализации уровня печеночных ферментов возможно возобновление терапии Экставией с наблюдением за функцией печени.

Эндокринные нарушения

Пациентам с дисфункцией щитовидной железы рекомендуется регулярно проверять функцию щитовидной железы (гормоны щитовидной железы, тиреотропный гормон), а в остальных случаях - по клиническим показаниям.

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Экставию необходимо применять с осторожностью у больных с заболеваниями сердца, в частности, при сердечной недостаточности III-IV стадии по классификации Нью-Йоркской Кардиологической Ассоциации (NYH), поскольку такие пациенты не были включены в клинические исследования.

Если на фоне лечения Экставией развивается кардиомиопатия и предполагается, что это связано с применением препарата, то лечение Экставией следует прекратить.

Заболевания нервной системы

Больных необходимо информировать о том, что побочным эффектом Экставии могут быть депрессия и суицидальные мысли, при появлении которых следует немедленно обратиться к врачу.

В двух контролируемых клинических исследованиях с участием 1657 пациентов с вторично-прогрессирующим рассеянньм склерозом не было выявлено достоверных различий частоты развития депрессии и суицидальных мыслей при применении Экставии или плацебо. Тем не менее следует проявлять осторожность при назначении Экставии больным с депрессивными расстройствами и суицидальными мыслями в анамнезе. При возникновении подобных явлений на фоне лечения, следует рассмотреть вопрос о целесообразности отмены препарата.

Экставию необходимо применять с осторожностью у больных с эпилептическими припадками в анамнезе.

Общие нарушения и реакции в месте инъекции

Могут наблюдаться серьезные аллергические реакции (редкие, но проявляющиеся в острой и тяжелой форме, такие как бронхоспазм, анафилаксия и крапивница).

При появлении признаков повреждения целостности кожи (например, истечения жидкости из места инъекции) пациенту следует обратиться к врачу прежде, чем он продолжит выполнение инъекций Экставией.

У пациентов, получавших Экставию, наблюдались случаи некроза в месте инъекции. Некроз может быть обширным и распространяться на мышечные фасции, а также жировую ткань и, как следствие, приводить к образованию шрамов. В некоторых случаях необходимо удаление омертвевших участков или, реже, требуется пересадка кожи. Процесс заживления при этом может занимать до 6 месяцев.

При появлении множественных очагов некроза лечение Экставией следует прекратить до полного заживления поврежденных участков. При наличии одного очага, если некроз не слишком обширен, использование Экставии может быть продолжено, поскольку у некоторых пациентов заживление омертвевшего участка в месте инъекции происходило на фоне применения препарата.

С целью снижения риска развития реакции и некроза в месте инъекции больным следует рекомендовать:

• проводить инъекции, строго соблюдая правила асептики

• каждый раз менять место инъекции

• вводить препарат строго подкожно

Периодически следует контролировать правильность выполнения самостоятельных инъекций, особенно при появлении местных реакций.

Нейтрализующие антитела

Как и при лечении любыми другими препаратами с содержанием белка, при применении Экставии существует возможность образования антител. В ряде контролируемых клинических исследований производился анализ сыворотки крови каждые 3 месяца для выявления развития антител к интерферону бета-1b.

В этих исследованиях было показано, что нейтрализующие антитела к интерферону бета-1b развивались у 23-41% пациентов, что подтверждалось как минимум двумя последующими позитивными результатами лабораторных тестов. У 43-55% из этих пациентов в последующих лабораторных исследованиях было выявлено стабильное отсутствие антител к интерферону бета-1b .

Не было доказано, что наличие нейтрализующих антител сколько-нибудь значительно влияет на клинические результаты, включая данные МРТ. С развитием нейтрализующей активности не связывалось появление каких-либо побочных реакций.

Решение о продолжении или прекращении терапии должно основываться на показателях клинической активности заболевания, а не на статусе нейтрализующей активности.

Иммунные нарушения

Применение цитокинов у больных с моноклональной гаммапатией иногда сопровождалось системным повышением проницаемости капилляров с развитием шока и летальным исходом.

Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами

Специальные исследования не проводились. Нежелательные явления со стороны ЦНС могут влиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания.

Зофеноприл

Не рекомендуется совместное применение с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, трнамтерен, амилорид), препаратами калия из-за риска возникновения гиперкалиемии.

Если вследствие диагностированной гипокалиемии все же показано одновременное применение этих препаратов, то их следует применять с осторожностью, при регулярном контроле содержания калия в сыворотке крови и электрокардиограммы (ЭКГ). Требуется осторожность при совместном применении с «петлевыми» диуретиками. Предшествующее лечение диуретиками в высоких дозах может в начале терапии препаратом Зокардис плюс привести к снижению ОЦК и способствовать развитию артериальной гипотензии.

Ингибиторы АПФ могут усилить гипотензивный эффект некоторых общих анестетиков.

При совместном применении с наркотическими анальгетиками, трициклическими антидепрессантами, нейролептиками и барбитуратами может иметь место развитие ортостатической гипотензии.

При одновременном применении с другими антигипертензивными средствами (альфа- и бета-адреноблокаторами, блокаторами «медленных» кальциевых каналов) гипотензивный эффект может потенцироваться. Требуется осторожность при одновременном применении с нитратами или другими вазодилататорами. Одновременный прием циклоспорина с ингибиторами АПФ повышает риск развития нарушения функции почек.

При совместном применении аллопуринола, прокаинамида, цитостатиков или иммунодепрессантов с ингибиторами АПФ повышается риск развития реакций повышенной чувствительности, лейкопении.

В редких случаях ингибиторы АПФ могут усиливать гипогликемическое действие инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь (например, производных сульфонилмочевины) у больных сахарным диабетом. В этих случаях при одновременном применении ингибиторов АПФ может потребоваться снижение дозы гипогликемического средства для приема внутрь и инсулина. Симпатомиметики могут ослаблять гипотензивное действие ингибиторов АПФ. При одновременном применении с антацидами возможно уменьшение биодоступности ингибиторов АПФ.

Гидрохлоротиазид

Требуется осторожность при совместном применении с колестирамином и колестиполом. Одновременный прием анионообменных смол уменьшает всасывание гидрохлоротиазида. Колестирамин или колестипол при их однократном приеме связывают гидрохлоротиазид и уменьшают его всасывание из ЖКТ на 85 и 43%, соответственно.

Диуретики, являющиеся производными сульфонамидов, следует принимать не менее чем за 1 ч до или через 4-6 ч после приема этих препаратов. Глюкокортикостероиды, кортикотропин, амфотерицин В (парентерально): при одновременном иx приеме с гидрохлоротиазидом могут иметь место нарушения водно-электролитного баланса крови, в особенности, развитие гипокалиемии. При одновременном применении гидрохлоротиазида с солями кальция или с препаратами, содержащими кальций, возможно повышение содержания кальция в сыворотке крови, вследствие уменьшения его выведения.

При одновременном применении гидрохлоротиазида с сердечными гликозидами возможен риск развития аритмии.

Лекарственные средства, способные вызвать аритмию типа «пируэт» (особая форма полиморфной желудочковой тахикардии с волно-, винто- или веретенообразной конфигурацией желудочковых комплексов в сочетании с увеличением или уменьшением амплитуды зубцов комплекса QRS, которая может привести к фибриляции желудочков или асистолии): из-за риска развития гипокалиемии требуется осторожность при одновременном применении гидрохлоротиазида с некоторыми антиаритмическими средствами, нейролептиками и другими лекарственными средствами, которые могут удлинять интервал QT и вызывать аритмию типа «пируэт».

При совместном применении гидрохлоротиазида с недеполяризующими миорелаксантами - усиление действия недеполяризующих миорелаксантов. Тиазиды могут повышать риск развития побочных эффектов амантадина. Противоподагрические средства (пробенецид, сульфинпиразон, аллопуринол): может возникнуть необходимость в коррекции дозы гипоурикемического средства (повышение дозы пробенецида или сульфинпиразона), поскольку гидрохлоротиазид может повышать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови. Одновременное применение с тиазидными диуретиками может повышать частоту развития реакций повышенной чувствительности к аллопуринолу.

Препарат Зокардис плюс

Одновременное применение препаратов лития и препарата Зокардис плюс не рекомендуется из-за риска увеличения интоксикации литием. Если одновременный прием все же необходим, то также необходим регулярный контроль содержания лития в сыворотке крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая ацетилсалициловую кислоту в дозе более 3 г/сут, уменьшают антигипертензивное действие ингибиторов АПФ и диуретиков. Кроме того, имеются сообщения о том, что эффекты НПВП и ингибиторов АПФ, повышающие содержания калия в сыворотке крови, могут суммироваться, в то время как функция почек может быть нарушена. Соответствующие эффекты обратимы и развиваются они у пациентов с имеющимися нарушениями функции почек. В редких случаях может развиться острая почечная недостаточность - прежде всего, у пациентов с нарушением функции почек.

Этанол усиливает гипотензивное действие ингибиторов АПФ и гидрохлоротиазида.

Одновременное применение препаратов, содержащее триметроприм (например, бисептол) с ингибиторами АПФ и тиазидами повышает риск развития гиперкальциемии.

Специальные исследования взаимодействия Экставии с другими препаратами не проводилось.

Эффект применения препарата в дозе 0.25 мг (8 млн.МЕ) через день на метаболизм лекарственных средств у больных рассеянным склерозом неизвестен.

На фоне применения Экставии глюкокортикостероиды и адренокортикотропньш гормон (АКТГ), назначаемые на срок до 28 дней при лечении обострений, переносятся хорошо. Применение Экставии одновременно с другими иммуномодуляторами, помимо глюкокортикостероидов или АКТГ, не изучалось.

Интерфероны снижают активность печеночных цитохром Р450-зависимых ферментов у человека и животных. Необходимо соблюдать осторожность при назначении Экставии в комбинации с медицинскими препаратами, имеющими узкий терапевтический индекс, клиренс которых в значительной степени зависит от печеночной системы цитохрома Р450 (например, противоэпилептические средства, антидепрессанты).

Необходимо также соблюдать осторожность при одновременном применении любых препаратов, влияющих на систему кроветворения.

Ввиду отсутствия исследований на совместимость, данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Симптомы: выраженное снижение АД, шок, брадикардия, нарушения водно-электролитного баланса и почечная недостаточность.

Симптомами передозировки зофеноприла могут быть: выраженное снижение АД вплоть до развития коллапса, инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения или тромбоэмболических осложнений, судороги, ступор. Наиболее частыми симптомами передозировки гидрохлоротиазидом являются тошнота и сонливость. Передозировка гидрохлоротиазида связана с потерей электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия) и дегидратацией (усиление диуреза). Гипокалиемия может приводить к мышечным судорогам и/или к выраженной аритмии при одновременном приеме сердечных гликозидов или антиаритмических средств.

Лечение: носит симптоматический и поддерживающий характер. Необходим строгий медицинский контроль, предпочтительно в условиях отделения/палаты интенсивной терапии. Необходим регулярный контроль содержания электролитов и креатинина в плазме крови. Если препарат принят недавно, то можно предпринять меры по предотвращению всасывания из ЖКТ (промывание желудка, назначение адсорбирующих средств и натрия сульфата). При резком снижении АД пациенту следует придать положение «лежа» с приподнятыми ногами; решить вопрос о применении препаратов, увеличивающих объем циркулирующей крови (ОЦК) и/или лечении ангиотензином II. Брадикардию или выраженные вагусные реакции следует устранять атропином; возможна установка искусственного водителя ритма. Ингибиторы АПФ выводятся с помощью диализа, однако необходимо избегать использования высокопроточных мембран из полиакрилнитрила.

При введении интерферона бета-1b внутривенно в дозе до 5.5 мг (176 млн.МЕ) 3 раза в неделю взрослым пациентам с онкологическими заболеваниями не было выявлено серьезных нежелательных явлений.