Зокор и Капреомицин

У пациентов с высоким риском развития ИБС (при наличии гиперлипидемии или без нее), например, у пациентов с сахарным диабетом, у пациентов с инсультом или другими цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, у пациентов с заболеваниями периферических сосудов, или у пациентов с ИБС или предрасположенностью к ИБС Зокор показан для:

• снижения риска общей смертности за счет снижения смертности в результате ИБС;
• уменьшения риска серьезных сосудистых и коронарных осложнений: нефатальный инфаркт миокарда, коронарная смерть, инсульт;
• операции реваскуляризации;
• уменьшения риска необходимости проведения операций по восстановлению коронарного кровотока (таких как аорто-коронарное шунтирование и чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика);
• уменьшения риска необходимости оперативного вмешательства по восстановлению периферического кровотока и других видов не коронарной реваскуляризации;
• снижения риска госпитализации в связи с приступами стенокардии.

Гиперхолестеринемия - как дополнение к диете, когда применение только диеты и других не медикаментозных методов лечения недостаточно, для:

• снижения повышенного уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП, триглицеридов. аполипопротеина В (апо В);
• для повышения холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию (гиперлипидемия IIа типа по классификации Фредриксона), или смешанной гиперхолестеринемией (гиперлипидемия IIb типа по классификации Фредриксона);
• снижения соотношения холестерина ЛПНП к холестерину ЛПВП и общего холестерина к холестерину ЛПВП;
• гипертриглицеридемия (гиперлипидемия IV типа по классификации Фредриксона);
• дополнение к диете и другим способам лечения больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией для снижения повышенного уровня общего холестерина, ЛПНП холестерина и аполипопротеина В;
• первичная дисбеталипопротеинемия (гиперлипидемия III типа по классификации Фредриксона).

У пациентов с сахарным диабетом - Зокор снижает риск развития периферических сосудистых осложнений (проведение операций реваскуляризации, ампутации нижних конечностей, возникновения трофических язв).

У пациентов с ИБС с повышенным содержанием холестерина, Зокор снижает развитие коронарного атеросклероза, включая развитие новых повреждений и осложнений.

До начала лечения препаратом Зокор пациенту следует назначить стандартную гипохолестериновую диету, которая должна соблюдаться в течение всего курса лечения.

Рекомендуемые дозы Зокора - от 5 до 80 мг, следует принимать 1 раз/сут в вечернее время. При подборе дозы Зокора ее изменение следует производить с интервалами не менее, чем в 4 недели. Максимальная суточная доза - 80 мг.

Пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС) или высоким риском развития ишемической болезни сердца

Стандартная начальная доза Зокора для пациентов с высоким риском развития ИБС (в сочетании с гиперлипидемией или без нее - пациенты с сахарным диабетом, пациенты с инсультом или другими цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, пациенты с заболеваниями периферических сосудов), а также для пациентов с ишемической болезнью сердца или риском ее возникновениясоставляет 40 мг/сут 1 раз/сут вечером.Медикаментозная терапия должна быть начата одновременно с использованием диеты и лечебной физкультуры.

Пациенты с гиперхолестеринемией (не входящие в перечисленные выше категории риска)

Обычно начальная доза составляет 20 мг/сут, которая назначается 1 раз/сут вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное (более, чем на 45%) снижение уровня ЛПНП, начальная доза может составлять 40 мг 1 раз/сутвечером. Пациентам с легкой или умеренной гиперхолестеринемией можно назначать Зокор в начальной дозе 10 мг. Подбор доз, в случае необходимости, должен осуществляться способом, изложенным выше.

Пациенты с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией

Зокор рекомендован в дозе 40 мг/сут, принимаемой однократно вечером, или 80 мг/сут в 3 приема: 20 мг утром, 20 мг днем и 40 мг вечером. У таких пациентов Зокор применяют как дополнение к другому лечению, снижающему уровень холестерина (например, ЛПНП плазмаферез) или без другого лечения, если оно недоступно.

Сопутствующая терапия

Зокор рекомендуется к применению как в виде монотерапии, так и в сочетании с секвестрантами желчных кислот.

У пациентов, принимающих циклоспорин, даназол, гемфиброзил или другие фибраты (кроме фенофибрата), или липидоснижающие дозы (>1 г/сут) ниацина совместно с Зокором, максимальная рекомендуемая доза препарата Зокор составляет 10 мг/сут. Для пациентов, одновременно с препаратом Зокор принимающих амиодарон или верапамил, суточная доза Зокора не должна превышать 20 мг

При почечной недостаточности

Поскольку Зокор выделяется почками в небольшом количестве, нет необходимости в изменении дозировки у больных, страдающих умеренно выраженной почечной недостаточностью. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), следует тщательно взвесить целесообразность назначения препарата в дозах, превышающих 10 мг/сут. Если такие дозировки считаются необходимыми, следует назначать их с осторожностью.

Перед началом терапии необходимо подтвердить наличие у пациента чувствительного к капреомицину штамма Mycobacterium tuberculosis. Средняя доза 1 г/сут, не более 20 мг/кг/сут.

Вводят в/м глубоко, или в/в (капельно, путем инфузии длительностью 60 мин) 1 раз в сут в течение 60-120 дней, далее по 1 г 2 или 3 раза в неделю в течение 12-24 месяцев, в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами. Больным с нарушениями функции почек следует уменьшить дозу в соответствии с клиренсом креатинина (КК).

Расчет дозировок для достижения средней равновесной концентрации капреомицина в сыворотке 10 мг/мл (исходя из клиренса креатинина):

^а – для больных со сниженной почечной функцией расчет начальной поддерживающей дозы дается для факультативных дозировок капреомицина; ожидается, что увеличение интервалов между дозировками приведет к повышению максимальной и снижению минимальной концентрации капреомицина в сыворотке по сравнению с более короткими интервалами.

^б - обычная дозировка для больных с нормальной функцией почек, составляющая 1 г/сут и не превышающая 20 мг/кг/сут, вводится в течение 60-120 дней, а затем вводится по 1 г 2 или 3 раза в неделю.

Для в/м введения содержимое флакона (0.5 г, 0.75 г) растворяют в 2 мл 0.9% раствора натрия хлорида или воды для инъекций. Следует подождать 2-3 минуты до полного растворения содержимого. Вводят путем глубокой в/м инъекции, поскольку поверхностная инъекция может вызвать повышенную болезненность и развитие асептических абсцессов. Для в/в капельного введения приготовленный таким же образом раствор капреомицина разбавляют 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида, вводят в течение 60 мин. Раствор капреомицина может приобрести бледно-соломенную окраску и со временем потемнеть, но это не сопровождается потерей активности или появлением токсичности. После разведения раствор капреомицина можно хранить в холодильнике не более 24 ч. Меры предосторожности при применении. С осторожностью следует применять при почечной недостаточности, нарушении слуха, дегидратации, миастении gravis, паркинсонизме, пожилом возрасте. При необходимости назначения препарата в таких случаях следует сопоставить соотношение ожидаемой пользы терапии и риска нарушения функции VIII пары черепных нервов и повреждения почек.

Исследование функции почек следует проводить до лечения и I раз в неделю в ходе лечения. До начала лечения следует провести аудиометрию и оценку вестибулярной функции. Рекомендуется контроль концентрации капреомицина в крови. Во время лечения контролируют гематологические показатели и функцию печени. Поскольку во время лечения может развиться гипокалиемия, следует ежемесячно проводить определения содержания калия в сыворотке.

Нефротоксический эффект связан с концентрацией капреомицина в сыворотке крови. Отмечалось повреждение почек с некрозом канальцев, повышением концентрации азота мочевины в крови (АМК) или креатинина сыворотки и появлением аномального мочевого осадка. Очень частые случаи незначительного повышения АМК и креатинина сыворотки наблюдались у больных, проходивших длительное лечение. Для пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушениями функции почек или обезвоживанием и пациентов, получающих другие нефротоксичные препараты, риск развития острого некроза канальцев значительно выше. В большом проценте этих случаев отмечалось появление в моче цилиндров, эритроцитов и лейкоцитов. Повышение концентрации АМК более чем 30 мг/100 мл, а также при любых других признаках снижения почечной функции с повышением концентрации АМК или без него требует тщательною обследования больного, снижения дозы или полной отмены препарата. Клинически значимое появление аномального мочевого осадка и значимое повышение концентрации АМК (или креатинина сыворотки) под действием капреомицина не установлено.

Поражение улиткового и преддверного нервов (ветви VIII пары черепных нервов) происходит у больных с нарушенной функцией почек или обезвоживанием, а также у тех, кто получает препараты, оказывающие ототоксическое действие. Часто такие больные испытывают головокружение и шум в ушах.

Всегда назначается в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами. Одновременный прием со стрептомицином и биомицином не рекомендуется. После быстрого внутривенного введения капреомицина возможны нервно-мышечная блокада или дыхательный паралич. Во время и после хирургического вмешательства с осторожностью используют на фоне лекарственных средств, вызывающих нервно-мышечную блокаду (особенно при высокой вероятности неполного ее прекращения в послеоперационном периоде).

С осторожностью назначают капреомицин (как и другие антибиотики) больным с какими-либо формами аллергии, в том числе и лекарственной.

При отсутствии улучшения состояния в течение 2-3 недели или при появлении новых симптомов заболевания необходима консультация специалиста.

Действия при пропуске введения одной пли нескольких доз лекарственного препарата.

Во время лечения следует постоянно контролировать режим и схемы дозирования, правильность и регулярность выполнения назначений. В случае пропуска инъекции вводят как можно скорее, только если не наступило время введения следующей дозы; дозы не удваивают.

• заболевание печени в активной фазе или стойкое повышение трансаминаз в плазме крови неясной этиологии;
• беременность;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

С осторожностью:

• многие из пациентов, перенесших рабдомиолиз во время терапии симвастатином, имели осложненный анамнез, в т.ч. страдали почечной недостаточностью, как правило, вследствие сахарного диабета. Такие пациенты требуют более тщательного наблюдения. Терапия симвастатином должна быть временно прекращена у таких пациентов за несколько дней до выполнения больших оперативных вмешательств, а также в послеоперационном периоде;
• пациентам с устойчивым повышенным уровнем сывороточных трансаминаз, превышающим в 3 раза границы верхней нормы, препарат следует отменить;
• при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), следует тщательно взвесить целесообразность назначения препарата в дозах, превышающих 10 мг/сут. Если такие дохзировки считаются необходимыми, следует назначать их с осторожностью;
• злоупотребление алкоголем до начала лечения.

Гиперчувствительность, беременность, период грудного вскармливания, детский возраст.

С осторожностью. С осторожностью следует применять капреомицин у пациентов с почечной недостаточностью и уже имеющимися нарушениями слуха. При необходимости назначения препарата в таких случаях следует сопоставить соотношение ожидаемой пользы терапии и риска дополнительного нарушения функции VIII пары черепно-мозговых нервов и повреждения почек.

С осторожностью назначают капреомпцип (как и другие антибиотики) пациентам с какими-либо формами аллергии, в том числе и лекарственной.

Во время и после хирургического вмешательства с осторожностью используют на фоне лекарственных средств, вызывающих нервно-мышечную блокаду (особенно при высокой вероятности неполного ее прекращения в послеоперационном периоде).

Дегидратация, миастения gravis, паркинсонизм, пожилой возраст.

Зокор в целом хорошо переносится, побочные эффекты в основном слабо выражены и являются преходящими. Менее 2% процентов пациентов было исключено из клинических исследований в связи с предположением о развитии, связанных с применением Зокора, побочных эффектов.

До начала широкого использования препарата, неблагоприятными эффектами, возникающими с частотой 1% или более, которые оценивались исследователями как возможно, вероятно или определенно связанные с приемом препарата, были боль в животе, запор и метеоризм. Другими побочными эффектами, возникающими у 0.5-0.9% больных, были астения и головная боль. Имелись редкие сообщения о развитии миопатии.

Широкое применение Зокора в дозе 40 мг/сут в течение 5 лет в исследовании по защите сердца (HPS) подтвердило сопоставимость профиля безопасности Зокора у пациентов, получающих Зокор (n= 10269) и не получающих препарат (n= 10267): отказ от лечения в результате нежелательных явлений составил 4.8% в группе пациентов, получавших Зокор , и 5.1% в группе пациентов, получавших плацебо. Случаи развития миопатии у пациентов, получающих Зокор , составили менее 0.1%. Повышение активности печеночных трансаминаз (более, чем в 3 раза превышающие верхнюю границу нормы и подтвержденное повторным исследованием) – 0.21% пациентов, получавших Зокор и у 0.09% пациентов, получавших плацебо.

В Скандинавском исследовании (4S, n=4444), профили безопасности и переносимости были сопоставимы у пациентов, принимавших Зокор (n=2221) в дозе 20-40 мг и у пациентов группы плацебо (n=2223) при наблюдении этих пациентов более чем 5.4 года.

Есть сообщения о возможности развития следующих побочных эффектов:

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия (тошнота, рвота, диарея); редко - гепатит и желтуха, панкреатит

Со стороны ЦНС: головокружение, периферическая невропатия,

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия; редко - рабдомиолиз

Аллергические и иммунопатологические реакции: ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, увеличение СОЭ, артрит, артралгия, крапивница, фотосенсибилизация, лихорадка, гиперемия кожи , одышка, общее недомогание.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, зуд, алопеция , дерматомиозит.

Прочие: анемия, общее недомогание, судороги мышц, парестезии.

Лабораторные показатели

Имеются редкие сообщения о развитии выраженного и стойкого повышения уровня трансаминаз. Также сообщалось о повышении активности щелочной фосфатазы и гамма-глютамилтранспептидазы. Отклонения в показателях функциональных печеночных проб обычно слабо выражены и носят преходящий характер. Имеются сведения о случаях повышения активности креатинфосфокиназы.

Со стороны мочевыделительной системы: нефротоксичность (увеличение уровня азота мочевины в крови более чем 20 мг/100 мл. уменьшение выделения фенолсульфонфталеина и появление аномального мочевого осадка, нарушения электролитного баланса, напоминающие синдром Бартера и развитие токсического нефрита).

Со стороны центральной нервной системы: нейротоксичность, нервно-мышечная блокада.

Со стороны органов чувств: ототоксичность (субклиническая потеря слуха, шум в ушах и головокружение).

Со стороны печени: нарушение показателей функции печени при одновременном лечении капреомицином и другими противотуберкулезными препаратами, которые вызывают изменения функции печени.

Аллергические реакции: при одновременном лечении капреомицином и другими противотуберкулезными препаратами крапивница и кожные высыпания в виде пятен и узелков, сопровождающиеся иногда лихорадочной реакцией.

Со стороны кроветворной системы: эозинофилия, лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, гиперурикурия (более 20 мг/100 мл), цилиндрурия, гематурия, лейкоцитурия.

Местные реакции: боль и уплотнение и усиленная кровоточивость в месте инъекции, асептические абсцессы.

Если Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

После приема внутрь симвастатин, являющийся неактивным лактоном, подвергается гидролизу в печени с образованием активного бета-гидроксикислотного производного, являющегося основным метаболитом и обладающего высокой ингибирующей активностью в отношении ГМГ- КоА (3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А) редуктазы, фермента, катализирующего начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза холестерина. Клинические исследования продемонстрировали эффективность Зокора в отношении снижении общего холестерина в плазме крови (X), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ) и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), а также повышать содержание липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) у пациентов с гетерозиготной семейной и несемейной формами гиперхолестеринемии, а также смешанной гиперлипидемии в тех случаях, когда повышенный уровень холестерина является фактором риска и одной диетотерапии недостаточно. Заметный терапевтический эффект достигался в течение 2-х недель приема препарата, максимальный терапевтический эффект - через 4-6 недель после начала лечения. Эффект сохраняется при продолжении лечения. При прекращении терапии симвастатином общее содержание холестерина возвращается к исходному уровню, наблюдавшемуся до начала лечения.

Активная форма симвастатина является специфическим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, катализирующего реакцию образования мевалоната из ГМГ-КоА. Поскольку конверсия ГМГ-КоА в мевалонат представляет собой ранний этап биосинтеза холестерина, считается, что применение Зокора не должно вызывать накопления в организме потенциально токсичных стеролов. Кроме того, ГМГ-КоА также легко метаболизируется обратно до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах биосинтеза в организме.

В Скандинавском Исследовании влияния Симвастатина на Выживаемость (4S), влияние терапии Зокором на общую смертность (медиана времени участия пациентов 5.4 года) оценивалось на 4444 пациентах с ишемической болезнью сердца (ИБС) и исходным уровнем общего холестерина 212-309 мг/дл (5.5-8.0 ммоль/л). В этом многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании Зокор уменьшал риск общей смертности на 30%, смертности от ИБС на 42%, частоту нефатальных инфарктов миокарда, подтвержденных в больничных условиях, на 37%. Зокор также снижал риск подвергнуться операциям по восстановлению кровотока (аорто-коронарное шунтирование или чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика) на 37%. У пациентов с сахарным диабетом риск тяжелых коронарных осложнений был снижен на 55%. Более того, Зокор значительно (на 28%) снижал риск возникновения смертельных и не смертельных нарушений мозгового кровообращения (инсультов и преходящих нарушений мозгового кровообращения).

В 5 летнем, мультицентровом, рандомизированном двойном слепом, плацебо контролируемом исследовании по защите сердца (HeartProtectionStudy- HPS) эффективаность терапии Зокором была продемонстрирована на 20536 пациентах с или без гиперлипидемии, находящихся в группе высокого риска в связи с ИБС и такими сопутствующими заболеваниями как сахарный диабет, инсульт, другие сосудистые заболевания. У 33% пациентов наблюдался уровень ЛПНП ниже 116 мг/дл, 25% имели уровень ЛПНП от 116 мг/дл до 135 мг/дл и у 42% уровень ЛПНП был выше 135 мг/дл.

В этом исследовании симвастатин в дозе 40 мг/сут в сравнении с плацебо снижал риск общей смертности на 13%, смертности, связанной с ИБС, на 18%, риск серьезных коронарных осложнений (включая нефатальный инфаркт миокарда или смерть, связанную с ИБС) на 27%, необходимость оперативных вмешательств по восстановлению коронарного кровотока (включая аорто-коронарное шунтирование и чрескожную транслюминальную ангиопластику), а также периферического кровотока и других видов некоронарной реваскуляризации на 30% и 16% соответственно, на 25% - риск развития инсульта. Частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (СН) снижалась на 17%. Риск серьезных коронарных и сосудистых осложнений снижался на 25% у пациентов с или без ИБС, включая больных с сахарным диабетом и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая нарушения периферического кровообращения. У больных с сахарным диабетом Зокор снижал риск развития серьезных сосудистых осложнений на 21%, в т.ч. необходимость проведения операций по восстановлению периферического кровотока (хирургических или ангиопластику), ампутации нижних конечностей и возникновение трофических язв.

В другом многоцентровом, плацебо контролируемом исследовании с участием 404 пациентов с использованием количественной оценки коронарного кровотока при коронарной ангиографии, Зокор замедлял прогрессирование коронарного атеросклероза и развитие как новых повреждений, так и новых тотальных окклюзии, тогда как у пациентов, получавших стандартную терапию в течение 4 лет, наблюдалось неуклонное прогрессирование атеросклеротических повреждений коронарных артерий.

Анализ в подгруппах 2 исследований, в который вошло 147 пациентов с гиперхолестеринемией (гиперлипидемия IV типа по классификации Фредриксона) показал, что Зокор в дозе от 20 до 80 мг/сут снижает уровень триглицеридов до 21-39% (в группе плацебо 11-13%), ЛПНП до 23-35% (в группе плацебо 1-3%), всех липопротеидов, помимо ЛПВП, до 26-43% (в группе плацебо до 1-3%) и повышает ЛПВП до 9-14% (в группе плацебо - до 3%).

У 7 пациентов с дисбеталипопротеинемией (гиперлипидемия III типа по классификации Фредриксона), Зокор в дозе 80 мг/день уменьшал ЛПНП, включая ЛППП до 51% (в группе плацебо - до 8%) с ЛПОНП и ЛППП до 60% (в группе плацебо - до 4%).

Полипептидный антибиотик, продуцируемый Streptomyces capreolus. Оказывает бактериостатическое действие только на различные штаммы Mycobacterium tuberculosis (минимальная подавляющая концентрация в среднем равна 1.25-2.5 мг/л при определении в жидкой среде). Механизм действия капреомицина связан с подавлением синтеза белка в бактериальной клетке. Противотуберкулезный препарат II ряда (согласно классификации Всемирной Организации Здравоохранения).

При монотерапии капреомицин быстро вызывает появление резистентных штаммов микобактерий. Капреомицин имеет полную перекрестную устойчивость с биомицином, частичную перекрестную устойчивость - с некоторыми антибиотиками-аминогликозидами (в т.ч. с канамицином и неомицином). Не отмечается перекрестной устойчивости между капреомицином и изониазидом, аминосалициловой кислотой, циклосерином, стрептомицином, этионамидом, этамбутолом.

Капреомицин должен применяться только в составе комплексной терапии, как противотуберкулезный препарат II ряда, в т.ч. при неэффективности и непереносимости противотуберкулезных лекарственных препаратов I ряда (изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин, этамбутол) и при наличии чувствительности микобактерий пациента к капреомицину и к одновременно применяемым другим противотуберкулезным препаратам.

Капреомицин оказывает тератогенное действие (аномалии развития скелета в экспериментах на крысах).

Метаболизм

Главными активными метаболитами симвастатина в плазме крови являются бетагидроксиацид и его 6'-гидрокси, 6'-гидроксиметил, и 6'-эксометилен производные. C_max в плазме крови метаболитов симвастатина достигается через 1.3-2.4 ч после приема одной дозы. Есть данные о достижении C_max симвастатина и его метаболитов в период до 4 ч и ее медленном снижении через 12 ч примерно на 10%. При приеме симвастатина в рекомендованных терапевтических дозах (5-80 мг/сут) сохраняется линейный характер профиля AUC активных метаболитов в общем кровотоке. Линейная зависимость сохраняется при повышении дозы до 120 мг.

Симвастатин является неактивным лактоном, который легко гидролизуется, превращаясь в В-гидроксиаксид, L-654,969, мощный ингибитор ГМГ-КоА редуктазы. В плазме крови представлены метаболит L-654,969 и еще 4 активных метаболита. Ингибирование ГМГ-КоА редуктазы лежит в основе всех фармакокинетических исследований метаболитов В-гидроксиаксида (активных ингибиторов) и, следуя основе гидролиза, активных с латентными ингибиторов (всех ингибиторов). И те, и другие определяются в плазме крови при назначении симвастатина.

Всасыванию подвергается около 85% принятой внутрь дозы симвастатина.

Распределение

После приема внутрь в печени определяются более высокие концентрации симвастатина, чем в других тканях.

Содержание активной формы симвастатина L-654,969 в системном кровотоке составляет менее 5% от принятой внутрь дозы, 95% от этого количества находится в связанном с белками состоянии. Результатом активного метаболизма симвастатина в печени (более 60% у мужчин) является его низкое содержание в общем кровотоке.

Возможность проникновения симвастатина через гематоэнцефалический барьер и гематоплацентарный барьер не изучена.

Выведение

При первом прохождении через печеночный кровоток симвастатин метаболизируется с последующим выведением препарата и его метаболитов с желчью.

В исследовании 100 мг препарата назначалось в капсулах (5 х 20 мг), меченный симвастатин С¹⁴ накапливался в крови, моче и фекалиях. Около 60% меченного препарата было выявлено в каловых массах и всего около 13% - в моче.

Коэффициент вариации AUC в общем кровотоке не изависит от дозы симвастатина. В данном исследовании пациенты принимали внутрь таблетки симвастатина в дозах 5, 10, 20, 60, 90 и 120 мг. Прием пищи (в рамках стандартной гипохолестериновой диеты) сразу после приема симвастатина не нарушает фармакокинетического профиля препарата. Фармакокинетические показатели при приеме разовой дозы и длительном лечении симвастатином показывают, что симвастатин не накапливается в тканях при длительном лечении. C_max ингибиторов в плазме крови достигается в течение 1.3-2.4 ч после приема препарата.

В исследовании у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс кратинина менее 30 мл/мин) после приема одной дозы препарата концентрации общего числа ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы в плазме крови были приблизительно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Капреомицин практически не всасывается в желудочно-кишечном тракте (менее 1%), поэтому вводится в организм только парентерально. C_max в плазме крови достигается через 1-2 ч после в/м введения 1г капреомицина и составляет 20-47 мг/л; через 10 ч концентрация равна 4 мг/л. После в/в инфузии капреомицина в течение 1 ч в дозе 1 г C_max составляет 30-50 мг/л.

AUC при в/в и в/м введении одинакова.

Капреомицин не проникает через гематоэнцефалический барьер, но проникает через плацентарный барьер.

В организме капреомицин не метаболизируется.

Выводится в основном ночками (в течение 12 ч - 50-60% дозы) путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде, в небольших количествах - с желчью.

Капреомицин не кумулирует при ежедневном введении в дозе 1 г в течение 30 дней при нормальной функции почек. При нарушении функции почек T_1/2 увеличивается и появляется тенденция к кумуляции.

Зокор противопоказан и не должен назначаться беременным, а также женщинам, у которых беременность предполагается или планируется.

Т.к. безопасность для беременных не доказана и нет данных, что лечение Зокором при беременности приносит большую пользу, чем риск для плода, прием препарата следует немедленно прекратить при наступлении беременности. Если в процессе лечения Зокором возникает беременность, препарат должен быть отменен, а сама женщина предупреждена о возможной опасности для плода.

Данных о выделении симвастатина в молоко нет, но поскольку небольшое количество других лекарственных препаратов данного класса выделяется в женское молоко, женщинам, принимающим Зокор , не рекомендуется кормление грудью в связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций у детей.

Противопоказан во время беременности. При необходимости применения препарата в период лактации на время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Данных по эффективности и безопасности применения у детей недостаточно, поэтому применение у детей не рекомендуется.

Миопатия/рабдомиолиз

Зокор , как и другие ингибиторы ГМ-КоА-редуктазы, может вызывать миопатию, которая проявляется в виде мышечной боли, болезненности или общей слабости, сопровождающимися возрастанием креатинфосфокиназы (более чем в 10 раз выше верхнего предела нормы). Миопатия может проявляться в форме рабдомиолиза, иногда сопровождающегося вторичной острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией, в редких случаях приводящего к летальному исходу. Риск миопатии увеличивается за счет повышения концентрации в плазме крови веществ, обладающих ингибирующим действием в отношение ГМГ-КоА-редуктазы.

Риск развития миопатии/рабдомиолиза при терапии симвастатином повышается вследствие сопутствующего приема следующих лекарственных средств:

• активные ингибиторы CYP3A4: итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы и нефазодон, особенно, в сочетании с высокими дозами симвастатина;
• гемфиброзил и другие фибраты (кроме фенофибрата), а также липидоснижающие дозы (>1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты), особенно в сочетании с высокими дозами симвастатина. Нет доказательств того, что при назначении симвастатина одновременно с фенофибратом, риск развития миопатии превышает суммарный риск, создаваемый приемом каждого из этих препаратов;
• циклоспорин или даназол - риск развития миопатии/рабдомиолиза повышается особенно при назначении высоких доз Зокора;
• амиодарон или верапамилв сочетании с высокими дозами симвастатина. В ходе клинических исследований сообщалось о развитии миопатии у 6% пациентов, получавших одновременно симвастатин в дозе 80 мг и амиодарон;
• риск развития миопатии у пациентов, получающих дилтиазем одновременно с симвастатином в дозе 80 мг немногоувеличивается и составляет приблизительно 1%. Риск развития миопатии у пациентов, получающих дилтиазем, одновременно с симвастатином в дозе 40 мг был приблизительно одинаковым с риском развития миопатии у пациентов, получавших терапию симвастатином в дозе 40 мг без сопутствующего приема дилтиазема.

Зависимость риска развития миопатии/рабдомиолиза от дозы препарата

В клинических исследованиях с мониторингом, контролирующим отсутствие любой сопутствующей терапии, частота возникновения миопатии/рабдомиолиза составляла приблизительно 0,03% среди пациентов, получавших симвастатин в дозе 20 мг/сут, 0.08% среди пациентов, получавших симвастатин в дозе 40 мг/сут и 0.4% у пациентов, получавших симвастатин, в дозе 80 мг/сут.

Меры по снижению риска развития миопатии/рабдомиолиза

1. Следует избегать одновременного приема симвастатина со следующими препаратами: итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы и нефазодон. Если терапию перечисленными препаратами невозможно отменить, следует приостановить на время курса лечения этими препаратами прием симвастатина. Сопутствующий прием любого из перечисленных ингибиторов CYP3A4 в терапевтических дозах должен быть исключен, если преимущества от такой комбинированной терапии не превысят возможного риска.

2. Доза Симвастатина не должна превышать 10 мг/сут для пациентов, которые принимают циклоспорин, даназол или гемфиброзил или другие фибраты (кроме фенофибрата), или липидоснижающие дозы (>1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты). Следует избегать одновременного назначения симвастатина с этими препаратами, если только преимущества от влияния на уровень липидов не превышают риск от применения таких лекарственных комбинаций. Дополнение терапии симвастатином приемом фибратов или ниацина, как правило, обеспечивает небольшое дополнительное снижение концентрации ЛПНП, однако может быть также достигнуто дополнительное снижение уровня ТГ и повышение концентрации ЛПВП.

3. Дозы симвастатина для пациентов, получающих одновременно амиодарон или верапамил, не должны превышать 20 мг/сут. Одновременное применение симвастатина в дозах свыше 20 мг мг/сут с амиодароном или верапамилом должно быть исключено, если только преимущества от использования такой комбинации не превышают потенциального риска развития миопатии.

4. Все пациенты, которые начинают терапию симвастатином, а также пациенты, которым необходимо увеличить дозу, должны быть предупреждены о возможности возникновения миопатии и проинформированы о необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае возникновения любых необъяснимых болей или болезненности в мышцах или мышечной слабости. Терапия симвастатином должна быть немедленно прекращена, если миопатия диагностирована или хотя бы предполагается. Наличие вышеперечисленных симптомов и/или более, чем 10-кратное по сравнению с верхней границей нормы повышение концентрации креатиняфосфокиназы указывают на наличие миопатии. В большинстве случаев после немедленного прекращения приема симвастатина симптомы миопатии разрешаются, а концентрация креатинфосфокиназы снижается. У пациентов, начинающих принимать симвастатин или переходящих на повышенные дозы препарата, целесообразно периодическое определение концентрации креатинфосфокиназы, однако нет гарантий, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии.

5. Многие из пациентов, перенесших рабдомиолиз во время терапии симвастатином, имели осложненный анамнез, в том числе страдали почечной недостаточностью, как правило, вследствие сахарного диабета. Такие пациенты требуют более тщательного наблюдения. Терапия симвастатином должна быть временно прекращена у пациентов за несколько дней до выполнения больших оперативных вмешательств, а также в послеоперационном периоде.

У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты,показатель протромбинового времени должен контролироваться до начала терапии симвастатином и в начальный период лечения, для исключения значительных изменений этого показателя. Как только достигается стабильный уровень протромбинового времени, его дальнейшее определение следует проводить с интервалами, рекомендуемыми для контроля пациентов, получающих терапию антикоагулянтами. Та же самая процедура должна быть повторена при изменении дозировки или прекращении приема симвастатина. У пациентов, не принимавших антикоагулянты, терапия симвастатином не была связана с возникновением кровотечений или изменениями протромбинового времени.

Влияние на печень

В клинических исследованиях у нескольких взрослых пациентов, получавших симвастатин, отмечалось устойчивое повышение уровня печеночных ферментов (более чем в 3 раза превышающее верхний предел нормы). При прекращении или прерывании назначения препарата активность трансаминаз обычно постепенно возвращаются к исходному уровню. Повышение уровня трансаминаз не связано с желтухой или другой клинической симптоматикой, но может быть связано с отклонением в результатах функциональных печеночных проб и/или злоупотреблением алкоголем до начала лечения. Реакций повышенной чувствительности выявлено не было.

В исследовании 4S число пациентов с более чем одним повышением уровня сывороточных трансаминаз (более чем в 3 раза превышающее верхний предел нормы) не отличалось достоверно в группах, принимавших симвастатин и плацебо 0.7% и 0.6%. Повышение уровня сывороточных трансаминаз стало причиной прекращения лечения у 8 пациентов (из 2221) в группе симвастатина и у 5 пациентов (из 2223) в группе плацебо. Все пациенты в этом исследовании получали начальную дозу 20 мг симвастатина, у 37% доза была увеличена до 40 мг.

В 2 контролируемых клинических исследованиях на 1105 пациентах связанное с применением препарата стойкое повышение уровня трансаминаз наблюдалось в 0.7% и 1.8% случаев при приеме 40 мг и 80 мг препарата соответственно.

В исследовании HPS на 20536 пациентах при приеме Зокора в дозе 40 мг/сут повышение уровня сывороточных трансаминаз (более чем в 3 раза превышающее верхний предел нормы) составило 0.21% (n=21) и 0.09% (n=9) в группах, принимавших симвастатин и плацебо соответственно.

Перед началом лечения, а затем - в соответствии с клиническими показаниями всем пациентам рекомендуется проводить исследование функции печени. Пациентам, у которых планируется повысить дозу симвастатина до 80 мг/сут, следует проводить дополнительные исследования функции печени прежде, чем перейти к указанной дозировке, через 3 месяца после начала ее применения и далее периодически повторять (например, 1 раз/полгода) на протяжении первого года лечения. Особое внимание следует уделять пациентам с повышенным уровнем сывороточных трансаминаз. Этим пациентам необходимо повторить исследование в ближайшее время и в последующем проводить его регулярно до нормализации уровня сывороточных трансаминаз. В тех случаях, когда уровень трансаминаз нарастает, особенно при устойчивом превышении в 3 раза верхней границы нормы, препарат следует отменить.

В процессе лечения симвастатином, как и при лечении другими гиполипидемическими средствами, наблюдалось умеренное (менее чем в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы) увеличение активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто имели преходящий характер, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали прерывания лечения.

Влияние на орган зрения

Данные современных длительных клинических исследований не содержат информации относительно неблагоприятного воздействия симвастатина на хрусталик глаза человека.

Пожилой возраст

У пациентов в возрасте старше 65 лет, эффективность Зокора, оцениваемая по уровню снижения общего холестерина и холестерина ЛПНП, такая же, как и в популяции в целом, достоверного увеличения частоты клинических или лабораторных побочных эффектов не наблюдалось

До начала лечения капреомицином и регулярно в процессе лечения (1-2 раза в неделю) следует проводить аудиометрию и оценку вестибулярной функции.

Исследование функции почек следует проводить до лечения и один раз в неделю в ходе лечения. Рекомендуется контроль концентрации препарата в крови. Во время лечения контролируют также гематологические показатели и функцию печени.

Повреждение почек, которое может наблюдаться на фоне применения капреомицина, сопровождается некрозом канальцев, повышением уровня азота мочевины в крови или сывороточного креатинина, появлением патологического осадка в моче. Для пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушениями функции почек или обезвоживанием и пациентов, получающих другие нефротоксические препараты, риск развития острого некроза канальцев значительно выше.

Незначительное повышение азота мочевины и сывороточного креатинина наблюдалось у большой части больных, получавших длительную терапию. У многих из них отмечалось появление в моче цилиндров, эритроцитов и лейкоцитов. При повышении уровня азота мочевины более чем 30 мг/100 мл, а также при любых других признаках снижения почечной функции с повышением уровня азота мочевины или без него, а также при подозрении на нарушение функции почек требуется тщательное обследование пациента, снижение дозы на основе клиренса креатинина или полная отмена препарата.

Повреждение слухового и вестибулярного отделов VIII пары черепно-мозговых нервов происходит у пациентов с нарушением функции почек или обезвоживанием, а также при лечении препаратами, оказывающими ототоксическое действие. Такие больные часто испытывают головокружение и шум в ушах.

После быстрого внутривенного введения капреомицина возможны нервно-мышечная блокада или дыхательный паралич.

Поскольку во время лечения может развиться гипокалиемия, следует ежемесячно проводить определения содержания калия в сыворотке.

Во время лечения следует постоянно контролировать режим и схемы дозирования, правильность и регулярность выполнения назначений. В случае пропуска инъекции вводят как можно скорее, только если не наступило время введения следующей дозы; дозы не удваивают.

Одновременный прием со стрептомицином и биомицином не рекомендуется.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Во время применения препарата следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами и при выполнении других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Симвастатин метаболизируется CYP3A4, однако, не обладает ингибирующей активностью в отношении этого кофермента, это предполагает, что прием симвастатина не оказывает влияния на концентрацию в плазме крови лекарственных средств, метаболизирующихся под воздействием CYP3A4. Мощные ингибиторы CYP3A4 (см. ниже) увеличивают риск миопатии за счет снижения скорости выведения симвастатина. К числу таких средств относятсяитраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы, нефазодон.

Риск развития миопатии/рабдомиолиза увеличивается при совместном назначении циклоспорина или даназола с высокими дозами симвастатина. Другие гиполипидемические средства, способные вызывать развитие миопатии.

Риск развития миопатии повышается в результате сопутствующего приема других гиполипидемических средств, которые не являются сильными ингибиторами CYP3A4, но способны вызывать миопатию в условиях монотерапии. Такими препаратами являются гемфиброзил и другие фибраты(кроме фенофибрата, при комбинированном приеме которого с симвастатином, риск возникновения миопатии не превышает таковой при монотерапии каждым препаратом), а также липидоснижающие дозы (>1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты).

Риск развития миопатии увеличивается вследствие сопутствующего приема амиодарона или верапамила с высокими дозами симвастатина.

Риск развития миопатии незначительно увеличивается у пациентов, получающих дилтиазем одновременно с симвастатином в дозе 80 мг.

Симвастатин в дозе 20-40 мг/сут потенцирует эффект кумариновых антикоагулянтов и увеличивает риск возникновения кровотечений: протромбиновое время, определенное как Международное Нормальное Отношение (МНО), возрастает от исходного уровня 1.7 до 1.8 у здоровых добровольцев, и от 2.6 до 3.4 у пациентов, страдающих гиперхолестеринемией. У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время должно определяться до начала терапии симвастатином, а также достаточно часто в начальный период лечения для исключения значительных изменений этого показателя. Как только достигается стабильный уровень показателя протромбинового времени, его дальнейшее определение следует проводить с интервалами, рекомендуемыми для контроля пациентов, получающих терапию антикоагулянтами. Та же самая процедура должна быть повторена при изменении дозировки или прекращении приема симвастатина. У пациентов, не принимавших антикоагулянты, терапия симвастатином не была связана с возникновением кровотечений или изменениями протромбинового времени.

Сок грейпфрута содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP3A4 и могут повысить уровень содержания в плазме крови препаратов, метаболизирующихся CYP3A4. Эффект обычного употребления сока (один стакан 250 мл/сут) является минимальным (увеличение на 13% активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы исходя из измерения площади под кривой концентрация-время) и не имеет клинического значения. Однако очень большие объемы потребления сока (более 1 л/сут) значительно повышают плазменный уровень активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы во время терапии симвастатином. В связи с этим необходимо избегать потребления сока грейпфрута в больших объемах.

Миорелаксирующий эффект усиливается эфиром диэтиловым, другими амипногликозидами, полимиксинами, цитратными консервантами крови, снижается - неостигмина метилсульфатом. В комбинации с другими противотуберкулезными лекарственными средствами (стрептомицин, виомицин), а также при сочетании с полимиксинами, в т.ч. колистином, амикацином, гентамицином, тобрамицином, ванкомицином, канамицином, неомицином, фуросемидом, этакриновой кислотой или метоксифлураном, ототоксическое и нефротоксическое действие взаимно усиливается. Применение при беременности и в период грудного вскармливании.

Сообщалось о нескольких случаях передозировки, максимальная принятая доза составляла 3.6 г. Ни у одного пациента последствий передозировки не выявлено.

Для лечения передозировки применяются общие меры, включая поддерживающую и симптоматическую терапию.

Симптомы: головокружение, шум в ушах, вертиго (поражение слухового и вестибулярного отделов VII пары черепно-мозговых нервов), снижение общего тонуса, нервно-мышечная блокада (дыхательный паралич), гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагниемия и нарушения электролитного баланса, острый некроз почечных канальцев.

Лечение: при нормальной функции почек - гидратация с поддержанием мочеобразования на уровне 3-5 мл/ч/кг; контроль водного баланса, уровня электролитов и клиренса креатинина; для устранения нервно-мышечной блокады - введение анти-холинэстеразных лекарственных средств, препаратов кальция; при выраженном нарушении функции почек - гемодиализ.