Зокор и Траклир

У пациентов с высоким риском развития ИБС (при наличии гиперлипидемии или без нее), например, у пациентов с сахарным диабетом, у пациентов с инсультом или другими цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, у пациентов с заболеваниями периферических сосудов, или у пациентов с ИБС или предрасположенностью к ИБС Зокор показан для:

• снижения риска общей смертности за счет снижения смертности в результате ИБС;
• уменьшения риска серьезных сосудистых и коронарных осложнений: нефатальный инфаркт миокарда, коронарная смерть, инсульт;
• операции реваскуляризации;
• уменьшения риска необходимости проведения операций по восстановлению коронарного кровотока (таких как аорто-коронарное шунтирование и чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика);
• уменьшения риска необходимости оперативного вмешательства по восстановлению периферического кровотока и других видов не коронарной реваскуляризации;
• снижения риска госпитализации в связи с приступами стенокардии.

Гиперхолестеринемия - как дополнение к диете, когда применение только диеты и других не медикаментозных методов лечения недостаточно, для:

• снижения повышенного уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП, триглицеридов. аполипопротеина В (апо В);
• для повышения холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию (гиперлипидемия IIа типа по классификации Фредриксона), или смешанной гиперхолестеринемией (гиперлипидемия IIb типа по классификации Фредриксона);
• снижения соотношения холестерина ЛПНП к холестерину ЛПВП и общего холестерина к холестерину ЛПВП;
• гипертриглицеридемия (гиперлипидемия IV типа по классификации Фредриксона);
• дополнение к диете и другим способам лечения больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией для снижения повышенного уровня общего холестерина, ЛПНП холестерина и аполипопротеина В;
• первичная дисбеталипопротеинемия (гиперлипидемия III типа по классификации Фредриксона).

У пациентов с сахарным диабетом - Зокор снижает риск развития периферических сосудистых осложнений (проведение операций реваскуляризации, ампутации нижних конечностей, возникновения трофических язв).

У пациентов с ИБС с повышенным содержанием холестерина, Зокор снижает развитие коронарного атеросклероза, включая развитие новых повреждений и осложнений.

Легочная артериальная гипертензия II-III ФК по классификации ВОЗ с целью повышения толерантности к физическим нагрузкам и улучшения клинических симптомов, включая:

• первичную (идиопатическую и наследственную) легочную артериальную гипертензию;
• вторичную легочную артериальную гипертензию на фоне склеродермии при отсутствии значимого интерстициального поражения легких;
• легочную артериальную гипертензию, ассоциированную с врожденными пороками сердца и с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера.

Для снижения числа новых дигитальных язв у взрослых пациентов с системной склеродермией и дигитальными язвами (в случае, когда пациенты не могут принимать таблетки, покрытые пленочной оболочкой).

До начала лечения препаратом Зокор пациенту следует назначить стандартную гипохолестериновую диету, которая должна соблюдаться в течение всего курса лечения.

Рекомендуемые дозы Зокора - от 5 до 80 мг, следует принимать 1 раз/сут в вечернее время. При подборе дозы Зокора ее изменение следует производить с интервалами не менее, чем в 4 недели. Максимальная суточная доза - 80 мг.

Пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС) или высоким риском развития ишемической болезни сердца

Стандартная начальная доза Зокора для пациентов с высоким риском развития ИБС (в сочетании с гиперлипидемией или без нее - пациенты с сахарным диабетом, пациенты с инсультом или другими цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, пациенты с заболеваниями периферических сосудов), а также для пациентов с ишемической болезнью сердца или риском ее возникновениясоставляет 40 мг/сут 1 раз/сут вечером.Медикаментозная терапия должна быть начата одновременно с использованием диеты и лечебной физкультуры.

Пациенты с гиперхолестеринемией (не входящие в перечисленные выше категории риска)

Обычно начальная доза составляет 20 мг/сут, которая назначается 1 раз/сут вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное (более, чем на 45%) снижение уровня ЛПНП, начальная доза может составлять 40 мг 1 раз/сутвечером. Пациентам с легкой или умеренной гиперхолестеринемией можно назначать Зокор в начальной дозе 10 мг. Подбор доз, в случае необходимости, должен осуществляться способом, изложенным выше.

Пациенты с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией

Зокор рекомендован в дозе 40 мг/сут, принимаемой однократно вечером, или 80 мг/сут в 3 приема: 20 мг утром, 20 мг днем и 40 мг вечером. У таких пациентов Зокор применяют как дополнение к другому лечению, снижающему уровень холестерина (например, ЛПНП плазмаферез) или без другого лечения, если оно недоступно.

Сопутствующая терапия

Зокор рекомендуется к применению как в виде монотерапии, так и в сочетании с секвестрантами желчных кислот.

У пациентов, принимающих циклоспорин, даназол, гемфиброзил или другие фибраты (кроме фенофибрата), или липидоснижающие дозы (>1 г/сут) ниацина совместно с Зокором, максимальная рекомендуемая доза препарата Зокор составляет 10 мг/сут. Для пациентов, одновременно с препаратом Зокор принимающих амиодарон или верапамил, суточная доза Зокора не должна превышать 20 мг

При почечной недостаточности

Поскольку Зокор выделяется почками в небольшом количестве, нет необходимости в изменении дозировки у больных, страдающих умеренно выраженной почечной недостаточностью. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), следует тщательно взвесить целесообразность назначения препарата в дозах, превышающих 10 мг/сут. Если такие дозировки считаются необходимыми, следует назначать их с осторожностью.

Траклир ДТ диспергируемые таблетки следует принимать внутрь утром и вечером, независимо от времени приема пищи.

Подготовка к применению

Конструкция блистера, в котором размещены таблетки Траклир ДТ, препятствует случайному доступу к ним детей.

Для того, чтобы извлечь диспергируемую таблетку из блистера, необходимо:

1. По линии перфорации отделить от блистера одну ячейку, содержащую одну таблетку препарата.
2. Отогнуть края фольги в направлении стрелок и снять ее.
3. Выдавить таблетку из ячейки.

Для получения жидкой формы препарата Траклир ДТ диспергируемую таблетку следует растворить в воде. Для этого в ложку наливают немного воды и кладут в нее таблетку. Таблетка должна быть целиком покрыта водой. При перемешивании добиваются полного растворения таблетки. Пациент принимает полученный раствор. Для того, чтобы на ложке не осталось следов препарата, в нее добавляют еще немного воды и вновь проглатывают. Чтобы убедиться, что препарат принят полностью, нужно, по возможности, выпить еще стакан воды.

При необходимости диспергируемую таблетку можно разделить на части, разламывая вдоль нанесенных на нее рисок. Для этого таблетку рисками вверх зажимают с двух сторон от риски большим и указательным пальцами и разламывают на равные части.

Оставшаяся часть/части разделенной таблетки Траклир ДТ может/могут храниться при температуре от 15° до 25°С, но должна/должны быть использована/ы в течение 7 дней.

Легочная артериальная гипертензия

Лечение и наблюдение должен проводить только врач, имеющий опыт лечения ЛАГ.

Дети. Изучение параметров фармакокинетики бозентана у детей свидетельствует о том, что концентрация бозентана в плазме крови у детей с ЛАГ в возрасте от 1 года до 15 лет в среднем оказывается ниже, чем у взрослых пациентов, и не повышается с увеличением дозы препарата Траклир ДТ более 2 мг/кг массы тела или частоты приема с 2 до 3 раз/сут. Увеличение дозы препарата и кратности его приема, вероятно, не дают дополнительного клинического эффекта. На основании этих фармакокинетических данных у детей с ЛАГ в возрасте 1 года и старше рекомендуется применять начальную и поддерживающую дозу 2 мг/кг массы тела утром и вечером.

При персистирующей ЛАГ новорожденных (ПЛГН) эффективность препарата Траклир ДТ в стандартной схеме лечения не доказана.

Взрослые. Применение диспергируемых таблеток изучено только у детей. Результаты сравнительной биодоступности таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и диспергируемых таблеток у взрослых показали более низкую экспозицию бозентана при приеме диспергируемых. Таким образом, применение диспергируемых таблеток у взрослых может быть рекомендовано в тех случаях, когда пациенты не могут принимать таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

У взрослых начальная доза составляет 62.5 мг 2 раза/сут (утром и вечером) в течение 4 недель, затем дозу можно увеличить до поддерживающей дозы, которая составляет 125 мг/сут.

Этим рекомендациям необходимо следовать и при возобновлении приема препарата Траклир ДТ после перерыва в лечении.

Терапия в случае клинического ухудшения ЛАГ. Следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов лечения в случае клинического ухудшения (например, при уменьшении дистанции ходьбы во время 6-минутного теста не менее чем на 10% по сравнению с исходными показателями), несмотря на применение препарата Траклир ДТ в течение не менее 8 недель (из них в рекомендуемой дозе - не менее 4 недель). Однако у части пациентов при неэффективности препарата Траклир ДТ после 8 недель применения, положительный эффект может наблюдаться после дополнительных 4-8 недель лечения. При наступлении клинического ухудшения спустя несколько месяцев лечения препаратом Траклир ДТ целесообразность его дальнейшего применения следует оценить заново. Увеличение дозы препарата Траклир ДТ до 250 мг 2 раза/сут у некоторых пациентов, при недостаточной эффективности его дозы 125 мг 2 раза/сут, может способствовать некоторому повышению толерантности к физической нагрузке. Следует тщательно взвесить соотношение польза/риск для принятия решения об увеличении дозы препарата, принимая во внимание зависимость гепатотоксического действия препарата Траклир ДТ от его дозы.

Действия в случае пропуска приема препарата

Если пациент забыл принять Траклир ДТ, пропущенную дозу препарата следует принять как можно скорее, после чего лечение продолжают в обычном режиме. Не следует принимать одновременно 2 дозы препарата для восполнения пропущенной дозы.

Прекращение терапии

Имеется ограниченный опыт внезапного прекращения терапии препаратом Траклир ДТ у пациентов с ЛАГ, при этом данных о резком ухудшении ЛАГ не получено. Тем не менее, в целях предотвращения ухудшения состояния пациента из-за возможного развития синдрома "отмены", рекомендуется постепенное снижение дозы (наполовину в течение 3-7 дней), на фоне альтернативной терапии. Рекомендуется регулярный контроль клинического состояния пациента в период отмены лечения.

Если принято решение об отмене препарата Траклир ДТ, дозу следует снижать постепенно, одновременно начиная альтернативную терапию.

Снижение числа новых дигитальных язв у взрослых с системной склеродермией

Назначение лечения и наблюдение за ним должен осуществлять только врач, имеющий опыт лечения системной склеродермии.

У взрослых пациентов начальная доза препарата Траклир ДТ составляет 62.5 мг 2 раза/сут в течение 4 недель, затем доза увеличивается до поддерживающей дозы - 125 мг 2 раза/сут. Этим рекомендациям нужно следовать и при возобновлении приема препарата Траклир ДТ после перерыва в лечении.

Необходимо проводить регулярное исследование клинического состояния пациента для решения вопроса о целесообразности продолжения лечения. Необходима тщательная оценка соотношения польза/риск, учитывая возможность гепатотоксического действия препарата Траклир ДТ.

Клинический опыт применения препарата по данному показанию не превышает 6 месяцев.

Информация об эффективности и безопасности применения препарата Траклир ДТ по данному показанию у детей и подростков в возрасте до 18 лет отсутствует. Фармакокинетику препарата Траклир ДТ у детей с данным заболеванием не изучали.

Применение у пациентов особых групп

Не требуется коррекции дозы для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью). Траклир ДТ противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени тяжести (классы В и С по классификации Чайлд-Пью).

Для пациентов с нарушениями функции почек и пациентов, находящихся на гемодиализе, не требуется коррекция дозы препарата.

У пациентов пожилого возраста старше 65 лет не требуется коррекции дозы препарата.

• заболевание печени в активной фазе или стойкое повышение трансаминаз в плазме крови неясной этиологии;
• беременность;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

С осторожностью:

• многие из пациентов, перенесших рабдомиолиз во время терапии симвастатином, имели осложненный анамнез, в т.ч. страдали почечной недостаточностью, как правило, вследствие сахарного диабета. Такие пациенты требуют более тщательного наблюдения. Терапия симвастатином должна быть временно прекращена у таких пациентов за несколько дней до выполнения больших оперативных вмешательств, а также в послеоперационном периоде;
• пациентам с устойчивым повышенным уровнем сывороточных трансаминаз, превышающим в 3 раза границы верхней нормы, препарат следует отменить;
• при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), следует тщательно взвесить целесообразность назначения препарата в дозах, превышающих 10 мг/сут. Если такие дохзировки считаются необходимыми, следует назначать их с осторожностью;
• злоупотребление алкоголем до начала лечения.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• печеночная недостаточность умеренной и тяжелой степени тяжести (классы В и С по классификации Чайлд-Пью);
• исходное повышение активности печеночных трансаминаз: ACT и/или АЛТ более чем в 3 раза от ВГН;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 85 мм рт.ст. у взрослых; систолическое АД < 80% нижней границы нормы, соответствующей возрасту и полу ребенка);
• одновременный прием циклоспорина А;
• применение у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, не пользующихся надежными методами контрацепции;
• беременность;
• период грудного вскармливания (отсутствуют клинические данные);
• применение у детей до 18 лет для уменьшения числа новых дигитальных язв (в связи с отсутствием клинических данных);
• перстирующая ЛАГ новорожденных (ПЛГН);
• детский возраст до 3 месяцев при ЛАГ;
• фенилкетонурия (препарат содержит аспартам).

С осторожностью:

• артериальная гипотензия;
• применение у детей в возрасте до 2 лет (опыт клинического применения ограничен).

Зокор в целом хорошо переносится, побочные эффекты в основном слабо выражены и являются преходящими. Менее 2% процентов пациентов было исключено из клинических исследований в связи с предположением о развитии, связанных с применением Зокора, побочных эффектов.

До начала широкого использования препарата, неблагоприятными эффектами, возникающими с частотой 1% или более, которые оценивались исследователями как возможно, вероятно или определенно связанные с приемом препарата, были боль в животе, запор и метеоризм. Другими побочными эффектами, возникающими у 0.5-0.9% больных, были астения и головная боль. Имелись редкие сообщения о развитии миопатии.

Широкое применение Зокора в дозе 40 мг/сут в течение 5 лет в исследовании по защите сердца (HPS) подтвердило сопоставимость профиля безопасности Зокора у пациентов, получающих Зокор (n= 10269) и не получающих препарат (n= 10267): отказ от лечения в результате нежелательных явлений составил 4.8% в группе пациентов, получавших Зокор , и 5.1% в группе пациентов, получавших плацебо. Случаи развития миопатии у пациентов, получающих Зокор , составили менее 0.1%. Повышение активности печеночных трансаминаз (более, чем в 3 раза превышающие верхнюю границу нормы и подтвержденное повторным исследованием) – 0.21% пациентов, получавших Зокор и у 0.09% пациентов, получавших плацебо.

В Скандинавском исследовании (4S, n=4444), профили безопасности и переносимости были сопоставимы у пациентов, принимавших Зокор (n=2221) в дозе 20-40 мг и у пациентов группы плацебо (n=2223) при наблюдении этих пациентов более чем 5.4 года.

Есть сообщения о возможности развития следующих побочных эффектов:

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия (тошнота, рвота, диарея); редко - гепатит и желтуха, панкреатит

Со стороны ЦНС: головокружение, периферическая невропатия,

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия; редко - рабдомиолиз

Аллергические и иммунопатологические реакции: ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, увеличение СОЭ, артрит, артралгия, крапивница, фотосенсибилизация, лихорадка, гиперемия кожи , одышка, общее недомогание.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, зуд, алопеция , дерматомиозит.

Прочие: анемия, общее недомогание, судороги мышц, парестезии.

Лабораторные показатели

Имеются редкие сообщения о развитии выраженного и стойкого повышения уровня трансаминаз. Также сообщалось о повышении активности щелочной фосфатазы и гамма-глютамилтранспептидазы. Отклонения в показателях функциональных печеночных проб обычно слабо выражены и носят преходящий характер. Имеются сведения о случаях повышения активности креатинфосфокиназы.

В 20 плацебо-контролируемых клинических исследованиях, проведенных по различным показаниям, 2486 пациентов получали бозентан в дозах от 100 мг до 2000 мг, а 1838 пациентов получали плацебо. Продолжительность лечения составила в среднем 45 недель. Нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) считали события, которые наблюдались у 1 % и более пациентов, получавших бозентан, с частотой, по крайней мере, на 0.5% выше, чем у пациентов, получавших плацебо. Наиболее часто отмечали головную боль (11.5%), отеки нижних конечностей или задержку жидкости (13.2%), изменение показателей функциональных печеночных тестов (10.9%) и анемию/снижение гемоглобина (9.9%).

Применение бозентана ассоциировалось с дозозависимым повышением активности печеночных трансаминаз и снижением гемоглобина.

Профиль безопасности бозентана в неконтролируемых клинических исследованиях у детей не отличался от профиля безопасности препарата у взрослых пациентов с ЛАГ в базисных исследованиях, за исключением частоты инфекционных заболеваний, которая была выше у детей (69.0%), чем у взрослых (41.3%). Это различие в частоте инфекционных заболеваний может быть частично объяснено большей средней продолжительностью терапии бозентаном у детей (71.8 недель), чем взрослых (17.4 недели). Среди НЛР наиболее часто отмечали инфекционные заболевания верхних дыхательных путей (25%), легочную (артериальную) гипертензию (20%), назофарингит (17%), повышение температуры тела (15%), рвоту (13%), бронхит (10%), боли в животе (10%) и диарею (10%).

Указанные ниже НЛР зарегистрированы в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде и представлены согласно терминологии MedDRA. Определение частоты НЛР: очень часто (>1/10), часто (>1/100, < 1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

В каждой частотной группе НЛР представлены в порядке уменьшения степени серьезности. Не отмечено клинически значимых различий между НЛР в общей базе данных и отдельно по зарегистрированным показаниям.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей⁶, назофарингит⁶, бронхит⁶.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемии⁶, снижение гемоглобина⁶; нечасто - тромбоцитопения¹, нейтропения, лейкопения¹; частота неизвестна - анемия или снижение гемоглобина, требующее гемотрансфузии¹.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции повышенной чувствительности (включая дерматит, кожный зуд и сыпь)²; редко - анафилактические реакции и/или ангионевротический отек¹.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль^3,6; часто - обморок^1,4.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения^1,4, приливы крови к коже лица⁶, снижение АД^1,4.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - рвота⁶, боль в животе⁶, диарея⁶; часто - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - изменение показателей функциональных печеночных тестов⁶; нечасто - повышение активности печеночных трансаминаз (ACT, AЛТ) вследствие гепатита или желтухи¹; редко - цирроз печени, печеночная недостаточность¹.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - эритема.

Общие реакции: очень часто - периферические отеки⁶, задержка жидкости⁵, повышение температуры тела⁶.

¹ Данные получены из пострегистрационных наблюдений, частота определена с помощью статистического моделирования данных плацебо-контролируемых клинических исследований.

² Реакции повышенной чувствительности были отмечены у 9.9% пациентов, которые получали бозентан, и у 9.1% - плацебо.

³ Головную боль отмечали 11.5% пациентов, которые получали бозентан, и 9.8% - плацебо.

⁴ Данные реакции могут быть обусловлены основным заболеванием.

⁵ Появление периферических отеков и задержку жидкости отмечали у 13.2% пациентов, которые получали бозентан, и 10.9% - плацебо.

⁶ Данные получены из неконтролируемых клинических исследований у детей.

В пострегистрационном периоде отмечены редкие случаи цирроза печени неизвестной этиологии на фоне длительной терапии бозентаном у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, одновременно применяющих другие лекарственные препараты. Также зарегистрированы редкие случаи развития печеночной недостаточности. Эти наблюдения подтверждают необходимость обязательного ежемесячного контроля функции печени в течение всего периода лечения препаратом Траклир ДТ.

Дополнительная информация

Применение у детей

Профиль безопасности бозентана у детей в первом неконтролируемом исследовании таблеток, покрытых пленочной оболочкой, не отличался от соответствующего профиля безопасности у взрослых пациентов с ЛАГ в базисных исследованиях. Наиболее часто у детей отмечали "приливы" крови (21%), головную боль и изменение показателей функциональных печеночных тестов (16% для каждой НЛР).

Обобщенный анализ результатов исследований бозентана в лекарственной форме диспергируемые таблетки по 32 мг включал данные у 100 детей с ЛАГ. Бозентан назначали в дозе 2 мг/кг массы тела 2 раза/сут (n=33), 2 мг/кг массы тела 3 раза/сут (n=31) или 4 мг/кг массы тела 2 раза/сут (n=36). В момент включения в исследование возраст 6 пациентов составлял от 3 месяцев до 1 года, 15 пациентов - от 1 года до 2 лет и 79 пациентов - от 2 до 12 лет. Средняя продолжительность лечения составила 71.8 недель (от 0.4 до 258 недель).

Частота НЛР существенно не различалась у пациентов младше или старше 2 лет, однако этот вывод основан на данных только 21 пациента в возрасте до 2 лет и 6 пациентов в возрасте от 3 месяцев до 1 года. НЛР в виде нарушения функции печени и анемии/снижения гемоглобина наблюдались у 9% и 5% пациентов соответственно.

Кроме того, еще 13 новорожденных получали диспергируемые таблетки бозентана в дозе 2 мг/кг мы тела 2 раза/сут (8 пациентов получали плацебо). Средняя продолжительность лечения бозентаном и плацебо составила соответственно 4.5 дня (от 0.5 до 10 дней) и 4.0 дня (от 2.5 до 6.5 дней). Самыми частыми ИЛР у детей, получавших бозентан и плацебо, были, соответственно, анемия или снижение гемоглобина (7 и 2 пациентов), генерализованные отеки (3 и 0 пациентов) и рвота (2 и 0 пациентов).

Изменения лабораторных показателей

Применение бозентана сопровождалось дозозависимым повышением активности печеночных трансаминаз (ACT и АЛТ) в течение 26 недель лечения, развивалось постепенно и, как правило, бессимптомно. В пострегистрационном периоде отмечены редкие случаи цирроза печени и печеночной недостаточности. Механизм развития этих НЛР неясен. Эта повышенная активность печеночных трансаминаз может спонтанно нормализоваться на фоне применения препарата Траклир ДТ в поддерживающей дозе или после ее снижения. Тем не менее, прекращение лечения или кратковременный перерыв в терапии все же может потребоваться.

В 20 проведенных плацебо-контролируемых исследованиях повышение активности печеночных трансаминаз в 3 раза и более ВГН отмечено у 11.2% пациентов, получавших бозентан, и у 2.4% - плацебо. Повышение в 8 и более раз выше ВГН зарегистрировано у 3.6% пациентов, получающих бозентан, и у 0.4% - плацебо. Отмечено, что на фоне лечения бозентаном повышение активности печеночных трансаминаз сочеталось с повышением концентрации билирубина в плазме крови (в 2 и более раз выше ВГН) при отсутствии у пациентов обструкции желчевыводящих путей в 0.2% случаев (5 пациентов), а на фоне применения плацебо - в 0.3% случаев (6 пациентов).

При обобщенном анализе данных, полученных у 100 детей, повышение активности печеночных трансаминаз в 3 раза и более ВГН наблюдалось у 2 % пациентов.

У 13 новорожденных с ПЛГН, которые получали бозентан в дозе 2 мг/кг массы тела 2 раза/сут менее 10 дней (от 0,5 до 10 дней), не наблюдали повышения активности трансаминаз в 3 раза и более, но через 3 дня после отмены бозентана у одного пациента был диагностирован гепатит.

Снижение гемоглобина было отмечено у 8% пациентов, получающих бозентан, и у 3.9% - плацебо. При обобщенном анализе данных, полученных у 100 детей, снижение исходного гемоглобина ниже 100 г/л наблюдалось у 10% пациентов. Снижение гемоглобина ниже 80 г/л отмечено не было.

У 6 из 13 новорожденных с ПЛГН отмечали снижение исходно нормального гемоглобина ниже нижней границы нормы на фоне лечения бозентаном.

После приема внутрь симвастатин, являющийся неактивным лактоном, подвергается гидролизу в печени с образованием активного бета-гидроксикислотного производного, являющегося основным метаболитом и обладающего высокой ингибирующей активностью в отношении ГМГ- КоА (3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А) редуктазы, фермента, катализирующего начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза холестерина. Клинические исследования продемонстрировали эффективность Зокора в отношении снижении общего холестерина в плазме крови (X), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ) и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), а также повышать содержание липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) у пациентов с гетерозиготной семейной и несемейной формами гиперхолестеринемии, а также смешанной гиперлипидемии в тех случаях, когда повышенный уровень холестерина является фактором риска и одной диетотерапии недостаточно. Заметный терапевтический эффект достигался в течение 2-х недель приема препарата, максимальный терапевтический эффект - через 4-6 недель после начала лечения. Эффект сохраняется при продолжении лечения. При прекращении терапии симвастатином общее содержание холестерина возвращается к исходному уровню, наблюдавшемуся до начала лечения.

Активная форма симвастатина является специфическим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, катализирующего реакцию образования мевалоната из ГМГ-КоА. Поскольку конверсия ГМГ-КоА в мевалонат представляет собой ранний этап биосинтеза холестерина, считается, что применение Зокора не должно вызывать накопления в организме потенциально токсичных стеролов. Кроме того, ГМГ-КоА также легко метаболизируется обратно до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах биосинтеза в организме.

В Скандинавском Исследовании влияния Симвастатина на Выживаемость (4S), влияние терапии Зокором на общую смертность (медиана времени участия пациентов 5.4 года) оценивалось на 4444 пациентах с ишемической болезнью сердца (ИБС) и исходным уровнем общего холестерина 212-309 мг/дл (5.5-8.0 ммоль/л). В этом многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании Зокор уменьшал риск общей смертности на 30%, смертности от ИБС на 42%, частоту нефатальных инфарктов миокарда, подтвержденных в больничных условиях, на 37%. Зокор также снижал риск подвергнуться операциям по восстановлению кровотока (аорто-коронарное шунтирование или чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика) на 37%. У пациентов с сахарным диабетом риск тяжелых коронарных осложнений был снижен на 55%. Более того, Зокор значительно (на 28%) снижал риск возникновения смертельных и не смертельных нарушений мозгового кровообращения (инсультов и преходящих нарушений мозгового кровообращения).

В 5 летнем, мультицентровом, рандомизированном двойном слепом, плацебо контролируемом исследовании по защите сердца (HeartProtectionStudy- HPS) эффективаность терапии Зокором была продемонстрирована на 20536 пациентах с или без гиперлипидемии, находящихся в группе высокого риска в связи с ИБС и такими сопутствующими заболеваниями как сахарный диабет, инсульт, другие сосудистые заболевания. У 33% пациентов наблюдался уровень ЛПНП ниже 116 мг/дл, 25% имели уровень ЛПНП от 116 мг/дл до 135 мг/дл и у 42% уровень ЛПНП был выше 135 мг/дл.

В этом исследовании симвастатин в дозе 40 мг/сут в сравнении с плацебо снижал риск общей смертности на 13%, смертности, связанной с ИБС, на 18%, риск серьезных коронарных осложнений (включая нефатальный инфаркт миокарда или смерть, связанную с ИБС) на 27%, необходимость оперативных вмешательств по восстановлению коронарного кровотока (включая аорто-коронарное шунтирование и чрескожную транслюминальную ангиопластику), а также периферического кровотока и других видов некоронарной реваскуляризации на 30% и 16% соответственно, на 25% - риск развития инсульта. Частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (СН) снижалась на 17%. Риск серьезных коронарных и сосудистых осложнений снижался на 25% у пациентов с или без ИБС, включая больных с сахарным диабетом и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая нарушения периферического кровообращения. У больных с сахарным диабетом Зокор снижал риск развития серьезных сосудистых осложнений на 21%, в т.ч. необходимость проведения операций по восстановлению периферического кровотока (хирургических или ангиопластику), ампутации нижних конечностей и возникновение трофических язв.

В другом многоцентровом, плацебо контролируемом исследовании с участием 404 пациентов с использованием количественной оценки коронарного кровотока при коронарной ангиографии, Зокор замедлял прогрессирование коронарного атеросклероза и развитие как новых повреждений, так и новых тотальных окклюзии, тогда как у пациентов, получавших стандартную терапию в течение 4 лет, наблюдалось неуклонное прогрессирование атеросклеротических повреждений коронарных артерий.

Анализ в подгруппах 2 исследований, в который вошло 147 пациентов с гиперхолестеринемией (гиперлипидемия IV типа по классификации Фредриксона) показал, что Зокор в дозе от 20 до 80 мг/сут снижает уровень триглицеридов до 21-39% (в группе плацебо 11-13%), ЛПНП до 23-35% (в группе плацебо 1-3%), всех липопротеидов, помимо ЛПВП, до 26-43% (в группе плацебо до 1-3%) и повышает ЛПВП до 9-14% (в группе плацебо - до 3%).

У 7 пациентов с дисбеталипопротеинемией (гиперлипидемия III типа по классификации Фредриксона), Зокор в дозе 80 мг/день уменьшал ЛПНП, включая ЛППП до 51% (в группе плацебо - до 8%) с ЛПОНП и ЛППП до 60% (в группе плацебо - до 4%).

Бозентан является неселективным антагонистом эндотелиновых рецепторов типа ET_A и ET_B. Бозентан снижает как легочное, так и системное сосудистое сопротивление, приводя к повышению сердечного выброса без увеличения ЧСС.

Нейрогормон эндотелин-1 (ЕТ-1) является одним из самых мощных вазоконстрикторов, который также обладает способностью стимулировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование, а также проявляет провоспалительную активность. Эти эффекты индуцируются при связывании ЕТ-1 с рецепторами ЕТ_А и ЕТ_В , расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов. Концентрация ЕТ-1 в тканях и плазме крови повышается при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и патологии соединительной ткани, в т.ч. при легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, артериальной гипертензии и атеросклерозе, что позволяет предположить участие ЕТ-1 в патогенезе и развитии этих заболеваний. При ЛАГ и сердечной недостаточности, в отсутствии антагонизма рецепторов к ЕТ повышение концентрации ЕТ-1 строго коррелирует с тяжестью и прогнозом указанных заболеваний.

Бозентан конкурирует с ЕТ-1 и другими ЕТ пептидами за связывание с ЕТ_А и ЕТ_В рецепторами, с незначительно более высоким сродством к рецепторам ЕТ_А (Ki=4.1-43 нмоль), по сравнению с рецепторами ЕТ_В (Кi=38-730 нмоль).

Бозентан специфически блокирует рецепторы ЕТ и не связывается с другими рецепторами.

При изучении ЛАГ на моделях животных показано, что длительное введение бозентана внутрь снижает легочное сосудистое сопротивление и способствует обратному развитию гипертрофии сосудов легких и правого желудочка. Показано, что при легочном фиброзе бозентан уменьшает накопление коллагена в легких.

Результаты инвазивных исследований гемодинамики показали, что лечение бозентаном приводит к значительному повышению сердечного индекса, а также существенному снижению давления в легочной артерии, легочного сосудистого сопротивления и среднего давления в правом предсердии.

Длительное (в течение 12 и 16 недель) лечение взрослых пациентов с ЛАГ (первичной и вторичной, преимущественно ассоциированной со склеродермией) III-IV ФК по классификации ВОЗ бозентаном в комбинации с антикоагулянтами, вазодилататорами (блокаторами кальциевых каналов), диуретиками, кислородом и дигоксином, но не эпопростенолом, сопровождалось уменьшением выраженности симптомов ЛАГ и значительным увеличением толерантности к физическим нагрузкам (по результатам теста с 6-минутной ходьбой). Эти эффекты отмечались через 4 недели, отчетливо проявлялись через 8 недель и сохранялись до 28 недель в подгруппе пациентов активного лечения.

В исследовании пациентов с ЛАГ II ФК показано значительное увеличение времени до начала клинического ухудшения (комбинированная точка, включающая прогрессирование симптомов заболевания, госпитализацию вследствие ЛАГ и случаи смерти).

У пациентов с ЛАГ III ФК и пороками сердца в сочетании с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера, увеличение среднего значения насыщения крови кислородом свидетельствовало о том, что бозентан не усугубляет гипоксемию, и что среднее значение легочного сосудистого сопротивления значительно снижается в группе бозентана.

При изучении бозентана у пациентов с ЛАГ III ФК в сочетании с ВИЧ-инфекцией показано повышение толерантности к физическим нагрузкам в сравнении с исходными данными.

В двух основных плацебо-контролируемых исследованиях и их открытых продлениях у всех пациентов, получающих бозентан, в течение длительного времени проводили оценку жизненно важных показателей. Средняя продолжительность приема бозентана составила 1.9±0.7 лет (от 0.1 до 3.3 лет), клиническое состояние пациентов контролировали в среднем в течение 0.2±0.6 лет. У большей части пациентов был подтвержден диагноз первичной ЛАГ (72%) и определен III ФК (84%) по классификации ВОЗ. Показатель выживаемости в группе в целом (согласно оценке по методу Каплан-Майера) через 1 год лечения бозентаном составил 93%, а через 2 года - 84%. У пациентов с системной склеродермией показатели выживаемости по методу Каплан-Майера были ниже.

Исследования, проведенные у детей с ЛАГ

Исследование параметров фармакокинетики бозентана проводили у детей с ЛАГ II-III ФК к возрасте от 3 до 15 лет в течение 12 недель терапии препаратом. Анализ гемодииамических параметров указывает на увеличение сердечного индекса (СИ) на 0.5 л/мин/м², а также на умеренное снижение среднего давления в легочной артерии (ДЛА) до 8 мм рт.ст. и легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) - до 389 дин-с/см⁵.

Бозентан, в лекарственной форме диспергируемые таблетки, применяли в дозе 2 и 4 мг/кг массы тела 2 раза/сут у 36 пациентов в возрасте от 2 до 11 лет. Риск ухудшения течения заболевания (смерть, пересадка легких или госпитализация в связи с ухудшением ЛАГ), который оценивали по методу Каплан-Майера, через 2 года составил 78.9%. Показатель общей выживаемости, согласно оценке по Каплан-Майеру, через 2 года составил 91.2%.

В исследовании с участием 64 детей в возрасте от 3 месяцев до 11 лет со стабильной ЛАГ, которые получали бозентан в дозе 2 мг/кг массы тела 2 или 3 раза/сут в течение 24 недель, установлено, что клиническое состояние большей части пациентов оставалось стабильным согласно ФК (97% - при приеме препарата 2 раза/сут, 100% - 3 раза/сут) и результатам общей клинической оценки исследователей (94% - при приеме препарата 2 раза/сут, 93% - 3 раза/сут). Неосложненное течение ЛАГ согласно оценке по методу Каплан-Майера (случаи смерти, трансплантации легкого или госпитализации в связи с ухудшением ЛАГ), отмечали у 96.9% и 96.7% пациентов, принимающих препарат 2 и 3 раза/сут соответственно.

Клинически значимого преимущества применения препарата в дозе 2 мг/кг массы тела 3 раза/сут по сравнению с его приемом 2 раза/сут не установлено.

Исследования, проведенные у новорожденных с персистирующей легочной гипертензией новорожденных (ПЛГН)

В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании у детей, рожденных преждевременно или в нормальные сроки (гестационный возраст составил 36-42 недели) с ПЛГН и при субоптимальном ответе на ингаляции оксида азота (iNO), продолжительностью не менее 4 ч, в качестве дополнительного средства через назогастральный зонд вводили бозентан в лекарственной форме диспергируемые таблетки в дозе 2 мг/кг массы тела 2 раза/сут (n=13) или плацебо (n=8) в момент максимальной концентрации NO в плазме крови. Бозентан применяли до полной отмены iNO или до исчезновения эффекта от проводимого лечения (потребность в экстракорпоральной мембранной оксигенации [ЭКМО] или в применении альтернативного средства назодилатации сосудов легких). Максимальная продолжительность лечения составила 14 дней.

Средняя продолжительность лечения составила 4.5 дня (от 0.5 до 10.0 дней) в группе бозентана и 4.0 дня (от 2.5 до 6.5 дней) в группе плацебо.

Результаты, полученные в данной популяции, не указывают на дополнительные преимущества применения бозентана:

• средняя продолжительность применения iNO при одновременном применении бозентана составляла 3.7 дней и 2.9 дней - плацебо (р=0.34);
• средняя продолжительность пребывания на ИВЛ составляла 10.8 дней при одновременном применении бозентана и 8.6 дней - плацебо (р=0.24);
• у одного пациента, получавшего бозентан, эффект от лечения отсутствовал (потребность в ЭКМО, согласно требованиям протокола), что было диагностировано на основании повышения индекса оксигенации через 8 ч после введения первой дозы препарата. Состояние пациента улучшилось в течение 60 дней последующего наблюдения.

Совместное применение с эпопростенолом

Совместное применение бозентана и эпопростенола изучали в двух исследованиях: 10 из 19 пациентов детского возраста получали одновременно бозентан и эпопростенол в течение 12 недель. Профиль безопасности комбинированного лечения не отличался от профиля безопасности при применении препаратов по отдельности, переносимость комбинированного лечения у детей и взрослых пациентов была хорошая. Клинические преимущества указанного комбинированного лечения не наблюдались.

Системная склеродермия с язвенным поражением конечностей

Результаты двух клинических исследований у взрослых пациентов с системной склеродермией и язвенным поражением конечностей (в стадии обострения или в случаях, когда язвенное поражение отмечали в течение последнего года) показали, что в течение всего периода применения бозентана наблюдается достоверное уменьшение числа новых язвенных поражений конечностей по сравнению с плацебо.

У пациентов, получавших бозентан или плацебо в течение 16 недель, в среднем, отмечено 1.4 и 2.7 новых язвенных поражения соответственно (р=0.0042). В исследовании продолжительностью 24 недели число новых язвенных поражений конечностей у пациента составляло, в среднем, 1.9 и 2.7 соответственно (р=0.0351). Влияние бозентана на скорость заживления язвенных поражений не установлено.

Метаболизм

Главными активными метаболитами симвастатина в плазме крови являются бетагидроксиацид и его 6'-гидрокси, 6'-гидроксиметил, и 6'-эксометилен производные. C_max в плазме крови метаболитов симвастатина достигается через 1.3-2.4 ч после приема одной дозы. Есть данные о достижении C_max симвастатина и его метаболитов в период до 4 ч и ее медленном снижении через 12 ч примерно на 10%. При приеме симвастатина в рекомендованных терапевтических дозах (5-80 мг/сут) сохраняется линейный характер профиля AUC активных метаболитов в общем кровотоке. Линейная зависимость сохраняется при повышении дозы до 120 мг.

Симвастатин является неактивным лактоном, который легко гидролизуется, превращаясь в В-гидроксиаксид, L-654,969, мощный ингибитор ГМГ-КоА редуктазы. В плазме крови представлены метаболит L-654,969 и еще 4 активных метаболита. Ингибирование ГМГ-КоА редуктазы лежит в основе всех фармакокинетических исследований метаболитов В-гидроксиаксида (активных ингибиторов) и, следуя основе гидролиза, активных с латентными ингибиторов (всех ингибиторов). И те, и другие определяются в плазме крови при назначении симвастатина.

Всасыванию подвергается около 85% принятой внутрь дозы симвастатина.

Распределение

После приема внутрь в печени определяются более высокие концентрации симвастатина, чем в других тканях.

Содержание активной формы симвастатина L-654,969 в системном кровотоке составляет менее 5% от принятой внутрь дозы, 95% от этого количества находится в связанном с белками состоянии. Результатом активного метаболизма симвастатина в печени (более 60% у мужчин) является его низкое содержание в общем кровотоке.

Возможность проникновения симвастатина через гематоэнцефалический барьер и гематоплацентарный барьер не изучена.

Выведение

При первом прохождении через печеночный кровоток симвастатин метаболизируется с последующим выведением препарата и его метаболитов с желчью.

В исследовании 100 мг препарата назначалось в капсулах (5 х 20 мг), меченный симвастатин С¹⁴ накапливался в крови, моче и фекалиях. Около 60% меченного препарата было выявлено в каловых массах и всего около 13% - в моче.

Коэффициент вариации AUC в общем кровотоке не изависит от дозы симвастатина. В данном исследовании пациенты принимали внутрь таблетки симвастатина в дозах 5, 10, 20, 60, 90 и 120 мг. Прием пищи (в рамках стандартной гипохолестериновой диеты) сразу после приема симвастатина не нарушает фармакокинетического профиля препарата. Фармакокинетические показатели при приеме разовой дозы и длительном лечении симвастатином показывают, что симвастатин не накапливается в тканях при длительном лечении. C_max ингибиторов в плазме крови достигается в течение 1.3-2.4 ч после приема препарата.

В исследовании у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс кратинина менее 30 мл/мин) после приема одной дозы препарата концентрации общего числа ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы в плазме крови были приблизительно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Фармакокинетические параметры у здоровых добровольцев зависят от дозы и времени приема бозентана. После приема внутрь системная экспозиция бозентана пропорциональна в дозах до 500 мг. При приеме внутрь бозентана в более высоких дозах C_max в плазме крови и AUC увеличиваются менее пропорционально дозе. Ограниченные фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что экспозиция бозентана у взрослых пациентов с ЛАГ примерно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Всасывание

После приема препарат внутрь C_max в плазме крови достигается через 3-5 ч. Абсолютная биодоступность бозентана у здоровых добровольцев после приема внутрь составляет около 50% и не зависит от приема пищи.

Распределение

Бозентан в высокой степени (более 98%) связывается с белками плазмы крови, в основном, с альбумином. Бозентан не проникает в эритроциты. После однократного в/в введения в дозе 250 мг V_d составляет 18 л.

Метаболизм и выведение

После однократного в/в введения бозентана в дозе 250 мг к его лиренс составляет 8.2 л/ч. T_1/2 - 5.4 ч.

При многократном применении концентрация бозентана в плазме крови снижается постепенно и составляет 50-65% от концентрации при однократном применении. Равновесное состояние достигается в течение 3-5 дней.

Бозентан метаболизируется в печени при участии изоферментов цитохрома Р450 CYP2C9 и CYP3A4. Бозентан выводится через кишечник с желчью, менее 3% принятой дозы внутрь выводится почками.

В процессе метаболизма бозентана образуются 3 метаболита, один из которых обладает фармакологической активностью. Фармакологически активный метаболит преимущественно выводится с желчью. У взрослых пациентов концентрация активного метаболита в плазме крови выше, чем у здоровых добровольцев. У пациентов с признаками холестаза системное воздействие этого метаболита может возрастать.

Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, а также, возможно, изофермента CYP2C19 и Р-гликопротеина. In vitro бозентан подавляет активность BSEP (помпа выведения солей желчных кислот).

В исследованиях in vitro показано, что бозентан не оказывает значимого ингибирующего эффекта на ряд изоферментов CYP (CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2D6, 2Е1, 3А4). Следовательно, бозентан не повышает концентрацию в плазме крови лекарственных средств, метаболизм которых опосредован данными изоферментами.

Сравнение лекарственных форм

В перекрестном исследовании изучали параметры фармакокинетики у 16 взрослых здоровых добровольцев, которые принимали бозентан в лекарственной форме таблетки, покрытые пленочной оболочкой, в дозе 62.5 мг, или в лекарственной форме диспергируемые таблетки в дозе 64 мг (2 таб. по 32 мг). После приема диспергируемых таблеток концентрация бозентана в плазме крови оказалась ниже, чем после приема таблеток, покрытых пленочной оболочкой (соотношение средних геометрических значений AUC_0-∞ 0.87). Вид лекарственной формы не оказывал значимого влияния на T_max и T_1/2 бозентана.

Фармакокинетика у пациентов особых групп

На основании результатов исследований предполагается, что на фармакокинетику бозентана у взрослых пациентов не оказывают существенного влияния такие факторы, как пол, масса тела, расовая принадлежность или возраст.

Дети

Исследования фармакокинетики бозентана проводили также у детей. Тем не менее, фармакокинетические характеристики бозентана у детей до 2 лет полностью не определены ввиду ограниченных данных у этой категории пациентов.

Результаты исследования фармакокинетики у 19 детей с ЛАГ в возрасте от 3 до 15 лет при однократном и многократном приеме внутрь бозентана в лекарственной форме таблетки, покрытые оболочкой, в дозе 2 мг/кг массы тела 2 раза/сут, свидетельствуют о том, что экспозиция бозентана снижается со временем в полном соответствии с аутоиндукционными свойствами бозентана. Средние значения AUC (CV%) бозентана у детей, получающих бозентан в дозах 31.25 мг, 62.5 мг или 125 мг 2 раза/сут, составляли 3.496 (49%), 5.228 (79%) и 6.124 (27%) нг×ч/мл, соответственно, и были ниже среднего значения этого показателя (8.149 (47%) нг×ч/мл) у взрослых пациентов с ЛАГ, принимавших бозентан в дозе 125 мг 2 раза/сут. В равновесном состоянии системная экспозиция у детей с массой тела 10-20 кг, 20-40 кг и более 40 кг составила, соответственно, 43%, 67% и 75% от соответствующих показателей у взрослых.

Исследование диспергируемых таблеток у 36 пациентов с ЛАГ в возрасте от 2 до 11 лет не обнаружило пропорциональной зависимости фармакокинетических параметров от величины дозы, поскольку в равновесном состоянии концентрация бозентана в плазме крови и значения AUC оказались близки при приеме внутрь бозентана в дозе 2 мг/кг и 4 мг/кг массы тела 2 раза/сут соответственно (AUCtt: 3.577 и 3.371 нг×ч/мл). Общая системная экспозиция на фоне приема бозентана в дозе 125 мг 2 раза/сут у детей была примерно в 2 раза ниже, чем у взрослых пациентов, при этом в большинстве случаев показатели экспозиции у детей и взрослых совпадали.

В целом, в группе детей (n=31), принимавших бозентан в дозе 2 мг/кг массы тела 2 раза/сут, его средняя суточная экспозиция составляла 8.535 нг×ч/мл, a AUCtt - 4.268 нг×ч/мл (CV: 61%). У детей в возрасте от 3 месяцев до 2 лет средняя суточная экспозиция составила 7.879 нг×ч/мл, a AUCtt - 3.939 нг×ч/мл (CV: 72%). У детей от 3 месяцев до 1 года (n=2) - AUCtt составляла 5.914 нг×ч/мл (CV: 85%), а у пациентов от 1 года до 2 лет (n=7) AUCtt - 3.507 нг×ч/мл (CV: 70%). У пациентов старше 2 лет (n=22) средняя суточная экспозиция бозентана составила 8.820 нг×ч/мл, a AUCtt - 4.410 нг×ч/мл (CV: 58%). Применение бозентана в дозе 2 мг/кг 3 раза/сут не приводило к повышению концентрации бозентана в плазме крови, и средняя суточная экспозиция при этом составляла 7.275 нг×ч/мл (CV: 83%, n=27).

Полученные данные подтверждают, что концентрация бозентана в плазме крови достигает плато у детей при приеме в более низких дозах по сравнению со взрослыми. Кроме того, прием препарата в дозах выше 2 мг/кг 2 раза/сут (4 мг/кг 2 раза/сут или 2 мг/кг 3 раза/сут) не приводит к увеличению экспозиции бозентана у детей.

В исследовании, проведенном у новорожденных, концентрации бозентана повышались медленно и продолжали увеличиваться после окончания первого приема препарата, демонстрируя низкую экспозицию (AUC_0-12 в цельной крови 164 нг×ч/мл, n=11). В равновесном состоянии AUCtt составила 6.165 нг×ч/мл (CV: 133%, n=7), что сопоставимо с величиной экспозиции у взрослых пациентов с ЛАГ при приеме бозентана в дозе 125 мг 2 раза/сут, учитывая соотношения распределения препарата в цельной крови и плазме крови, равное 0.6.

Значимость полученных данных в отношении гепатотоксичности препарата не определена. На фармакокинетику бозентана не оказывают существенного влияния пол и сопутствующее применение эпопростенола.

Нарушение функцииии печени

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью), существенных изменений показателей фармакокинетики препарата не отмечено. У этих пациентов равновесная AUC бозентана была на 9% выше, а его активного метаболита, Ro 48-5033, - на 33% выше по сравнению с аналогичным показателем у здоровых добровольцев.

Влияние печеночной недостаточности умеренной степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетические параметры бозентана и его основного метаболита, Ro 48-5033, изучали у 5 пациентов с ЛАГ, обусловленной портальной гипертензией, и печеночной недостаточностью умеренной степени тяжести, а также у 3 пациентов с ЛАГ, обусловленной другими причинами, и нормальной функцией печени. У пациентов с печеночной недостаточностью класса В среднее значение равновесной AUC бозентана составило 360 (212-613) нг×ч/мл, т.е. было в 4,7 раза выше, а среднее значение AUC активного метаболита Ro 48-5033 составило 106 (58.4-192) нг×ч/мл, т.е. в 12.4 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени (бозентан: среднее AUC: 76.1 [9.07-638] нг×ч/мл; Ro 48-5033: среднее AUC: 8.57 [1.28-57.2] нг×ч/мл). Несмотря на небольшое число пациентов и высокую вариабельность полученных данных, эти результаты указывают на значительное увеличение системной экспозиции бозентана и его основного метаболита Ro 48-5033 у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью).

Фармакокинетика бозентана у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучена. Применение препарата Траклир ДТ противопоказано у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степенями тяжести (класс В или С по классификации Чайлд-Пью).

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 15-30 мл/мин), концентрация бозентана в плазме крови снижается примерно на 10%. Концентрация метаболитов бозентана в плазме крови возрастает примерно в 2 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозы. Применение бозентана на фоне гемодиализа не изучали. Учитывая физико-химические свойства бозентана и его высокую степень связывания с белками плазмы крови, значительного выведения бозентана из сосудистого русла во время гемодиализа не ожидается.

Зокор противопоказан и не должен назначаться беременным, а также женщинам, у которых беременность предполагается или планируется.

Т.к. безопасность для беременных не доказана и нет данных, что лечение Зокором при беременности приносит большую пользу, чем риск для плода, прием препарата следует немедленно прекратить при наступлении беременности. Если в процессе лечения Зокором возникает беременность, препарат должен быть отменен, а сама женщина предупреждена о возможной опасности для плода.

Данных о выделении симвастатина в молоко нет, но поскольку небольшое количество других лекарственных препаратов данного класса выделяется в женское молоко, женщинам, принимающим Зокор , не рекомендуется кормление грудью в связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций у детей.

В доклинических исследованиях установлена репродуктивная токсичность бозентана (тератогенное и эмбриотоксическое действие). Данных о применении препарата Траклир ДТ у беременных не получено. Возможный риск для человека неизвестен. Применение препарата Траклир ДТ при беременности противопоказано.

Перед началом лечения препаратом Траклир ДТ у женщин репродуктивного возраста следует подтвердить отсутствие беременности, обсудить надежные методы по предупреждению беременности и выбрать подходящие для пациента методы контрацепции. Пациенты и врачи должны учитывать тот факт, что бозентан может снижать эффективность гормональных контрацептивных средств вследствие фармакокинетического взаимодействия. Поэтому женщинам репродуктивного возраста не рекомендуется использовать метод гормональной контрацепции (включая лекарственные препараты, применяемые внутрь, в виде инъекций, трансдермальных терапевтических систем или имплантатов) в качестве единственного метода; им необходимо применять дополнительный или альтернативный надежный метод контрацепции. Если имеются сомнения в отношении надежности выбранного метода контрацепции, пациентке следует обратиться к врачу-гинекологу для индивидуального подбора метода контрацепции. Учитывая возможную неэффективность гормональной контрацепции и высокий риск негативного влияния беременности на течение ЛАГ, во время терапии препаратом Траклир ДТ рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность, что позволит диагностировать беременность на ранних сроках.

Не установлено, выделяется ли бозентан с грудным молоком. При необходимости проведения терапии препаратом Траклир ДТ в период лактации грудное вскармливание рекомендуется прекратить.

Фертильность

В доклинических исследованиях у самцов выявили изменения в семенниках. Результаты клинического исследования показали, что у 8 из 24 пациентов-мужчин с ЛАГ через 3 или 6 месяцев лечения бозентаном отмечалось уменьшение концентрации спермы на 42% и более от исходных значений. На основании клинических и доклинических данных нельзя исключить риск негативного влияния бозентана на сперматогенез у мужчин. Нельзя исключить неблагоприятное влияние длительного лечения бозентаном на сперматогенез у пациентов-мальчиков.

Противопоказание: детский возраст до 3 лет (твердая лекарственная форма).

Детям старше 3 лет при легочной гипертензии препарат назначают с учетом массы тела.

Для профилактика новых язвенных поражений кожи на фоне системной склеродермии эффективность и безопасность применения препарата Траклир у пациентов в возрасте до 18 лет не изучены.

Данных по эффективности и безопасности применения у детей недостаточно, поэтому применение у детей не рекомендуется.

Миопатия/рабдомиолиз

Зокор , как и другие ингибиторы ГМ-КоА-редуктазы, может вызывать миопатию, которая проявляется в виде мышечной боли, болезненности или общей слабости, сопровождающимися возрастанием креатинфосфокиназы (более чем в 10 раз выше верхнего предела нормы). Миопатия может проявляться в форме рабдомиолиза, иногда сопровождающегося вторичной острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией, в редких случаях приводящего к летальному исходу. Риск миопатии увеличивается за счет повышения концентрации в плазме крови веществ, обладающих ингибирующим действием в отношение ГМГ-КоА-редуктазы.

Риск развития миопатии/рабдомиолиза при терапии симвастатином повышается вследствие сопутствующего приема следующих лекарственных средств:

• активные ингибиторы CYP3A4: итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы и нефазодон, особенно, в сочетании с высокими дозами симвастатина;
• гемфиброзил и другие фибраты (кроме фенофибрата), а также липидоснижающие дозы (>1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты), особенно в сочетании с высокими дозами симвастатина. Нет доказательств того, что при назначении симвастатина одновременно с фенофибратом, риск развития миопатии превышает суммарный риск, создаваемый приемом каждого из этих препаратов;
• циклоспорин или даназол - риск развития миопатии/рабдомиолиза повышается особенно при назначении высоких доз Зокора;
• амиодарон или верапамилв сочетании с высокими дозами симвастатина. В ходе клинических исследований сообщалось о развитии миопатии у 6% пациентов, получавших одновременно симвастатин в дозе 80 мг и амиодарон;
• риск развития миопатии у пациентов, получающих дилтиазем одновременно с симвастатином в дозе 80 мг немногоувеличивается и составляет приблизительно 1%. Риск развития миопатии у пациентов, получающих дилтиазем, одновременно с симвастатином в дозе 40 мг был приблизительно одинаковым с риском развития миопатии у пациентов, получавших терапию симвастатином в дозе 40 мг без сопутствующего приема дилтиазема.

Зависимость риска развития миопатии/рабдомиолиза от дозы препарата

В клинических исследованиях с мониторингом, контролирующим отсутствие любой сопутствующей терапии, частота возникновения миопатии/рабдомиолиза составляла приблизительно 0,03% среди пациентов, получавших симвастатин в дозе 20 мг/сут, 0.08% среди пациентов, получавших симвастатин в дозе 40 мг/сут и 0.4% у пациентов, получавших симвастатин, в дозе 80 мг/сут.

Меры по снижению риска развития миопатии/рабдомиолиза

1. Следует избегать одновременного приема симвастатина со следующими препаратами: итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы и нефазодон. Если терапию перечисленными препаратами невозможно отменить, следует приостановить на время курса лечения этими препаратами прием симвастатина. Сопутствующий прием любого из перечисленных ингибиторов CYP3A4 в терапевтических дозах должен быть исключен, если преимущества от такой комбинированной терапии не превысят возможного риска.

2. Доза Симвастатина не должна превышать 10 мг/сут для пациентов, которые принимают циклоспорин, даназол или гемфиброзил или другие фибраты (кроме фенофибрата), или липидоснижающие дозы (>1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты). Следует избегать одновременного назначения симвастатина с этими препаратами, если только преимущества от влияния на уровень липидов не превышают риск от применения таких лекарственных комбинаций. Дополнение терапии симвастатином приемом фибратов или ниацина, как правило, обеспечивает небольшое дополнительное снижение концентрации ЛПНП, однако может быть также достигнуто дополнительное снижение уровня ТГ и повышение концентрации ЛПВП.

3. Дозы симвастатина для пациентов, получающих одновременно амиодарон или верапамил, не должны превышать 20 мг/сут. Одновременное применение симвастатина в дозах свыше 20 мг мг/сут с амиодароном или верапамилом должно быть исключено, если только преимущества от использования такой комбинации не превышают потенциального риска развития миопатии.

4. Все пациенты, которые начинают терапию симвастатином, а также пациенты, которым необходимо увеличить дозу, должны быть предупреждены о возможности возникновения миопатии и проинформированы о необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае возникновения любых необъяснимых болей или болезненности в мышцах или мышечной слабости. Терапия симвастатином должна быть немедленно прекращена, если миопатия диагностирована или хотя бы предполагается. Наличие вышеперечисленных симптомов и/или более, чем 10-кратное по сравнению с верхней границей нормы повышение концентрации креатиняфосфокиназы указывают на наличие миопатии. В большинстве случаев после немедленного прекращения приема симвастатина симптомы миопатии разрешаются, а концентрация креатинфосфокиназы снижается. У пациентов, начинающих принимать симвастатин или переходящих на повышенные дозы препарата, целесообразно периодическое определение концентрации креатинфосфокиназы, однако нет гарантий, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии.

5. Многие из пациентов, перенесших рабдомиолиз во время терапии симвастатином, имели осложненный анамнез, в том числе страдали почечной недостаточностью, как правило, вследствие сахарного диабета. Такие пациенты требуют более тщательного наблюдения. Терапия симвастатином должна быть временно прекращена у пациентов за несколько дней до выполнения больших оперативных вмешательств, а также в послеоперационном периоде.

У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты,показатель протромбинового времени должен контролироваться до начала терапии симвастатином и в начальный период лечения, для исключения значительных изменений этого показателя. Как только достигается стабильный уровень протромбинового времени, его дальнейшее определение следует проводить с интервалами, рекомендуемыми для контроля пациентов, получающих терапию антикоагулянтами. Та же самая процедура должна быть повторена при изменении дозировки или прекращении приема симвастатина. У пациентов, не принимавших антикоагулянты, терапия симвастатином не была связана с возникновением кровотечений или изменениями протромбинового времени.

Влияние на печень

В клинических исследованиях у нескольких взрослых пациентов, получавших симвастатин, отмечалось устойчивое повышение уровня печеночных ферментов (более чем в 3 раза превышающее верхний предел нормы). При прекращении или прерывании назначения препарата активность трансаминаз обычно постепенно возвращаются к исходному уровню. Повышение уровня трансаминаз не связано с желтухой или другой клинической симптоматикой, но может быть связано с отклонением в результатах функциональных печеночных проб и/или злоупотреблением алкоголем до начала лечения. Реакций повышенной чувствительности выявлено не было.

В исследовании 4S число пациентов с более чем одним повышением уровня сывороточных трансаминаз (более чем в 3 раза превышающее верхний предел нормы) не отличалось достоверно в группах, принимавших симвастатин и плацебо 0.7% и 0.6%. Повышение уровня сывороточных трансаминаз стало причиной прекращения лечения у 8 пациентов (из 2221) в группе симвастатина и у 5 пациентов (из 2223) в группе плацебо. Все пациенты в этом исследовании получали начальную дозу 20 мг симвастатина, у 37% доза была увеличена до 40 мг.

В 2 контролируемых клинических исследованиях на 1105 пациентах связанное с применением препарата стойкое повышение уровня трансаминаз наблюдалось в 0.7% и 1.8% случаев при приеме 40 мг и 80 мг препарата соответственно.

В исследовании HPS на 20536 пациентах при приеме Зокора в дозе 40 мг/сут повышение уровня сывороточных трансаминаз (более чем в 3 раза превышающее верхний предел нормы) составило 0.21% (n=21) и 0.09% (n=9) в группах, принимавших симвастатин и плацебо соответственно.

Перед началом лечения, а затем - в соответствии с клиническими показаниями всем пациентам рекомендуется проводить исследование функции печени. Пациентам, у которых планируется повысить дозу симвастатина до 80 мг/сут, следует проводить дополнительные исследования функции печени прежде, чем перейти к указанной дозировке, через 3 месяца после начала ее применения и далее периодически повторять (например, 1 раз/полгода) на протяжении первого года лечения. Особое внимание следует уделять пациентам с повышенным уровнем сывороточных трансаминаз. Этим пациентам необходимо повторить исследование в ближайшее время и в последующем проводить его регулярно до нормализации уровня сывороточных трансаминаз. В тех случаях, когда уровень трансаминаз нарастает, особенно при устойчивом превышении в 3 раза верхней границы нормы, препарат следует отменить.

В процессе лечения симвастатином, как и при лечении другими гиполипидемическими средствами, наблюдалось умеренное (менее чем в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы) увеличение активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто имели преходящий характер, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали прерывания лечения.

Влияние на орган зрения

Данные современных длительных клинических исследований не содержат информации относительно неблагоприятного воздействия симвастатина на хрусталик глаза человека.

Пожилой возраст

У пациентов в возрасте старше 65 лет, эффективность Зокора, оцениваемая по уровню снижения общего холестерина и холестерина ЛПНП, такая же, как и в популяции в целом, достоверного увеличения частоты клинических или лабораторных побочных эффектов не наблюдалось

Функция печени

Повышение активности ACT, АЛТ, связанной с приемом препарата Траклир , носит дозозависимый характер. Изменения активности печеночных трансаминаз обычно происходят в течение первых 26 недель терапии, но могут возникать и в более поздние сроки. Риск нарушения функции печени может также возрастать при одновременном применении с препаратом Траклир лекарственных средств, подавляющих BSEP, таких как рифампицин, глибенкламид и циклоспорин, хотя данные, свидетельствующие об этом, ограничены.

Необходим контроль активности печеночных трансаминаз (ACT и АЛТ) перед началом терапии препаратом Траклир , а затем 1 раз в месяц в период лечения.

Рекомендации в случае повышения активности АЛТ/АСТ

При активности АСТ/АЛТ в 3-5 раз выше

Провести повторное определение активности АСТ/АЛТ, при подтверждении повышения активности ACT и АЛТ следует снизить суточную дозу препарата Траклир или отменить препарат; контроль активности печеночных трансаминаз проводить каждые 2 недели. Если активность печеночных трансаминаз вернулась к показателям, наблюдавшимся до начала проведения терапии, оценивается возможность продолжения или возобновления приема препарата Траклир в режиме, указанном ниже.

При активности АСТ/АЛТ в 5-8 раз выше

Провести повторное определение активности АСТ/АЛТ, при подтверждении повышения активности ACT и АЛТ следует отменить препарат Траклир ; контроль активности печеночных трансаминаз проводить каждые 2 недели. Если активность печеночных трансаминаз вернулась к показателям, наблюдавшимся до начала проведения терапии, оценивается возможность возобновления приема препарата Траклир в режиме, указанном ниже.

При активности АСТ/АЛТ в 8 раз выше

Терапию следует прекратить, возобновление приема препарата Траклир исключается.

При ассоциированных клинических симптомах поражения печени, т.е. в случае появления тошноты, рвоты, повышенной температуры тела, болей в животе, желтухи, повышенной утомляемости и апатии, при гриппоподобных симптомах (артралгии, миалгии, лихорадке), терапию препаратом Траклир следует прекратить, возобновление приема препарата Траклир не рекомендуется.

Возобновление терапии

Возобновить терапию препаратом Траклир можно лишь в том случае, если ожидаемый терапевтический эффект от терапии превышает потенциальный риск развития побочных явлений, и если активность печеночных трансаминаз не превышает показателей, зафиксированных до начала лечения препаратом Траклир . Рекомендуется проконсультироваться с врачом-гастроэнтерологом, специализирующимся в области болезней печени и желчевыводящих путей. Терапию следует возобновлять, соблюдая рекомендации, изложенные в инструкции по применению препарата. Активность печеночных трансаминаз необходимо проконтролировать через 3 дня после возобновления терапии препаратом Траклир , затем повторить контроль, следуя рекомендациям врача, после чего вернуться к схеме регулярного контроля.

Гемоглобин

Терапия с применением препарата Траклир ассоциируется с дозозависимым снижением гемоглобина. В плацебо-контролируемых исследованиях связанное с применением бозентана снижение гемоглобина не является прогрессирующим, гемоглобин стабилизируется после первых 4-12 недель терапии. Рекомендуется контроль данного показателя перед началом терапии препаратом Траклир , через 1 и 3 месяца терапии и в последующем - 1 раз в 3 месяца. Если наблюдается клинически значимое снижение гемоглобина, следует провести дальнейшее обследование пациентов с целью установления причин и необходимости проведения соответствующей терапии.

Терапия у женщин репродуктивного возраста

Применение препарата Траклир у женщин репродуктивного возраста возможно только в случае, когда до начала лечения отсутствие беременности подтверждено отрицательным тестом и подобраны надежные методы контрацепции.

Перед началом лечения препаратом Траклир женщинам репродуктивного возраста следует провести обследование, подтверждающее отсутствие беременности, и, по рекомендации врача-гинеколога, им следует применять надежные методы контрацепции.

Необходимо информировать пациенток о том, что вследствие фармакокинетического взаимодействия применение препарата Траклир может снижать эффективность пероральных гормональных контрацептивных средств. По этой причине женщины репродуктивного возраста не должны использовать метод гормональной контрацепции, как единственный; необходимо применять дополнительный или альтернативный метод надежной контрацепции (пероральные, инъекционные препараты и трансдермальные терапевтические системы, имплантируемые внутриматочные устройства). Следует обратиться к врачу-гинекологу для индивидуального подбора надежного средства контрацепции. Учитывая снижение эффективности гормональной контрацепции, и возможное негативное влияние беременности на течение ЛАГ, во время терапии препаратом Траклир рекомендуется 1 раз в месяц проводить тест на беременность для как можно более ранней диагностики беременности.

Возможное влияние на сперматогенез у взрослых

В исследовании АС-052-402 изучали влияние на сперматогенез препарата Траклир при приеме в дозе 62.5 мг 2 раза/сут в течение 4 недель, а затем - 125 мг/сут в течение 5 месяцев. В исследование были включены 25 взрослых мужчин с ЛАГ III и IV ФК при исходно неизмененной спермограмме; проводили анализ данных, полученных у 23 пациентов, двое пациентов были исключены в связи с побочными эффектами, не имеющими отношения к изменению сперматогенеза. У большинства больных (n=22) спустя 6 месяцев лечения общее количество спермы наблюдалось в пределах нормальных значений, не установлено изменений морфологии, подвижности сперматозоидов, изменений гормонального статуса. Только у одного пациента в спермограмме отмечены признаки олигоспермии через 3 месяца лечения препаратом Траклир , общее количество спермы оставалось сниженным при двух последующих анализах в течение последующих 6 недель. Через 2 месяца после отменены препарата Траклир общее количество спермы у этого больного вернулось к исходным показателям до исследования. Значимость описанного наблюдения не определена, особенно учитывая высокую межиндивидуальную вариабельность общего количества спермы у больных. Тем не менее, полученные данные не позволяют исключить возможность влияния антагонистов эндотелиновых рецепторов, к которым относится препарат Траклир , на сперматогенез у мужчин, а отсутствие систематического эффекта при длительном применении не противоречит результатам токсикологических исследований препарата.

Веноокклюзионная болезнь легких

Следует учитывать возможность сопутствующего веноокклюзионного заболевания, если на фоне приема препарата Траклир у больных с ЛАГ появляются признаки отека легких.

Задержка жидкости и ухудшение течения ЛАГ

Периферические отеки - один из клинических симптомов ЛАГ, в то же время при применении антагонистов эндотелиновых рецепторов ухудшение ЛАГ наблюдается часто. В 20 плацебо-контролируемых исследованиях, проводимых по показаниям ЛАГ и дигитальных язв, периферические отеки и задержка жидкости в организме были отмечены у 13.2% пациентов, получающих бозентан и у 10.9% - плацебо. Кроме того, в постмаркетинговый период получены многочисленные сообщения о задержке жидкости в организме у пациентов в течение первых недель применения препарата Траклир . В связи с этим, пациентам назначают прием диуретиков, проводят контроль потребления жидкости и диуреза, при ухудшении течения сердечной недостаточности необходима госпитализация. Если отмечается клинически выраженная задержка жидкости в организме, независимо от того, сопровождается она увеличением массы тела или нет, следует провести обследование для уточнения причины задержки жидкости в организме (применение препарата Траклир или сердечная недостаточность), а также оценить необходимость продолжения лечения препаратом Траклир или его отмены.

ЛАГ, ассоциированная с ВИЧ-инфекцией

Данные о применении препарата Траклир у пациентов с ВИЧ-инфекцией, получающих антиретровирусную терапию, ограничены.

Результаты изучения взаимодействия при совместном применении бозентана и комбинации лопинавир+ритонавир у здоровых добровольцев показали, что концентрация бозентана увеличивается, достигая максимальных значений в течение 4 дней. Необходим контроль переносимости терапии препаратом Траклир у пациентов, получающих ритонавир в комбинации с протеазными ингибиторами повышенной активности, особенно в начале лечения, поскольку возможно снижение АД, а также изменение активности трансаминаз печени. При длительном совместном применении препарата Траклир и антиретровирусных препаратов возможно увеличение риска негативного влияния на функцию печени и показатели клинического анализа крови. Ввиду возможного взаимодействия, связанного с индукцией бозентаном изоферментов цитохрома Р450 (CYP), активность антиретровирусной терапии может снижаться, у таких больных необходимо тщательно контролировать эффективность терапии ВИЧ.

ЛАГ в результате тяжелой хронической обструктивной болезни легких

Эффективность и безопасность применения бозентана изучали в поисковом 12-недельном исследовании с участием 11 пациентов с вторичной ЛАГ в результате тяжелой ХОБЛ (стадия 3 по международной классификации GOLD (Глобальная инициатива по ХОБЛ)). Результаты исследования свидетельствуют об увеличении скорости минутной вентиляции легких и снижении сатурации кислорода; из побочных эффектов наиболее часто отмечена одышка, выраженность которой уменьшалась при отмене бозентана.

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами

Глибенкламид: не рекомендуется одновременное применение препарата Траклир и глибенкламида в связи с риском повышения активности печеночных трансаминаз. Для лечения сахарного диабета у пациентов, применяющих препарат Траклир , следует применять другие гипогликемические средства для приема внутрь или инъекции инсулина.

Флуконазол: одновременное применение флуконазола и препарата Траклир не рекомендуется. Комбинированное лечение не изучалось, но при одновременном применении возможно значительное повышение концентрации бозентана в плазме крови.

Рифампицин: одновременное применение препарата Траклир и рифампицина не рекомендуется.

Применения сочетания препарата Траклир и ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 необходимо избегать.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Траклир на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не изучалось, но, учитывая, что препарат Траклир может вызывать головокружение, следует соблюдать осторожность при выполнении таких видов деятельности.

Симвастатин метаболизируется CYP3A4, однако, не обладает ингибирующей активностью в отношении этого кофермента, это предполагает, что прием симвастатина не оказывает влияния на концентрацию в плазме крови лекарственных средств, метаболизирующихся под воздействием CYP3A4. Мощные ингибиторы CYP3A4 (см. ниже) увеличивают риск миопатии за счет снижения скорости выведения симвастатина. К числу таких средств относятсяитраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы, нефазодон.

Риск развития миопатии/рабдомиолиза увеличивается при совместном назначении циклоспорина или даназола с высокими дозами симвастатина. Другие гиполипидемические средства, способные вызывать развитие миопатии.

Риск развития миопатии повышается в результате сопутствующего приема других гиполипидемических средств, которые не являются сильными ингибиторами CYP3A4, но способны вызывать миопатию в условиях монотерапии. Такими препаратами являются гемфиброзил и другие фибраты(кроме фенофибрата, при комбинированном приеме которого с симвастатином, риск возникновения миопатии не превышает таковой при монотерапии каждым препаратом), а также липидоснижающие дозы (>1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты).

Риск развития миопатии увеличивается вследствие сопутствующего приема амиодарона или верапамила с высокими дозами симвастатина.

Риск развития миопатии незначительно увеличивается у пациентов, получающих дилтиазем одновременно с симвастатином в дозе 80 мг.

Симвастатин в дозе 20-40 мг/сут потенцирует эффект кумариновых антикоагулянтов и увеличивает риск возникновения кровотечений: протромбиновое время, определенное как Международное Нормальное Отношение (МНО), возрастает от исходного уровня 1.7 до 1.8 у здоровых добровольцев, и от 2.6 до 3.4 у пациентов, страдающих гиперхолестеринемией. У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время должно определяться до начала терапии симвастатином, а также достаточно часто в начальный период лечения для исключения значительных изменений этого показателя. Как только достигается стабильный уровень показателя протромбинового времени, его дальнейшее определение следует проводить с интервалами, рекомендуемыми для контроля пациентов, получающих терапию антикоагулянтами. Та же самая процедура должна быть повторена при изменении дозировки или прекращении приема симвастатина. У пациентов, не принимавших антикоагулянты, терапия симвастатином не была связана с возникновением кровотечений или изменениями протромбинового времени.

Сок грейпфрута содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP3A4 и могут повысить уровень содержания в плазме крови препаратов, метаболизирующихся CYP3A4. Эффект обычного употребления сока (один стакан 250 мл/сут) является минимальным (увеличение на 13% активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы исходя из измерения площади под кривой концентрация-время) и не имеет клинического значения. Однако очень большие объемы потребления сока (более 1 л/сут) значительно повышают плазменный уровень активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы во время терапии симвастатином. В связи с этим необходимо избегать потребления сока грейпфрута в больших объемах.

Бозентан подвергается метаболизму при участии цитохрома CYP450 и его изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Ингибирование изофермента CYP3A4 повышает концентрацию в плазме крови бозентана (см. кетоконазол). Влияние ингибирования изофермента CYP2C9 на концентрацию бозентана в плазме крови не изучали. При комбинированном применении следует соблюдать осторожность. Одновременное применение с флуконазолом, который в основном оказывает ингибирующее воздействие на изофермент CYP2C9 и лишь незначительное - на изофермент CYP3A4, может сопровождаться повышением концентрации бозентана в плазме крови. Данная комбинация не рекомендуется. По этой же причине не рекомендуется одновременное применение препарата Траклир и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (таких как кетоконазол, итраконазол или ритонавир) и ингибитора изофермента CYP2C9 (такого, как вориконазол).

Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. По данным исследования in vitro предполагается также роль индуктора изофермента CYP2C19. Поэтому при одновременном применении препарата Траклир и лекарственных средств, метаболизм которых опосредован этими изоферментами, концентрация их в плазме крови снижается. Следует учитывать возможность снижения эффективности лекарственных средств, метаболизм которых осуществляется с участием этих же изоферментов. Возможно, потребуется коррекция дозы одновременно применяемых лекарственных средств после начала приема препарата Траклир , изменения его дозы или отмены.

Циклоспорин: одновременное применение препарата Траклир и циклоспорина (ингибитора кальциневрина) противопоказано. При таком сочетании препаратов минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови повышается в 30 раз по сравнению с применением бозентана в монотерапии. Равновесная концентрация бозентана в плазме крови увеличивается в 3-4 раза по сравнению с концентрацией бозентана в монотерапии. Возможный механизм данного взаимодействия заключается в ингибировании циклоспорином транспортного белка, ответственного за поступление бозентана в гепатоциты. Концентрация циклоспорина в плазме крови при этом снижается почти на 50%.

Такролимус, сиролимус: одновременное применение с препаратом Траклир в клинических исследованиях не изучалось, однако предполагается, что концентрация бозентана в плазме крови может увеличиваться по аналогии с циклоспорином. Концентрация в плазме крови такролимуса и сиролимуса может снижаться при совместном применении с препаратом Траклир . В связи с этим, Траклир не следует применять одновременно с такролимусом или сиролимусом. В случае необходимости применения данной комбинации обязателен контроль состояния пациента и концентрации такролимуса и сиролимуса в плазме крови.

Глибенкламид: при одновременном применении препарата Траклир в дозе 125 мг 2 раза/сут, в течение 5 дней снижается концентрация глибенкламида (субстрат изофермента CYP3A4) в плазме крови на 40%, что может сопровождаться значительным снижением гипогликемического эффекта глибенкламида. Концентрация бозентана в плазме крови также снижается на 29%. Кроме того, у пациентов, получающих сопутствующее лечение, возрастает риск повышения активности печеночных трансаминаз. Оба активных вещества, глибенкламид и бозентан, оказывают ингибирующее воздействие на насос транспорта солей желчных кислот, за счет чего можно объяснить повышение активности печеночных трансаминаз. В связи с указанным, Траклир не следует применять одновременно с глибенкламидом. Нет данных о возможном лекарственном взаимодействии с другими производными сульфонилмочевины.

Гормональные контрацептивы: при одновременном применении в течение 7 дней препарата Траклир в дозе 125 мг 2 раза/сут и перорального контрацептива для однократного приема - комбинированного препарата, содержащего 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола, отмечалось снижение AUC для его компонентов на 14% и 31% соответственно. У отдельных пациенток снижение экспозиции норэтистерона и этинилэстрадиола достигало 56% и 66% соответственно. Таким образом, гормональная контрацепция не может считаться достаточно эффективной, независимо от пути введения препарата - внутрь, инъекционно, трансдермально или в виде имплантатов.

Варфарин: при одновременном применении у здоровых добровольцев с препаратом Траклир в дозе 500 мг 2 раза/сут в течение 6 дней снижается концентрация S-варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) и R-варфарина (субстрат изофермента CYP3A4) в плазме крови на 29% и 38%, соответственно. Опыт одновременного применения препарата Траклир и варфарина у больных с ЛАГ не сопровождался значимыми клинически изменениями MHO и дозы варфарина (на момент окончания исследования по сравнению с исходными значениями). Кроме того, частота коррекции дозы варфарина во время исследования в связи с изменениями MHO или в связи с побочным действием не отличались у пациентов, получавших бозентан или плацебо. Не требуется коррекции дозы варфарина или других пероральных антикоагулянтов в начале терапии препаратом Траклир , однако рекомендуется обязательный контроль MHO, особенно в начале применения препарата Траклир и на этапах увеличения дозы.

Симвастатин: при одновременном применении в течение 5 дней 125 мг препарата Траклир 2 раза/сут снижается концентрация симвастатина (субстрат изофермента CYP3A4) и его активной формы бета-гидроксикислоты в плазме крови на 34% и 46% соответственно. Одновременное применение симвастатина не влияет на концентрацию бозентана в плазме крови. При совместном применении симвастатина и препарата Траклир рекомендуется контроль концентрации холестерина в плазме крови с последующей коррекцией дозы симвастатина.

Кетоконазол: одновременное применение в течение 6 дней препарата Траклир в дозе 62.5 мг 2 раза/сут и кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, сопровождается двукратным повышением концентрации бозентана в плазме крови. Коррекции дозы препарата Траклир не проводится.

Повышение концентрации бозентана в плазме крови предполагается также при одновременном применении итраконазола и ритонавира, несмотря на отсутствие подтверждения в исследованиях in vivo. Тем не менее, при комбинации бозентана с ингибитором CYP3A4, у пациентов со сниженным метаболизмом изофермента CYP2C9 существует риск значительного повышения концентрации бозентана, что может увеличивать частоту и выраженность побочных эффектов препарата.

Рифампицин: при одновременном применении у здоровых добровольцев в течение 7 дней препарата Траклир в дозе 125 мг 2 раза/сут и рифампицина, который является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3А4, концентрация бозентана в плазме крови снижалась на 58%, а у отдельных пациентов - на 90%. Вследствие этого возможно значимое снижение эффекта препарата Траклир при совместном применении с рифампицином. Данных о совместном применении с другими индукторами изофермента CYP3A4, такими как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, а также препаратами, в состав которых входит зверобой продырявленный, недостаточно, тем не менее, с большой долей вероятности при их совместном применении нельзя исключить значительного снижения эффективности лечения препаратом Траклир .

Эпопростенол: ограниченные результаты исследования (АС-052-356 [BREATH-3]), в ходе которого 10 детей получали Траклир в сочетании с эпопростенолом, указывают на то, что после однократного и многократного приема этих препаратов концентрации бозентана в плазме крови C_max и AUC были примерно одинаковыми у больных, получавших и не получавших инфузии эпопростенола.

Сиденафил: при одновременном применении препарата Траклир в дозе 125 мг 2 раза/сут (равновесное состояние) и силденафила в дозе 80 мг 3 раза/сут в течение 6 дней у здоровых добровольцев отмечалось снижение AUC силденафила на 63% и повышение AUC бозентана - на 50%. Изменения концентраций веществ в плазме не имеют клинической значимости, коррекции доз препаратов не требуется.

Дигоксин, нимодипин, лозартан: одновременное применение препарата Траклир в дозе 500 мг 2 раза/сут в течение 7 дней сопровождается снижением концентрации дигоксина в плазме крови AUC, C_max и C_min на 12%, 9% и 23% соответственно. Механизм этого взаимодействия, возможно, связан с влиянием на гликопротеин Р. Клиническая значимость данного взаимодействия незначительна.

Одновременное применение нимодипина или лозартана не оказывает влияния на экспозицию бозентана.

Лопинавир/ритонавир (и другие протеазные ингибиторы повышенной активности): при одновременном применении препарата Траклир в дозе 125 мг 2 раза/сут и комбинации лопинавир+ритонавир 400+100 мг 2 раза/сут в течение 9.5 дней у здоровых добровольцев минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови была примерно в 48 раз выше по сравнению с концентрацией при применении только одного бозентана. Равновесная концентрация бозентана в плазме крови на 9-й день оказалась в 5 раз выше, чем при приеме только бозентана. Ингибирование ритонавиром изофермента CYP3A4 и транспортного белка, отвечающего за транспорт бозентана в гепатоциты, тем самым, снижает клиренс бозентана, и вероятно, таким образом можно объяснить механизм данного взаимодействия. У пациентов, одновременно получающих Траклир и препараты, содержащие лопинавир+ритонавир или другие протеазные ингибиторы повышенной активности, необходим контроль переносимости препарата Траклир . При совместном применении с препаратом Траклир в течение 9.5 дней, концентрации лопинавира и ритонавира снижаются до клинически незначимого уровня (примерно на 14% и 17% соответственно). Необходим контроль эффективности проводимой терапии ВИЧ. Предполагается, что другие протеазные ингибиторы повышенной активности в комбинации с ритонавиром могут оказывать такой же эффект.

Другие протеазные ингибиторы повышенной активности: в связи с отсутствием данных, не могут быть даны специфические рекомендации по применению бозентана с другими лекарственными средствами данной группы. В связи с выраженным токсическим влиянием на печень невирапина, который также может усилить неблагоприятное воздействие на печень бозентана, совместное применение данной комбинации не рекомендуется.

Сообщалось о нескольких случаях передозировки, максимальная принятая доза составляла 3.6 г. Ни у одного пациента последствий передозировки не выявлено.

Для лечения передозировки применяются общие меры, включая поддерживающую и симптоматическую терапию.

Бозентан применяли в однократной дозе 2400 мг у здоровых добровольцев и 2000 мг/сут в течение 2 месяцев у пациентов с другими заболеваниями, кроме ЛАГ.

Симптомы: наиболее часто - головная боль легкой или умеренной степени интенсивности. При тяжелой передозировке возможно выраженное снижение АД.

Лечение: передозировка может привести к выраженному снижению АД, что может потребовать медикаментозного лечения для коррекции сердечно-сосудистых нарушений.

В пострегистрационном периоде зарегистрирован случай передозировки у мальчика-подростка после приема 10 000 мг бозентана, что проявлялось тошнотой, рвотой, выраженным снижением АД, головокружением, повышенным потоотделением, нарушением четкости зрительного восприятия. Состояние полностью нормализовалось в течение 24 ч, при этом проводилась коррекция выраженного снижения АД.

Бозентан не удаляется при гемодиализе.