Зокардис плюс и Кэмпас

• эссенциальная гипертензия I-II степени тяжести (пациентам, которым показана комбинированная терапия или при недостаточной эффективности монотерапии зофеноприлом кальция).

Активный рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз у взрослых пациентов, перенесших два и более обострения в течение последних двух лет.

Таблетки Зокардис плюс принимают внутрь один раз в сутки независимо от приема пищи.

Взрослые обычно поддерживающая доза составляет 1 таблетка препарата Зокардис плюс 1 раз в сутки.

Пожилым пациентам (старше 65 лет) с нормальной функцией почек (КК более 90 мл/мин) и у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (КК более 45 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется.

При тяжелом нарушении функции почек (КК менее 45 мл/мин) применение препарата противопоказано (см. раздел Противопоказания).

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата не требуется.

Кэмпас следует применять под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.

Препарат в любой рекомендованной дозе должен вводиться в виде в/в инфузии продолжительностью не менее 2 ч. Больным следует проводить премедикацию соответствующими антигистаминными препаратами и анальгетиками перед введением первой дозы, при каждом увеличении дозы и по клиническим показаниям при последующих инфузиях. Антибиотики и противовирусные препараты следует назначать в плановом порядке всем больным во время и после окончания лечения.

Взрослым во время первой недели лечения Кэмпас следует назначать в возрастающих дозах: 3 мг в 1-й день, 10 мг - во 2-й день и 30 мг - в 3-й день при условии хорошей переносимости каждой дозы. В дальнейшем рекомендованная к применению доза составляет 30 мг/сут 3 раза в неделю через день (например, понедельник-среда-пятница или вторник-четверг-суббота). Максимальная продолжительность лечения составляет 12 недель. У большинства больных увеличение дозы препарата до 30 мг может быть осуществлено в течение 3-7 дней. Однако при развитии умеренных или тяжелых острых побочных реакций в результате высвобождения цитокинов (особенно гипотензии, озноба, лихорадки, одышки, сыпи или бронхоспазма) как при дозе 3 мг, так и и при дозе 10 мг, следующая суточная доза препарата должна быть такой же и не должна увеличиваться до тех пор, пока переносимость препарата не станет удовлетворительной.

В большинстве случаев максимальный ответ на лечение достигается при применении Кэмпаса в течение 4-12 недель.

После достижения всех лабораторных и клинических признаков полной ремиссии терапия Кэмпасом должна быть прекращена при продолжающемся наблюдении за состоянием больного.

При улучшении состояния больного (т.е. при достижении частичной ремиссии или стабилизации) и дальнейшем достижении плато без признаков улучшения в течение 4 недель и более терапия Кэмпасом должна быть прекращена при продолжающемся наблюдении за состоянием больного. Лечение также должно быть прекращено при наличии признаков прогрессирования заболевания.

При развитии тяжелой инфекции или выраженных признаках гематологической токсичности лечение Кэмпасом должно быть прекращено до их исчезновения. Рекомендуется прервать терапию Кэмпасом у больных со снижением числа тромбоцитов <25 000/мкл или со снижением абсолютного числа нейтрофилов (АЧН)<250/мкл. Терапия Кэмпасом может быть продолжена после ликвидации инфекции или токсических явлений. При развитии аутоиммунной анемии или аутоиммунной тромбоцитопении, связанной с лечением Кэмпасом, применение препарата должно быть полностью прекращено. В таблице указаны рекомендуемые действия по изменению дозы препарата при развитии в процессе терапии гематологической токсичности.

* при прекращении терапии более чем на 7 дней возобновление введения Кэмпаса должно осуществляться в режиме постепенного увеличения дозы.

Исследования применения препарата у детей и подростков (моложе 17 лет) не проводились.

Коррекции режима дозирования у лиц пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется, но эта категория пациентов должна находиться под тщательным наблюдением.

Исследования применения препарата Кэмпас у пациентов с заболеваниями почек и печени не проводились.

Правила приготовления раствора для в/в введения

Перед применением содержимое ампулы следует проверить на предмет отсутствия видимых частиц, содержимое ампулы должно быть прозрачным. Ампулу нельзя использовать при окрашивании концентрата или наличии в нем видимых частиц.

Препарат не содержит консервантов, в связи с чем приготовление раствора следует проводить в асептических условиях.

Приготовленный раствор следует использовать непосредственно или в течение 8 ч после его приготовления. Необходимое количество содержимого ампулы следует добавить к 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы через стерильный безволоконный фильтр, не задерживающий белок, с размером пор 5 микрон. Для перемешивания приготовленного раствора следует осторожно перевернуть флакон. Для приготовления раствора данного препарата не должны применяться другие растворы, помимо указанных в настоящем разделе. Совместимость с другими препаратами неизвестна. К приготовленному раствору Кэмпаса нельзя добавлять другие препараты и одновременно с Кэмпасом вводить их через одну систему для инфузии.

Приготовленный раствор может храниться при комнатной температуре (15°-30°С) или в холодильнике. Указанные характеристики препарата имеют силу только при приготовлении раствора в стерильных условиях и его защите от света.

• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• ангионевротический отек в анамнезе (в т.ч. связанный с применением ингибиторов АПФ);
• врожденный/идиопатический ангионевротический отек;
• пациенты с инфарктом миокарда, находящиеся на лечении методом гемодиализа (эффективность и безопасность препарата не изучены);
• выраженные нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• выраженные нарушения функции почек (КК менее 45 мл/мин);
• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки (риск развития почечной недостаточности);
• состояние после недавно перенесенной трансплантации почки (опыт применения препарата отсутствует);
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не установлены);
• повышенная чувствительность к зофеноприлу или другим ингибиторам АПФ, гидрохлоротиазиду или другим производным сульфонамидов, или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата (см. раздел «Состав»).

С осторожностью

• бронхиальная астма;
• нарушение водно-электролитного баланса, дегидратация;
• ишемическая болезнь сердца (ИБС);
• хроническая сердечная недостаточность III-IV функционального класса по классификации NYHA;
• выраженные цереброваскулярные заболевания;
• стеноз устья аорты с нарушением показателей гемодинамики или другие препятствия оттоку крови из левого желудочка;
• нарушение функции печени средней тяжести (риск развития печеночной комы) (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• хроническая почечная недостаточность (ХПН) (КК более 45 мл/мин);
• пациентам, соблюдающим диету с ограничением поваренной соли или находящимся на гемодиализе;
• первичный альдостеронизм;
• сахарный диабет, подагра;
• псориаз, системная красная волчанка, склеродермия.

• острое или обострение хронического системного инфекционного заболевания;
• ВИЧ-инфекция;
• сопутствующие опухоли, требующие терапии;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность и анафилактические реакции в анамнезе на алемтузумаб, мышиные белки или любые вещества, входящие в состав препарата.

Возможные побочные эффекты при применении препарата Зокардис плюс, как и при монотерапии действующими веществами в отдельности, приведены ниже по нисходящей частоте возникновения: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1 /10000), включая отдельные сообщения.

Зокардис плюс

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головокружение, головная боль.

Нечасто: сонливость или бессонница, обморок, повышение мышечного тонуса.

Нарушения со стороны сердца

В отдельных случаях: стенокардия, мерцательная аритмия, инфаркт миокарда, ощущение сердцебиения, «приливы» крови к коже лица, выраженное снижение АД или повышение АД.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: кашель (исчезает после отмены препарата).

Нечасто: одышка, бронхит, фарингит.

Нарушения со стороны ЖКТ

Нечасто: сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, боль в животе, диспепсия, гастрит, гингивит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: ангионевротический отек, псориаз, акне, сухость кожи, кожный зуд, уртикарная сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто: боль в спине.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: полиурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто: нарушение потенции.

Лабораторные и инструментальные данные

Нечасто: гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперлипидемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гиперурикемия, повышение концентрации креатинина в плазме крови и активности «печеночных» ферментов.

Нарушения общего характера

Нечасто: слабость, гриппоподобный синдром, периферическне отеки, инфекционные заболевания.

Зофеноприл (монотерапия):

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: снижение гемоглобина, гематокрита, количества тромбоцитов и лейкоцитов, агранулоцитоз и панцитопения.

Имеются отдельные сообщения о гемолитической анемии у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Нарушения со стороны нервной системы

Нечасто: головная боль, головокружение.

Редко: депрессия, психоэмоцнональная лабильность, нарушение сна, парестезии.

Нарушения со стороны органов чувств

Нечасто: спутанность сознания, шум в ушах, нарушение аккомодации и вкусового восприятия.

Нарушения со стороны сердца

Часто: после начала терапии или увеличения дозы - выраженное снижение АД, в частности, в определенных группах риска.

Очень редко: периферические отеки, ортостатическая гипотензия, боль за грудиной.

В отдельных случаях: тахикардия, ощущение сердцебиения, аритмии, стенокардия, инфаркт миокарда (обычно связаны с выраженным снижением АД), преходящие нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу и кровоизлияние в мозг.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: кашель (исчезает после отмены препарата).

Редко: одышка, синусит, ринит, бронхит, бронхоспазм.

В единичных случаях при ангионевротическом отеке вовлекались верхние дыхательные пути, что приводило к их обструкции.

Нарушения со стороны ЖКТ

Часто: тошнота, рвота.

Нечасто: сухость слизистой оболочки полости рта, боль в животе, тошнота, рвота, диарея, запор.

Редко: глоссит.

В отдельных случаях: холестатическая желтуха, гепатит, панкреатит, кишечная непроходимость, ангионевротический отек кишечника.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: аллергические реакции и реакции повышенной чувствительности (кожная сыпь, зуд, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, псориазоподобные изменения и алопеция). Эти явления могут сопровождаться лихорадкой, миалгией и артралгией, эозинофилией и/или повышением титра антинуклеарных антител (ANA).

Редко: ангионевротический отек, повышенное потоотделение.

В отдельных случаях установлена взаимосвязь между приемом ингибиторов АПФ и развитием ангионевротического отека с вовлечением в процесс гортани и тканей лица.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто: миалгия, мышечные судороги.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Редко: нарушение мочеиспускания. Возможно развитие или усугубление почечной недостаточности.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Редко: нарушение потенции.

Нарушения общего характера

Часто: повышенная утомляемость, слабость.

Лабораторные и инструментальные данные

Нечасто: преходящее повышение концентрации мочевины в крови и креатинина в плазме крови, в частности, при имеющейся почечной недостаточности, тяжелой хронической сердечной недостаточности и реноваскулярной гипертензии, повышение активности «печеночных» ферментов и концентрации билирубина в сыворотке крови.

Гидрохлоротиазид (монотерапия):

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, угнетение костномозгового кроветворения.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головокружение.

Редко: тревожность, нарушение сна, депрессия, обнубиляция, парестезии.

Нарушения со стороны органа зрения

Редко: ксантопсия, преходящее нарушение аккомодации.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: ортостатическая гипотензия.

Редко: аритмии.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Редко: одышка (включая пневмонит и отек легких).

Нарушения со стороны ЖКТ

Нечасто: анорексия, боль в эпигастральной области, диарея, запор, воспаление слюнных желез, панкреатит.

Редко: внутрипеченочная холестатическая желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: фотосенсибилизация, гиперемия кожи.

Редко: развитие волчаночноподобиого синдрома, обострение кожной формы системной красной волчанки, некротизирующий ангиит, анафилактические реакции, токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Редко: мышечные судороги, слабость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Редко: нарушение функции почек, интерстициальный нефрит.

Нарушения общего характера

Редко: лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные

Часто: гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия, нарушения водно-электролитного баланса (включая гипонатрнемию и гипокалиемию), повышение концетрации холестерина и триглицеридов в крови.

Более чем у 80% больных могут развиваться побочные реакции; наиболее частые известные побочные реакции наблюдаются в течение первой недели терапии.

При описании побочных эффектов используются следующие критерии частоты встречаемости: очень часто (≥1/10), часто ( ≥ 1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но<1/100); выявлены в клиническом исследовании больных ХЛЛ (149 пациентов).

Инфузионные реакции: очень часто - лихорадка, озноб, тошнота, рвота, артериальная гипотензия, повышенная утомляемость, сыпь, крапивница, диспноэ, головная боль, зуд и диарея. Большинство перечисленных реакций бывает выражено слабо и умеренно. В связи с синдромом высвобождения цитокинов наблюдались тяжелые реакции, такие как обморок, бронхоспазм, гипоксия, легочные инфильтраты, респираторный дистресс-синдром у взрослых, остановка дыхания, инфаркт миокарда, аритмии, острая сердечная недостаточность и остановка сердца. В редких случаях эти реакции приводили к летальному исходу. Остро развивающиеся реакции, связанные с инфузией, обычно возникают в течение первой недели терапии и в последующем практически полностью исчезают. Тяжелые реакции на введение препарата (3 и 4 степени по градации Национального Института рака /NCI/) после первой недели терапии наблюдаются нечасто. Данные симптомы могут быть предотвращены или их выраженность может быть уменьшена за счет проведения премедикации и предписанного режима увеличения дозы препарата.

Инфекции: очень часто - тяжелые инфекции (3 и 4 степени по градации NCI), в т.ч. пневмонии с развитием сеписа и генерализованная герпетическая инфекция. Часто развиваются оппортунистические инфекции, включая пневмоцистную и аспергиллезную пневмонии и инфекции, вызванные цитомегаловирусом и вирусом Varicella zoster. Имеются немногочисленные сообщения о развитии риноцеребрального мукормикоза. Также наблюдались другие тяжелые вирусные инфекции, иногда со смертельными исходами (аденовирусная инфекция, парагрипп, гепатит В, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия), бактериальные инфекции (туберкулез, атипичные микобактериальные инфекции, нокардиоз), протозойные инфекции (например, вызванные Toxoplasma gondi) и грибковые инфекции, включая реактивацию их латентных форм. Профилактическая терапия, по-видимому, снижает риск развития инфекций, вызванных Pneumocystis carinii и Varicella zoster. Длительное снижение числа Т-лимфоцитов, в результате лечения Кэмпасом, может увеличивать риск реактивации вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ). В редких случаях у иммунокомпрометированных больных наблюдалось развитие ВЭБ-ассоциированного лимфопролиферативного заболевания.

Гематологические реакции: часто - выраженная кровоточивость. Панцитопения наблюдается часто и может достигать 3 и 4 степени выраженности (гемоглобин <80г/л, лейкоциты <2000/мкл, тромбоциты <50 000/мкл). Аутоиммунные осложнения (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, апластическая анемия, синдром Гийена-Барре, хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулоневропатия) во время и после лечения Кэмпасом встречаются нечасто.

Со стороны обмена веществ: редко - синдром лизиса опухоли со смертельным исходом.

Со стороны ЦНС: редко - внутричерепные кровоизлияния со смертельным исходом (наблюдается у больных с тромбоцитопенией).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия и снижение фракции выброса (у больных, ранее получавших терапию потенциально кардиотоксичными препаратами).

В приведенной ниже таблице указаны побочные явления со стороны различных систем организма в порядке уменьшения их выраженности.

Зокардис плюс - это комбинированный препарат, в состав которого входят ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) - зофеноприл и тиазидный диуретик - гидрохлоротиазид. Сочетание двух действующих веществ вызывает синергичное антигипертензивное действие, вследствие чего АД снижается в большей степени, чем при приеме каждого из них в отдельности.

Зофеноприл является ингибитором АПФ, содержащим сульфгидрильную группу. Ингибирует фермент, катализирующий превращение ангиотензина I в ангиотензин II (пептид с сосудосуживающим действием), что приводит к ослаблению сосудосуживающего влияния ангиотензина II на сосуды и уменьшению секреции альдостерона и может приводить к повышению содержания ионов калия в сыворотке крови с одновременным выведением из организма ионов натрия и жидкости. Механизм снижеиня АД зофеноприлом основан на первичном подавлении ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). АПФ идентичен кининазе II - ферменту, катализирующему распад брадикинина, - пептида, обладающего потенциальным сосудорасширяющем действием. Накопление брадикинина играет дополнительную роль в реализации терапевтического эффекта ингибитора АПФ - снижении АД.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик - нарушает реабсорбцию ионов натрия, хлора и воды в почечных канальцах. Увеличивает выведение ионов калия, магния, гидрокарбонатов; задерживает в организме ионы кальция. Диуретический эффект развивается через 2 ч после приема гидрохлоротиазида внутрь, достигает максимума через 4 ч и сохраняется до 12 ч. Способствует снижению повышенного АД. При сочетанном приеме зофеноприла и гирохлоротиазида происходит уменьшение потерь ионов калия, связанных с действием тиазидного диуретика. Результатом комбинированной терапии зофеноприлом и гидрохлоротиазидом является потенцирование гипотензивного эффекта, который является дозозависимым.

Представляет собой генно-инженерные гуманизированные IgG1 каппа моноклональные антитела, специфически связывающиеся с гликопротеином CD52, который экспрессируется на поверхности нормальных и малигнизированных B- и T-лимфоцитов крови. Алемтузумаб получен в результате включения 6 вариабельных зон (определяющих комплементарность участков) крысиного моноклонального антитела IgG2 в молекулу человеческого IgG1. Антитела продуцируются находящейся в питательной среде суспензией клеточной культуры млекопитающего (клетки яичника китайского хомячка).

Алемтузумаб вызывает лизис лимфоцитов за счет взаимодействия с антигеном CD52, который неподвержен модуляции и экспрессируется на поверхности всех B- и T-лимфоцитов, а также моноцитов, тимоцитов, макрофагов. Лизис лимфоцитов, опосредованный антителами, обусловлен фиксацией комплемента и антитело-зависимым клеточным цитотоксическим эффектом. Данный антиген обнаружен на поверхности незначительной части (менее 5%) гранулоцитов и отсутствует на эритроцитах и тромбоцитах.

Не повреждает стволовые кроветворные клетки и клетки-предшественники.

При рассеянном склерозе механизм действия может быть связан с иммуномодулирующим эффектом после истощения популяции лимфоцитов и их последующей репопуляции, включая изменение количества, процентного соотношения и свойств некоторых субпопуляций лимфоцитов после лечения, увеличение количества субпопуляций регуляторных Т-лимфоцитов, увеличение количества Т- и В-лимфоцитов памяти, транзиторное влияние на врожденную иммунную систему (например, на нейтрофилы, макрофаги и естественные клетки-киллеры).

Снижение количества циркулирующих В- и Т-лимфоцитов и их последующая репопуляция уменьшает вероятность обострения рассеянного склероза, что, в конечном счете, замедляет прогрессирование заболевания.

Совместный прием зофеноприла и гидрохлоротиазида оказывает незначительное влияние или же не оказывает никакого влияния на биодоступность каждого из действующих веществ по отдельности.

Зофеноприл является пролекарством. Он превращается в фармакологически активный метаболит зофеноприлат - свободное тиоловое соединение, образующееся в результате тиоэфирного гидролиза.

Всасывание

После приема внутрь зофеноприл быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. В органгаме зофеноприл подвергается почти полному превращению в зофеноприлат, который обладает выраженной фармаколопгческой активностью. C_max зофеноприлата в сыворотке крови достигается через 1.5 ч после приема внутрь. Фармакокинетика одной дозы является линейной в интервале доз 10-80 мг зофеноприла. После приема 15-60 мг зофеноприла в течение 3-х недель кумуляции не происходит. Одновременный прием пищи снижает скорость, но не полноту всасывания. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) зофеноприлата до и после приема пищи практически идентичны.

Распределение

Приблизительно 88 % зофеноприла, связывается с белками плазмы крови. V_d в стадии насыщения составляет 96 л.

Метаболизм

Основным метаболитом является зофеноприлат, метаболизирующийся различными путями: конъюгация с глюкуроновой кислотой, циклизация и конъюгация с глюкуроновой кислотой, конъюгация с цистеином и S-метилирование тиоловой группы.

Выведение

Зофеноприл после приема внутрь выводится почками (69 %) и через кишечник (26 %), что указывает на два пути элиминации (почки и печень). После приема внутрь зофеноприла T_1/2 зофеноприлата составляет 5.5 ч, а его общий клиренс - 1300 мл/мин.

Фармакокинетика в особых случаях

У пациентов с нарушением функции почек с клиренсом креатинина (КК) более 45 мл/мин зофенопрнлат выводится с той же скоростью, что и у пациентов с сохраненной функцией почек (КК более 90 мл/мин).

У пациентов с нарушением функции почек с КК менее 45 мл/мин скорость выведения зофеноприлата снижена приблизительно до 50 % от нормальных показателей.

У пациентов с нарушением функции почек в терминальной стадии, находящихся на лечении методом гемодиализа или перитонеального диализа, скорость выведения зофеноприлата снижена до 25 % от нормальных показателей. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести при приеме однократных доз зофеноприла с радиоактивной меткой значение C_max и ТC_max для зофеноприлата совпадали с таковыми у здоровых добровольцев. Однако значения AUC у пациентов с циррозом печени были в два раза выше, чем у здоровых добровольцев. Таким образом, пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести следует назначать половину обычной начальной дозы зофеноприла.

В отношении пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, данные по фармакокинетнке зофеноприла и зофеноприлата отсутствуют.

Гидрохлоротиазид

Всасывание

После приема внутрь гидрохлоротиазид всасывается на 65-75%. Всасывание зависит от длительности пассажа в кишечнике (повышается при медленном пассаже, например, при одновременном приеме с пищей). TC_max в плазме крови составляет 1-5 ч. Концентрация гидрохлоротиазида в плазме крови характеризуется линейностью по отношению к принятой дозе, но взаимосвязь между концентрацией гидрохлоротиазида в плазме крови и выраженностью артериальной гипотензии не установлена. T_1/2 из плазмы крови составляет от 5.6 до 14.8 ч.

Распределение

Тиазиды характеризуются обширным распределением в жидкостях организма и в больших количествах (92%) связываются с белками плазмы крови, в частности с альбумином; что приводит к низкому почечному клиренсу и, таким образом, к более продолжительному действию. Гидрохлоротиазид проходит через плацентарный барьер, но через гематоэнцефалический барьер не проникает.

Метаболизм и выведение

Гидрохлоротиазид в организме не метаболизируется и почти полностью (более 95 %) выводится почками в неизмененном виде. У пациентов пожилого возраста и при нарушениях функции почек клиренс гидрохлоротиазида существенно снижается, что приводит к значительному увеличению его концентрации в плазме крови. У больных с циррозом печени изменения фармакокинетики гидрохлоротиазида не отмечается.

Фармакокинетику различных доз алемтузумаба изучали в многоцентровом исследовании, в которое были включены больные с неходжкинскими лимфомами (НХЛ) и хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), получавшие Кэмпас 1 раз/нед. не более 12 недель. При однократных в/в инфузиях в дозе 7.5 мг, 24 мг и 75 мг препарата C_max и AUC пропорционально зависели от дозы. Средние значения Т_1/2 находились в пределах 23-30 ч.

Фармакокинетический и фармакодинамический профиль Кэмпаса, который вводили в дозе 30 мг в виде в/в инфузии 3 раза в неделю, был оценен в многоцентровом исследовании у больных НХЛ и ХЛЛ, получавших лечение не более 12 недель. У больных ХЛЛ пиковый и последующие уровни Кэмпаса увеличивались во время нескольких первых недель лечения, а затем приблизительно к 6 неделе достигали устойчивых показателей. Увеличение концентрации препарата в сыворотке соответствовало значительному уменьшению выраженности лимфоцитоза, обусловленного опухолевым процессом. У больных с исходным числом лимфоцитов в крови ≥30 000/мкл максимальный и последующие уровни Кэмпаса во время первых 4-5 недель лечения были существенно ниже по сравнению с больными с числом лимфоцитов ≤ 30 000/мкл. Указанные данные свидетельствуют о том, что повышенное число малигнизированных лимфоцитов, представляет собой пул клеток крови, в котором накапливается Кэмпас. При снижении лимфоцитоза данный пул элиминируется, что приводит к увеличению минимальных и максимальных концентраций препарата в сыворотке.

Индивидуальная вариабельность фармакокинетических свойств Кэмпаса, вероятно, отчасти обусловлена различием в опухолевой массе.

Фармакокинетика Кэмпаса была описана у больных В-клеточным хроническим лимфолейкозом (В-ХЛЛ), ранее не получавших терапию этим препаратом, у которых отмечалась неудача лечения пуриновыми аналогами. Кэмпас вводился в виде 2-часовой в/в инфузии, согласно рекомендованному режиму дозирования, в виде начальной дозы 3 мг с дальнейшим увеличением до 30 мг 3 раза в неделю с продолжительностью лечения до 12 недель. Фармакокинетика Кэмпаса описывается 2-фазной моделью и характеризуется нелинейной кинетикой в фазе элиминации. После введения последней дозы, равной 30 мг, медиана V_d при C_ss составила 0.15 л/кг (пределы колебаний 0.1-0.4 л/кг), что указывает на преимущественное распределение препарата во внеклеточной жидкости и в плазме. Системный клиренс при многократных введениях снижался вследствие уменьшения рецептор-опосредованного клиренса (т.е. утраты рецепторов к CD52 на клетках периферической крови). При многократном введении и последующей кумуляции препарата в плазме, скорость элиминации приближалась к кинетике нулевого порядка. Таким образом, после введения первой дозы, равной 30 мг, Т_1/2 составил 8 ч (пределы колебаний 2-32 ч), а после введения последней дозы 30 мг - 6 дней (пределы колебаний 1-14 дней). Концентрации устойчивого состояния достигались, примерно, через 6 недель лечения. Существенного различия в фармакокинетике препарата у мужчин и женщин не отмечалось. Также не наблюдалось явного влияния на фармакокинетику возраста больных.

Зокардис плюс во время беременности применять не рекомендуется. В случае планирования или диагностирования беременности в период лечения препаратом Зокардис плюс, препарат следует немедленно отменить. Зофеноприл и тиазиды приникают в грудное молоко, поэтому Зокардис плюс противопоказан к применению в период лактации. Также установлена взаимосвязь между применением тиазидов в период лактации и уменьшением или даже подавлением лактации, гипокалиемией, а также возникновением гиперчувствительности к производным сульфонамидов.

При необходимости применения препарата Зокардис плюс в период лактации, грудное вскармливание необходимо прекратить.

Применение Кэмпаса противопоказано при беременности. Известно, что человеческие IgG проникают через плацентарный барьер. Кэмпас также может проникать через плацентарный барьер, в связи с чем может потенциально снижать уровень В- и Т-лимфоцитов плода. Исследование влияния препарата на репродуктивную функцию у лабораторных животных не проводилось. Неизвестно, оказывает ли препарат вредное воздействие на плод при его применении у беременных женщин и влияет ли его прием на репродуктивную функцию.

При необходимости применения препарата Кэмпас в период лактации грудное вскармливание должно быть прекращено во время терапии и в течение 4 недель после отмены препарата. Неизвестно, выделяется ли алемтузумаб с грудным молоком.

Беременным женщинам и женщинам, планирующим беременность в ближайшее время, работать с Кэмпасом запрещено.

Мужчинам и женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 мес после окончания терапии Кэмпасом.

Зофеноприл

В период проведения терапии препаратом Зокардис плюс следует регулярно контролировать состояние пациента, особенно в начале лечения. Так же, как и в случае других ингибиторов АПФ, следует иметь в виду возможность развития симптоматической артериальной гипотензии (даже через несколько часов после приема первой дозы препарата) у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью, выраженными нарушениями функции почек, а также у пациентов с нарушениями водно-электролитного баланса, обусловленными предшествующей терапией дигуретиками, бессолевой диетой, диареей, рвотой, или находящихся на гемодиализе. У пациентов с ИБС, выраженными церебро-васкулярными заболеваниями, при стенозе устья аорты с нарушениями показателей гемодинамики или наличием других препятствиях оттоку крови из левого желудочка значительное снижение АД может привести к инфаркту миокарда и/или инсульту.

Артериальная гипотензия с тяжелыми последствиями наблюдается редко и носит преходящий характер. Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием к дальнейшему продолжению терапии препаратом. Редко при лечении ингибиторами АПФ наблюдается синдром, начинающийся с холестатической желтухи, который прогрессирует вплоть до острого печеночного некроза. Механизм этого синдрома неясен. Пациентам, у которых при лечении ингибиторами АПФ появляется желтуха или выраженное повышение активности «печеночных» ферментов, следует отменить ингибиторы АПФ и обеспечить медицинское наблюдение.

Если пациент с артериальной гнпертензией получал лечение диуретиками, то их, по возможности, следует отменить за 2-3 дня до начала лечения препаратом Зокардис плюс (из-за риска развития артериальной гипотензии).

Перед началом лечения и во время терапии следует проводить контроль функции почек (определять содержание белка в моче при помощи тест-полосок в первой порции утренней мочи), т.к. протеинурия может иметь место как у пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек, так и у пациентов, принимающее относительно высокие дозы ингибиторов АПФ.

У пациентов с сахарным диабетом, получающих лечение гипогликемическими средствами для приема внутрь или инсулином, следует в первый месяц лечения ингибиторами АПФ регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови. В период лечения препаратом Зокардис плюс возможно повышение содержания калия в сыворотке крови, особенно у больных с ХПН, сахарным диабетом, при одновременном применении калийсберегающих диуретиков, препаратов калия или калийсодержащих заменителей соли, либо у пациентов, принимающих другие лекарственные препараты, приводящие к повышению содержания калия в сыворотке крови (например, гепарин); этот эффект обычно ослабляется тиазидными диуретиками из-за усиленного выведения калия. Если же одновременное применение вышеназванных препаратов является необходимым, то рекомендуется проведение регулярного контроля содержание калия в сыворотке крови.

Имеются сообщения о развитии нейтропении, агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии у пациентов, получающих лечение ингибиторами АПФ. Риск появления нейтропении, вероятно, зависит от дозы и клинического состояния пациента. Нейтропения чаще может иметь место у пациентов со сниженной функцией почек, в особенности, если имеется сопутствующие заболевания соединительной ткани (в том числе, системная красная волчанка, склеродермия) или при лечении иммунодепрессантами, аллопуринолом или прокаинамидом, а также при комбинации этих факторов риска. У некоторых из таких пациентов развивались тяжелые инфекционные заболевания, при которых в ряде случаев отсутствовала реакция на интенсивную антибиотикотерапию.

При применении у таких пациентов препарата Зокардис плюс желательно до лечения и каждые 2 нед. в первые три месяца лечения, а затем регулярно проводить контроль лейкоцитарной формулы крови и развернутый анализ крови. Следует настоятельно рекомендовать пациенту сообщать врачу о любом симптоме инфекционного заболевания (боль в горле, лихорадка); в этом случае следует сделать анализ лейкоцитарной формулы крови. При подозрении или выявлении нейтропении, которая носит обратимый характер, следует отменить препарат Зокардис плюс и другие одновременно принимаемые лекарственные препараты. Перед проведением запланированного оперативного хирургического вмешательства следует поставить в известность врача-анестезиолога о том, что пациент получает препарат Зокардис плюс, поскольку существует риск развития артериальной гипотензии или даже сосудистого коллапса при хирургическом вмешательстве или общей анестезии, следует тщательно контролировать ОЦК. Следует иметь в виду, что при лечении препаратом Зокардис плюс у пациентов, которым показано проведение гемодиализа или других видов фильтрации крови, возможно развитие анафилактоидных реакций (отек и гиперемия лица, выраженное снижение АД, одышка) из-за использования фильтрующих мембран с высокой пропускной способностью, состоящих из полиакрилнитрила (высокопроточные мембраны). Рекомендуется применение других типов фильтрующих мембран для диализа или альтернативной гипотензивной терапии с применением лекарственного препарата из другой фармакотерапевтической группы. В период проведения десенсибилизирующей терапии с применением яда (осы, пчелы) насекомых у пациентов, получающих Зокардис плюс, возможно развитие реакций повышенной чувствительности, представляющих угрозу для жизни. Чтобы избежать соответствующих реакций, перед проведением каждого сеанса десенсибилизирующей терапии следует временно прерывать терапию ингибиторами АПФ.

В случае развития ангионевротического отека губ, лица, шеи (обычно в первые недели лечения ингибиторами АПФ) препарат Зокардис плюс следует немедленно отменить и продолжить лечение гипотензивным препаратом из другой фармакотерапевтической группы. Однако в редких случаях тяжелый ангионевротическнй отек с вовлечением языка, голосовой щели или гортани может развиться также после длительного применения ингибиторов АПФ и привести к летальному исходу. В таком случае необходимо предпринять меры экстренной терапии, включающей, как минимум (но не обязательно этим ограничивающейся): немедленное введение 0.1% раствора эпинефрина (адреналина) подкожно (0.3-0.5 мл) или медленное внутривенное введение эпинефрина (адреналина) 1 мл (развести согласно инструкции!) под тщательным контролем ЭКГ и АД. Пациента следует госпитализировать и вести наблюдение не менее 12-24 ч (до полного исчезновения соответствующих симптомов).

Гидрохлоротиазид

У пациентов с заболеванием почек тиазиды могут усугубить азотемию. У пациентов с ограничением функции почек гидрохлоротиазид может кумулировать. При прогрессировании почечной недостаточности, характеризующейся возрастанием концентрации в крови общего азота, следует решить вопрос об отмене препарата Зокардис плюс.

Каждому пациенту при приеме диуретиков необходим систематический контроль содержания электролитов в плазме крови.

Тиазиды могут явиться причиной развития нарушений водно-электролитного баланса (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз). Симптомами-предвестниками являются: сухость слизистой оболочки полости рта, чувство жажды, слабость, ступор, сонливость, беспокойство, мышечная боль или судороги, мышечная слабость, снижение АД, олигурия, тахикардия, тошнота или рвота.

При приеме тиазидных диуретиков возможно появление признаков дефицита калия, но применение препарата Зокардис плюс способствует уменьшению гипокалиемии, вызванной диуретиками. Самая высокая степень риска развития гипокалиемии существует у пациентов с циррозом печени, повышенным диурезом, а также при недостаточном поступлении поваренной соли внутрь, одновременном применении глюкокортикостероидов или кортикотропина.

При жаркой погоде у пациентов, склонных к отеками, может иметь место гипонатриемия разведения. Дефицит хлоридов обычно бывает невыраженным и лечения не требует.

Тиазиды могут уменьшать выведение кальция почками и вызывать незначительное преходящее повышение содержания кальция в сыворотке крови без видимых нарушений его обмена. Выраженная гиперкальциемия может являться признаком скрытого гиперпаратиреоза. Из-за влияния на метаболизм кальция тиазиды могут искажать результаты исследования функции паращитовидных желез. Тиазиды перед исследованием функции паращитовидных желез следует отменить. Тиазиды могут снижать концентрацию йода, связанного с белком, не вызывая появления симптомов нарушения функции щитовидной железы. Тиазиды увеличивают выведение магния почками (риск развития гипомагнеимии). При лечении тиазидами возможно развитие нарушения толерантности к глюкозе. Может понадобиться коррекция дозы инсулина или гипогликемического средства для приема внутрь. При лечении тиазидами латентнопротекающий сахарный диабет может манифестировать.

Установлена взаимосвязь между увеличением концентрации холестерина и триглицеридов и приемом тиазидных диуретиков. Лечение тиазидами может вызвать гиперурикемию или обострение течения подагры.

Гидрохлоротиазид может стать причиной положительного результата при проведении допинг-контроля.

Зофеноприл /Гидрохлоротиазид в комбинации

Комбинация ннгибиторов АПФ с тиазидными диуретиками не исключает риска развития гипокалиемии, поэтому следует регулярно контролировать содержание калия в крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Зокардис плюс на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами специально не изучалось, поэтому в период лечения препаратом Зокардис плюс следует соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При применении препарата следует учитывать, что во время начального увеличения дозы могут возникнуть в результате высвобождения цитокинов остро развивающиеся побочные реакции (артериальная гипотензия, озноб, лихорадка, одышка и сыпь). Если они выражены умеренно или значительно, введение препарата следует продолжить в дозе, предшествующей ее увеличению, с проведением необходимой премедикации до удовлетворительной переносимости каждой вводимой дозы. При прекращении терапии более чем на 7 дней, возобновление введения Кэмпаса должно осуществляться в режиме постепенного увеличения дозы.

У больных, получающих лечение Кэмпасом, наблюдалась преходящая артериальная гипотензия. При ИБС и при проведении сопутствующей антигипертензивной терапии следует соблюдать осторожность. У этой категории больных при лечении Кэмпасом сообщалось об инфаркте миокарда и остановке сердца. У больных, ранее получавших лечение потенциальными кардиотоксичными препаратами, необходима оценка и контроль функции сердца (например, эхокардиография, подсчет ЧСС, измерение массы тела).

Премедикацию рекомендуется проводить кортикостероидными препаратами для приема внутрь или для в/в введения за 30-60 мин до каждой инфузии Кэмпаса во время увеличения дозы, а также по клиническим показаниям. Рекомендуемая премедикация - гидрокортизон в дозе 100-200 мг (или его эквивалент). Его доза может быть уменьшена при достижении рекомендуемой дозы Кэмпаса. Кроме того, возможно дополнительное применение антигистаминных препаратов для приема внутрь (например, 50 мг дифенилгидрамина) и неопиоидных анальгетиков (например, 1 г парацетамола). В случае сохраняющихся острых реакций, связанных с инфузией, продолжительность времени инфузии может быть увеличена до 8 ч от момента приготовления раствора Кэмпаса для инфузии.

Выраженное снижение числа лимфоцитов, как ожидаемый фармакологический эффект Кэмпаса, может быть длительным и наблюдается у всех больных. Число CD4+ и CD8+ лимфоцитов начинает увеличиваться на 8-12 неделе лечения и продолжает восстанавливаться в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. Медиана времени до достижения уровня 200 клеток/мкл составляет 2 мес после инфузии последней дозы Кэмпаса, однако период восстановления первоначального уровня может продолжаться 6 мес и более. Данный эффект может предрасполагать к развитию оппортунистических инфекций. В связи с этим настоятельно рекомендуется проведение профилактики инфекции, например, триметопримом/сульфаметоксазолом по 1 таб. 2 раза/сут 3 раза в неделю или другими препаратами для профилактики пневмонии, вызываемой Pneumocystis carinii, а также эффективными пероральными препаратами для лечения герпеса, например, фамцикловиром по 250 мг 2 раза/сут, которая начинается во время терапии и продолжается не менее 4 мес после прекращения лечения Кэмпасом или до достижения уровня CD4+ лимфоцитов 200 клеток/мкл и более. При развитии выраженной и тяжело протекающей инфекции необходимо прекратить применение Кэмпаса до исчезновения данного осложнения. Возможно продолжение терапии после ликвидации данного осложнения.

Поскольку у пациентов с выраженной лимфопенией возможно развитие реакции трансплантат-против-хозяина, компоненты крови перед их использованием следует подвергать облучению на протяжении периода лимфопении, особенно, пока количество Т-лимфоцитов не восстановится до уровня 200 клеток/мкл и выше.

Преходящая нейтропения 3 и 4 степени (<1000/мкл) наблюдается очень часто на 5-8 неделе от начала лечения. Преходящая тромбоцитопения 3 и 4 степени (<50 000/мкл) отмечается очень часто в течение первых 2 недель терапии, в дальнейшем у большинства больных ее тяжесть уменьшается. При развитии выраженной гематологической токсичности лечение Кэмпасом следует прекратить до момента исчезновения данного осложнения. Лечение Кэмпасом может быть продолжено после исчезновения признаков гематологической токсичности. При развитии аутоиммунной анемии или аутоиммунной тромбоцитонении, связанной с лечением Кэмпасом, терапия Кэмпасом должна быть полностью прекращена.

Во время терапии Кэмпасом необходимо регулярно проводить полный подсчет формулы крови и числа тромбоцитов, особенно часто - у пациентов с развившейся цитопенией.

Лечение необходимо прекратить при наличии признаков прогрессирования заболевания.

В повседневной клинической практике не предусмотрен регулярный систематический контроль экспрессии CD52. Однако при решении вопроса о проведении повторного лечения целесообразно подтвердить наличие экспрессии CD52.

У больных могут возникнуть аллергические реакции или реакции гиперчувствительности к Кэмпасу, мышиным или химерным моноклональным антителам.

Специальные исследования влияния возраста на эффективность и токсичность Кэмпаса не проводились. Лица пожилого возраста (старше 65 лет) переносят цитотоксическую терапию хуже по сравнению с лицами молодого возраста. В связи с тем, что ХЛЛ встречается преимущественно в пожилом возрасте, больные данной возрастной группы должны находиться под тщательным наблюдением.

Исследования эффективности и безопасности применения Кэмпаса при заболеваниях почек и печени не проводились.

При приготовлении и использовании раствора Кэмпаса необходимо соблюдать осторожность. Для предотвращения риска воздействия препарата на организм в случае разбивания флакона или пролития раствора рекомендуется использование латексных перчаток и защитных очков.

Следует соблюдать необходимые правила использования и уничтожения препарата. Неиспользованный препарат может быть утилизирован (сожжен). Беременным медицинским сотрудникам работать с Кэмпасом запрещено.

Использование в педиатрии

Данные о безопасности и эффективности применения препарата у детей отсутствуют.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние терапии Кэмпасом на способность пациентов заниматься потенциально опасными видами деятельности не изучалось. Однако следует соблюдать осторожность в связи с описанными случаями возникновения спутанности сознания и сонливости.

Зофеноприл

Не рекомендуется совместное применение с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, трнамтерен, амилорид), препаратами калия из-за риска возникновения гиперкалиемии.

Если вследствие диагностированной гипокалиемии все же показано одновременное применение этих препаратов, то их следует применять с осторожностью, при регулярном контроле содержания калия в сыворотке крови и электрокардиограммы (ЭКГ). Требуется осторожность при совместном применении с «петлевыми» диуретиками. Предшествующее лечение диуретиками в высоких дозах может в начале терапии препаратом Зокардис плюс привести к снижению ОЦК и способствовать развитию артериальной гипотензии.

Ингибиторы АПФ могут усилить гипотензивный эффект некоторых общих анестетиков.

При совместном применении с наркотическими анальгетиками, трициклическими антидепрессантами, нейролептиками и барбитуратами может иметь место развитие ортостатической гипотензии.

При одновременном применении с другими антигипертензивными средствами (альфа- и бета-адреноблокаторами, блокаторами «медленных» кальциевых каналов) гипотензивный эффект может потенцироваться. Требуется осторожность при одновременном применении с нитратами или другими вазодилататорами. Одновременный прием циклоспорина с ингибиторами АПФ повышает риск развития нарушения функции почек.

При совместном применении аллопуринола, прокаинамида, цитостатиков или иммунодепрессантов с ингибиторами АПФ повышается риск развития реакций повышенной чувствительности, лейкопении.

В редких случаях ингибиторы АПФ могут усиливать гипогликемическое действие инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь (например, производных сульфонилмочевины) у больных сахарным диабетом. В этих случаях при одновременном применении ингибиторов АПФ может потребоваться снижение дозы гипогликемического средства для приема внутрь и инсулина. Симпатомиметики могут ослаблять гипотензивное действие ингибиторов АПФ. При одновременном применении с антацидами возможно уменьшение биодоступности ингибиторов АПФ.

Гидрохлоротиазид

Требуется осторожность при совместном применении с колестирамином и колестиполом. Одновременный прием анионообменных смол уменьшает всасывание гидрохлоротиазида. Колестирамин или колестипол при их однократном приеме связывают гидрохлоротиазид и уменьшают его всасывание из ЖКТ на 85 и 43%, соответственно.

Диуретики, являющиеся производными сульфонамидов, следует принимать не менее чем за 1 ч до или через 4-6 ч после приема этих препаратов. Глюкокортикостероиды, кортикотропин, амфотерицин В (парентерально): при одновременном иx приеме с гидрохлоротиазидом могут иметь место нарушения водно-электролитного баланса крови, в особенности, развитие гипокалиемии. При одновременном применении гидрохлоротиазида с солями кальция или с препаратами, содержащими кальций, возможно повышение содержания кальция в сыворотке крови, вследствие уменьшения его выведения.

При одновременном применении гидрохлоротиазида с сердечными гликозидами возможен риск развития аритмии.

Лекарственные средства, способные вызвать аритмию типа «пируэт» (особая форма полиморфной желудочковой тахикардии с волно-, винто- или веретенообразной конфигурацией желудочковых комплексов в сочетании с увеличением или уменьшением амплитуды зубцов комплекса QRS, которая может привести к фибриляции желудочков или асистолии): из-за риска развития гипокалиемии требуется осторожность при одновременном применении гидрохлоротиазида с некоторыми антиаритмическими средствами, нейролептиками и другими лекарственными средствами, которые могут удлинять интервал QT и вызывать аритмию типа «пируэт».

При совместном применении гидрохлоротиазида с недеполяризующими миорелаксантами - усиление действия недеполяризующих миорелаксантов. Тиазиды могут повышать риск развития побочных эффектов амантадина. Противоподагрические средства (пробенецид, сульфинпиразон, аллопуринол): может возникнуть необходимость в коррекции дозы гипоурикемического средства (повышение дозы пробенецида или сульфинпиразона), поскольку гидрохлоротиазид может повышать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови. Одновременное применение с тиазидными диуретиками может повышать частоту развития реакций повышенной чувствительности к аллопуринолу.

Препарат Зокардис плюс

Одновременное применение препаратов лития и препарата Зокардис плюс не рекомендуется из-за риска увеличения интоксикации литием. Если одновременный прием все же необходим, то также необходим регулярный контроль содержания лития в сыворотке крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая ацетилсалициловую кислоту в дозе более 3 г/сут, уменьшают антигипертензивное действие ингибиторов АПФ и диуретиков. Кроме того, имеются сообщения о том, что эффекты НПВП и ингибиторов АПФ, повышающие содержания калия в сыворотке крови, могут суммироваться, в то время как функция почек может быть нарушена. Соответствующие эффекты обратимы и развиваются они у пациентов с имеющимися нарушениями функции почек. В редких случаях может развиться острая почечная недостаточность - прежде всего, у пациентов с нарушением функции почек.

Этанол усиливает гипотензивное действие ингибиторов АПФ и гидрохлоротиазида.

Одновременное применение препаратов, содержащее триметроприм (например, бисептол) с ингибиторами АПФ и тиазидами повышает риск развития гиперкальциемии.

Исследования взаимодействия Кэмпаса с лекарственными препаратами не проводились. Клинически значимые взаимодействия Кэмпаса с другими лекарственными препаратами неизвестны. Рекомендуемый интервал между введением Кэмпаса и применением других химиотерапевтических препаратов составляет не менее 3 недель.

Несмотря на отсутствие соответствующих исследований больным не рекомендуется применение живых вирусных вакцин в течение, по крайней мере, 12 мес после терапии Кэмпасом. Возможность формирования первичного или вторичного гуморального ответа после использования вакцин не исследовалась.

Фармацевтическое взаимодействие

Несовместимость Кэмпаса и флаконов из поливинилхлорида (ПВХ), систем для введения препаратов из ПВХ или полиэтилена, а также фильтров, не задерживающий белок, неизвестна.

Симптомы: выраженное снижение АД, шок, брадикардия, нарушения водно-электролитного баланса и почечная недостаточность.

Симптомами передозировки зофеноприла могут быть: выраженное снижение АД вплоть до развития коллапса, инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения или тромбоэмболических осложнений, судороги, ступор. Наиболее частыми симптомами передозировки гидрохлоротиазидом являются тошнота и сонливость. Передозировка гидрохлоротиазида связана с потерей электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия) и дегидратацией (усиление диуреза). Гипокалиемия может приводить к мышечным судорогам и/или к выраженной аритмии при одновременном приеме сердечных гликозидов или антиаритмических средств.

Лечение: носит симптоматический и поддерживающий характер. Необходим строгий медицинский контроль, предпочтительно в условиях отделения/палаты интенсивной терапии. Необходим регулярный контроль содержания электролитов и креатинина в плазме крови. Если препарат принят недавно, то можно предпринять меры по предотвращению всасывания из ЖКТ (промывание желудка, назначение адсорбирующих средств и натрия сульфата). При резком снижении АД пациенту следует придать положение «лежа» с приподнятыми ногами; решить вопрос о применении препаратов, увеличивающих объем циркулирующей крови (ОЦК) и/или лечении ангиотензином II. Брадикардию или выраженные вагусные реакции следует устранять атропином; возможна установка искусственного водителя ритма. Ингибиторы АПФ выводятся с помощью диализа, однако необходимо избегать использования высокопроточных мембран из полиакрилнитрила.

Больные получали повторяющиеся введения однократных доз Кэмпаса до суммарной дозы 240 мг; при этом частота гипотензии, лихорадки, анемии 3 и 4 степени по градации NCI может быть выше.

Лечение: специфический антидот неизвестен; введение препарата должно быть прекращено, при необходимости проводят поддерживающую терапию.