Зокор и Роксера Плюс

У пациентов с высоким риском развития ИБС (при наличии гиперлипидемии или без нее), например, у пациентов с сахарным диабетом, у пациентов с инсультом или другими цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, у пациентов с заболеваниями периферических сосудов, или у пациентов с ИБС или предрасположенностью к ИБС Зокор показан для:

• снижения риска общей смертности за счет снижения смертности в результате ИБС;
• уменьшения риска серьезных сосудистых и коронарных осложнений: нефатальный инфаркт миокарда, коронарная смерть, инсульт;
• операции реваскуляризации;
• уменьшения риска необходимости проведения операций по восстановлению коронарного кровотока (таких как аорто-коронарное шунтирование и чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика);
• уменьшения риска необходимости оперативного вмешательства по восстановлению периферического кровотока и других видов не коронарной реваскуляризации;
• снижения риска госпитализации в связи с приступами стенокардии.

Гиперхолестеринемия - как дополнение к диете, когда применение только диеты и других не медикаментозных методов лечения недостаточно, для:

• снижения повышенного уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП, триглицеридов. аполипопротеина В (апо В);
• для повышения холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию (гиперлипидемия IIа типа по классификации Фредриксона), или смешанной гиперхолестеринемией (гиперлипидемия IIb типа по классификации Фредриксона);
• снижения соотношения холестерина ЛПНП к холестерину ЛПВП и общего холестерина к холестерину ЛПВП;
• гипертриглицеридемия (гиперлипидемия IV типа по классификации Фредриксона);
• дополнение к диете и другим способам лечения больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией для снижения повышенного уровня общего холестерина, ЛПНП холестерина и аполипопротеина В;
• первичная дисбеталипопротеинемия (гиперлипидемия III типа по классификации Фредриксона).

У пациентов с сахарным диабетом - Зокор снижает риск развития периферических сосудистых осложнений (проведение операций реваскуляризации, ампутации нижних конечностей, возникновения трофических язв).

У пациентов с ИБС с повышенным содержанием холестерина, Зокор снижает развитие коронарного атеросклероза, включая развитие новых повреждений и осложнений.

Первичная гиперхолестеринемия (тип IIа по Фредриксону, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию), гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (тип IIb по Фредриксону).

До начала лечения препаратом Зокор пациенту следует назначить стандартную гипохолестериновую диету, которая должна соблюдаться в течение всего курса лечения.

Рекомендуемые дозы Зокора - от 5 до 80 мг, следует принимать 1 раз/сут в вечернее время. При подборе дозы Зокора ее изменение следует производить с интервалами не менее, чем в 4 недели. Максимальная суточная доза - 80 мг.

Пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС) или высоким риском развития ишемической болезни сердца

Стандартная начальная доза Зокора для пациентов с высоким риском развития ИБС (в сочетании с гиперлипидемией или без нее - пациенты с сахарным диабетом, пациенты с инсультом или другими цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, пациенты с заболеваниями периферических сосудов), а также для пациентов с ишемической болезнью сердца или риском ее возникновениясоставляет 40 мг/сут 1 раз/сут вечером.Медикаментозная терапия должна быть начата одновременно с использованием диеты и лечебной физкультуры.

Пациенты с гиперхолестеринемией (не входящие в перечисленные выше категории риска)

Обычно начальная доза составляет 20 мг/сут, которая назначается 1 раз/сут вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное (более, чем на 45%) снижение уровня ЛПНП, начальная доза может составлять 40 мг 1 раз/сутвечером. Пациентам с легкой или умеренной гиперхолестеринемией можно назначать Зокор в начальной дозе 10 мг. Подбор доз, в случае необходимости, должен осуществляться способом, изложенным выше.

Пациенты с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией

Зокор рекомендован в дозе 40 мг/сут, принимаемой однократно вечером, или 80 мг/сут в 3 приема: 20 мг утром, 20 мг днем и 40 мг вечером. У таких пациентов Зокор применяют как дополнение к другому лечению, снижающему уровень холестерина (например, ЛПНП плазмаферез) или без другого лечения, если оно недоступно.

Сопутствующая терапия

Зокор рекомендуется к применению как в виде монотерапии, так и в сочетании с секвестрантами желчных кислот.

У пациентов, принимающих циклоспорин, даназол, гемфиброзил или другие фибраты (кроме фенофибрата), или липидоснижающие дозы (>1 г/сут) ниацина совместно с Зокором, максимальная рекомендуемая доза препарата Зокор составляет 10 мг/сут. Для пациентов, одновременно с препаратом Зокор принимающих амиодарон или верапамил, суточная доза Зокора не должна превышать 20 мг

При почечной недостаточности

Поскольку Зокор выделяется почками в небольшом количестве, нет необходимости в изменении дозировки у больных, страдающих умеренно выраженной почечной недостаточностью. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), следует тщательно взвесить целесообразность назначения препарата в дозах, превышающих 10 мг/сут. Если такие дозировки считаются необходимыми, следует назначать их с осторожностью.

• заболевание печени в активной фазе или стойкое повышение трансаминаз в плазме крови неясной этиологии;
• беременность;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

С осторожностью:

• многие из пациентов, перенесших рабдомиолиз во время терапии симвастатином, имели осложненный анамнез, в т.ч. страдали почечной недостаточностью, как правило, вследствие сахарного диабета. Такие пациенты требуют более тщательного наблюдения. Терапия симвастатином должна быть временно прекращена у таких пациентов за несколько дней до выполнения больших оперативных вмешательств, а также в послеоперационном периоде;
• пациентам с устойчивым повышенным уровнем сывороточных трансаминаз, превышающим в 3 раза границы верхней нормы, препарат следует отменить;
• при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), следует тщательно взвесить целесообразность назначения препарата в дозах, превышающих 10 мг/сут. Если такие дохзировки считаются необходимыми, следует назначать их с осторожностью;
• злоупотребление алкоголем до начала лечения.

Беременность и период грудного вскармливания; пациенты женского пола с детородным потенциалом, не использующие эффективные методы контрацепции; заболевания печени в активной фазе или устойчивое повышение сывороточной активности печеночных трансаминаз неясной этиологии (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН); нарушение функции печени средней (7-9 баллов но шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов но шкале Чайлд-Пью) степени тяжести; тяжелое нарушение функции почек (КК <30 мл/мин); миопатия; одновременное применение с циклоспорином; возраст до 18 лет.

Для дозировки 40 мг + 10 мг

Наличие следующих факторов риска развития миопатии/рабдомиолиза: почечная недостаточность средней степени тяжести (КК <60 мл/мин), гипотиреоз, миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе, чрезмерное употребление алкоголя, состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина, одновременный прием фибратов; пациенты монголоидной расы; анамнез наследственных мышечных заболеваний, в т.ч. семейный.

С осторожностью

Состояния, свидетельствующие о развитии миопатии или предрасполагающие к развитию почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу (сепсис, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги); гипотиреоз; возраст старше 70 лет; состояния, при которых отмечено повышение концентрации розувастатина в плазме крови; пациенты монголоидной расы; одновременное применение с фибратами, антикоагулянтами непрямого действия (варфарином) или флуиндионом; миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе; чрезмерное употребление алкоголя; заболевания печени в анамнезе или печеночная недостаточность; почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (КК >30 мл/мин); почечная недостаточность легкой степени тяжести (КК >60 мл/мин) (для дозировки 40 мг + 10 мг).

Зокор в целом хорошо переносится, побочные эффекты в основном слабо выражены и являются преходящими. Менее 2% процентов пациентов было исключено из клинических исследований в связи с предположением о развитии, связанных с применением Зокора, побочных эффектов.

До начала широкого использования препарата, неблагоприятными эффектами, возникающими с частотой 1% или более, которые оценивались исследователями как возможно, вероятно или определенно связанные с приемом препарата, были боль в животе, запор и метеоризм. Другими побочными эффектами, возникающими у 0.5-0.9% больных, были астения и головная боль. Имелись редкие сообщения о развитии миопатии.

Широкое применение Зокора в дозе 40 мг/сут в течение 5 лет в исследовании по защите сердца (HPS) подтвердило сопоставимость профиля безопасности Зокора у пациентов, получающих Зокор (n= 10269) и не получающих препарат (n= 10267): отказ от лечения в результате нежелательных явлений составил 4.8% в группе пациентов, получавших Зокор , и 5.1% в группе пациентов, получавших плацебо. Случаи развития миопатии у пациентов, получающих Зокор , составили менее 0.1%. Повышение активности печеночных трансаминаз (более, чем в 3 раза превышающие верхнюю границу нормы и подтвержденное повторным исследованием) – 0.21% пациентов, получавших Зокор и у 0.09% пациентов, получавших плацебо.

В Скандинавском исследовании (4S, n=4444), профили безопасности и переносимости были сопоставимы у пациентов, принимавших Зокор (n=2221) в дозе 20-40 мг и у пациентов группы плацебо (n=2223) при наблюдении этих пациентов более чем 5.4 года.

Есть сообщения о возможности развития следующих побочных эффектов:

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия (тошнота, рвота, диарея); редко - гепатит и желтуха, панкреатит

Со стороны ЦНС: головокружение, периферическая невропатия,

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия; редко - рабдомиолиз

Аллергические и иммунопатологические реакции: ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, увеличение СОЭ, артрит, артралгия, крапивница, фотосенсибилизация, лихорадка, гиперемия кожи , одышка, общее недомогание.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, зуд, алопеция , дерматомиозит.

Прочие: анемия, общее недомогание, судороги мышц, парестезии.

Лабораторные показатели

Имеются редкие сообщения о развитии выраженного и стойкого повышения уровня трансаминаз. Также сообщалось о повышении активности щелочной фосфатазы и гамма-глютамилтранспептидазы. Отклонения в показателях функциональных печеночных проб обычно слабо выражены и носят преходящий характер. Имеются сведения о случаях повышения активности креатинфосфокиназы.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко – тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко – реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы: часто – сахарный диабет.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто – снижение аппетита.

Со стороны психики: частота неизвестна – депрессия.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение; нечасто – парестезия; очень редко – полинейропатия, ухудшение памяти; частота неизвестна – периферическая нейропатия, нарушения сна (включая бессонницу и кошмарные сновидения).

Со стороны сосудов: частота неизвестна – «приливы» крови к кожным покровам, артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – кашель.

Со стороны ЖКТ: часто – запор, тошнота, боль в животе, диарея, вздутие живота; нечасто – диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, тошнота, сухость во рту, гастрит; редко – панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко – повышение активности «печеночных» трансаминаз; очень редко – желтуха, гепатит; частота неизвестна – желчнокаменная болезнь, холецистит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – кожный зуд, кожная сыпь, крапивница; частота неизвестна – синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто – миалгия; нечасто – боль в суставах, мышечные спазмы, боль в шее, боль в спине, мышечная слабость, боль в конечностях; редко – миопатия (включая миозит), рабдомиолиз; очень редко – боль в суставах; частота неизвестна – иммуноопосредованная некротизирующая миопатия, поражения сухожилий, иногда осложненные разрывом, мышечная боль, миопатия, рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко – гематурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень редко – гинекомастия.

Системные реакции: часто – астения, повышенная утомляемость.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто – повышение активности АЛТ и/или ACT; нечасто – повышение активности АЛТ и/или ACT, дозозависимое повышение концентрации КФК в плазме крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы; отклонение от нормы показателей функции печени.

После приема внутрь симвастатин, являющийся неактивным лактоном, подвергается гидролизу в печени с образованием активного бета-гидроксикислотного производного, являющегося основным метаболитом и обладающего высокой ингибирующей активностью в отношении ГМГ- КоА (3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А) редуктазы, фермента, катализирующего начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза холестерина. Клинические исследования продемонстрировали эффективность Зокора в отношении снижении общего холестерина в плазме крови (X), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ) и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), а также повышать содержание липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) у пациентов с гетерозиготной семейной и несемейной формами гиперхолестеринемии, а также смешанной гиперлипидемии в тех случаях, когда повышенный уровень холестерина является фактором риска и одной диетотерапии недостаточно. Заметный терапевтический эффект достигался в течение 2-х недель приема препарата, максимальный терапевтический эффект - через 4-6 недель после начала лечения. Эффект сохраняется при продолжении лечения. При прекращении терапии симвастатином общее содержание холестерина возвращается к исходному уровню, наблюдавшемуся до начала лечения.

Активная форма симвастатина является специфическим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, катализирующего реакцию образования мевалоната из ГМГ-КоА. Поскольку конверсия ГМГ-КоА в мевалонат представляет собой ранний этап биосинтеза холестерина, считается, что применение Зокора не должно вызывать накопления в организме потенциально токсичных стеролов. Кроме того, ГМГ-КоА также легко метаболизируется обратно до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах биосинтеза в организме.

В Скандинавском Исследовании влияния Симвастатина на Выживаемость (4S), влияние терапии Зокором на общую смертность (медиана времени участия пациентов 5.4 года) оценивалось на 4444 пациентах с ишемической болезнью сердца (ИБС) и исходным уровнем общего холестерина 212-309 мг/дл (5.5-8.0 ммоль/л). В этом многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании Зокор уменьшал риск общей смертности на 30%, смертности от ИБС на 42%, частоту нефатальных инфарктов миокарда, подтвержденных в больничных условиях, на 37%. Зокор также снижал риск подвергнуться операциям по восстановлению кровотока (аорто-коронарное шунтирование или чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика) на 37%. У пациентов с сахарным диабетом риск тяжелых коронарных осложнений был снижен на 55%. Более того, Зокор значительно (на 28%) снижал риск возникновения смертельных и не смертельных нарушений мозгового кровообращения (инсультов и преходящих нарушений мозгового кровообращения).

В 5 летнем, мультицентровом, рандомизированном двойном слепом, плацебо контролируемом исследовании по защите сердца (HeartProtectionStudy- HPS) эффективаность терапии Зокором была продемонстрирована на 20536 пациентах с или без гиперлипидемии, находящихся в группе высокого риска в связи с ИБС и такими сопутствующими заболеваниями как сахарный диабет, инсульт, другие сосудистые заболевания. У 33% пациентов наблюдался уровень ЛПНП ниже 116 мг/дл, 25% имели уровень ЛПНП от 116 мг/дл до 135 мг/дл и у 42% уровень ЛПНП был выше 135 мг/дл.

В этом исследовании симвастатин в дозе 40 мг/сут в сравнении с плацебо снижал риск общей смертности на 13%, смертности, связанной с ИБС, на 18%, риск серьезных коронарных осложнений (включая нефатальный инфаркт миокарда или смерть, связанную с ИБС) на 27%, необходимость оперативных вмешательств по восстановлению коронарного кровотока (включая аорто-коронарное шунтирование и чрескожную транслюминальную ангиопластику), а также периферического кровотока и других видов некоронарной реваскуляризации на 30% и 16% соответственно, на 25% - риск развития инсульта. Частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (СН) снижалась на 17%. Риск серьезных коронарных и сосудистых осложнений снижался на 25% у пациентов с или без ИБС, включая больных с сахарным диабетом и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая нарушения периферического кровообращения. У больных с сахарным диабетом Зокор снижал риск развития серьезных сосудистых осложнений на 21%, в т.ч. необходимость проведения операций по восстановлению периферического кровотока (хирургических или ангиопластику), ампутации нижних конечностей и возникновение трофических язв.

В другом многоцентровом, плацебо контролируемом исследовании с участием 404 пациентов с использованием количественной оценки коронарного кровотока при коронарной ангиографии, Зокор замедлял прогрессирование коронарного атеросклероза и развитие как новых повреждений, так и новых тотальных окклюзии, тогда как у пациентов, получавших стандартную терапию в течение 4 лет, наблюдалось неуклонное прогрессирование атеросклеротических повреждений коронарных артерий.

Анализ в подгруппах 2 исследований, в который вошло 147 пациентов с гиперхолестеринемией (гиперлипидемия IV типа по классификации Фредриксона) показал, что Зокор в дозе от 20 до 80 мг/сут снижает уровень триглицеридов до 21-39% (в группе плацебо 11-13%), ЛПНП до 23-35% (в группе плацебо 1-3%), всех липопротеидов, помимо ЛПВП, до 26-43% (в группе плацебо до 1-3%) и повышает ЛПВП до 9-14% (в группе плацебо - до 3%).

У 7 пациентов с дисбеталипопротеинемией (гиперлипидемия III типа по классификации Фредриксона), Зокор в дозе 80 мг/день уменьшал ЛПНП, включая ЛППП до 51% (в группе плацебо - до 8%) с ЛПОНП и ЛППП до 60% (в группе плацебо - до 4%).

Комбинированное гиполипидемическое средство (ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор + холестерина абсорбции ингибитор).

Розувастатин

Розувастатин является гиполипидемическим средством из группы статинов. Селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы – фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, предшественника холестерина.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП, ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая общую концентрацию ЛПНП и ЛПОНП. Снижает концентрации ХС-ЛПНП, ХС-не-ЛПВП, ХС-ЛПОНП, ОХС, ТГ, ТГ-ЛПОНП, АпоВ, снижает соотношения ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, ОХС/ХС-ЛПВП, ХС-не-ЛПВП/ХС-ЛПВП, АпоВ/аполипопротеина AI (AпoAI), повышает концентрации ХС-ЛПВП и АпоАI. Терапевтический эффект появляется в течение 1 недели после начала терапии, через 2 недели достигает 90% от максимального, к 4 неделе достигает максимума и после этого остается постоянным.

Эзетимиб

Эзетимиб ингибирует всасывание холестерина в кишечнике и эффективен при приеме внутрь. Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортный белок (Niemann-Pick C1-Like 1, NPC1L1), ответственный за всасывание в кишечнике холестерина и фитостеролов.

Эзетимиб локализуется в щеточной каемке клеток тонкого кишечника и препятствует всасыванию холестерина, приводя к снижению поступления холестерина из кишечника в печень, за счет чего снижаются его запасы в печени и усиливается всасывание из крови, в то время как статины ингибируют синтез холестерина в печени. Эти различные механизмы дополняют друг друга, приводя к снижению его концентрации в плазме крови.

Метаболизм

Главными активными метаболитами симвастатина в плазме крови являются бетагидроксиацид и его 6'-гидрокси, 6'-гидроксиметил, и 6'-эксометилен производные. C_max в плазме крови метаболитов симвастатина достигается через 1.3-2.4 ч после приема одной дозы. Есть данные о достижении C_max симвастатина и его метаболитов в период до 4 ч и ее медленном снижении через 12 ч примерно на 10%. При приеме симвастатина в рекомендованных терапевтических дозах (5-80 мг/сут) сохраняется линейный характер профиля AUC активных метаболитов в общем кровотоке. Линейная зависимость сохраняется при повышении дозы до 120 мг.

Симвастатин является неактивным лактоном, который легко гидролизуется, превращаясь в В-гидроксиаксид, L-654,969, мощный ингибитор ГМГ-КоА редуктазы. В плазме крови представлены метаболит L-654,969 и еще 4 активных метаболита. Ингибирование ГМГ-КоА редуктазы лежит в основе всех фармакокинетических исследований метаболитов В-гидроксиаксида (активных ингибиторов) и, следуя основе гидролиза, активных с латентными ингибиторов (всех ингибиторов). И те, и другие определяются в плазме крови при назначении симвастатина.

Всасыванию подвергается около 85% принятой внутрь дозы симвастатина.

Распределение

После приема внутрь в печени определяются более высокие концентрации симвастатина, чем в других тканях.

Содержание активной формы симвастатина L-654,969 в системном кровотоке составляет менее 5% от принятой внутрь дозы, 95% от этого количества находится в связанном с белками состоянии. Результатом активного метаболизма симвастатина в печени (более 60% у мужчин) является его низкое содержание в общем кровотоке.

Возможность проникновения симвастатина через гематоэнцефалический барьер и гематоплацентарный барьер не изучена.

Выведение

При первом прохождении через печеночный кровоток симвастатин метаболизируется с последующим выведением препарата и его метаболитов с желчью.

В исследовании 100 мг препарата назначалось в капсулах (5 х 20 мг), меченный симвастатин С¹⁴ накапливался в крови, моче и фекалиях. Около 60% меченного препарата было выявлено в каловых массах и всего около 13% - в моче.

Коэффициент вариации AUC в общем кровотоке не изависит от дозы симвастатина. В данном исследовании пациенты принимали внутрь таблетки симвастатина в дозах 5, 10, 20, 60, 90 и 120 мг. Прием пищи (в рамках стандартной гипохолестериновой диеты) сразу после приема симвастатина не нарушает фармакокинетического профиля препарата. Фармакокинетические показатели при приеме разовой дозы и длительном лечении симвастатином показывают, что симвастатин не накапливается в тканях при длительном лечении. C_max ингибиторов в плазме крови достигается в течение 1.3-2.4 ч после приема препарата.

В исследовании у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс кратинина менее 30 мл/мин) после приема одной дозы препарата концентрации общего числа ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы в плазме крови были приблизительно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Розувастатин

С_max розувастатина достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность розувастатина составляет приблизительно 20%.

Розувастатин интенсивно захватывается клетками печени, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. V_d розувастатина составляет приблизительно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Розувастатин биотрансформируется в печени в небольшой степени (около 10%), так как является непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Основными метаболитами розувастатина являются N-дисметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N-дисметилрозувастатин приблизительно на 50% менее активен, чем розувастатин, действие лактоновых метаболитов клинически не значимо. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное – его метаболитами.

Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник, оставшаяся часть – почками. Т_1/2 составляет приблизительно 19 ч, не изменяется при увеличении дозы препарата. Среднее значение геометрического плазменного клиренса составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата препарата вовлечен специфический мембранный полипептид – переносчик ОАТР-С, выполняющий важную роль в его печеночной элиминации.

Эзетимиб

После приема внутрь эзетимиб быстро абсорбируется и интенсивно конъюгирует с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). С_max достигается в течение 1-2 ч для эзетимиба-глюкуронида и через 4-12 ч для эзетимиба. Абсолютную биодоступность эзетимиба нельзя определить, поскольку вещество практически нерастворимо в воде. Прием пищи (с высоким содержанием жиров или без такового) не оказывал влияния на биодоступность эзетимиба при применении его в виде таблеток. Эзетимиб можно принимать с пищей или натощак.

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99.7% и 88-92% соответственно.

Метаболизм эзетимиба происходит главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Эзетимиб минимально подвергается окислительному метаболизму (реакция I фазы). Концентрации эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида (основные производные эзетимиба, определяемые в плазме крови) составляют 10-20% и 80-90% соответственно от общей концентрации эзетимиба в плазме крови. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из организма в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Т_1/2 для эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 ч.

Зокор противопоказан и не должен назначаться беременным, а также женщинам, у которых беременность предполагается или планируется.

Т.к. безопасность для беременных не доказана и нет данных, что лечение Зокором при беременности приносит большую пользу, чем риск для плода, прием препарата следует немедленно прекратить при наступлении беременности. Если в процессе лечения Зокором возникает беременность, препарат должен быть отменен, а сама женщина предупреждена о возможной опасности для плода.

Данных о выделении симвастатина в молоко нет, но поскольку небольшое количество других лекарственных препаратов данного класса выделяется в женское молоко, женщинам, принимающим Зокор , не рекомендуется кормление грудью в связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций у детей.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Данных по эффективности и безопасности применения у детей недостаточно, поэтому применение у детей не рекомендуется.

Миопатия/рабдомиолиз

Зокор , как и другие ингибиторы ГМ-КоА-редуктазы, может вызывать миопатию, которая проявляется в виде мышечной боли, болезненности или общей слабости, сопровождающимися возрастанием креатинфосфокиназы (более чем в 10 раз выше верхнего предела нормы). Миопатия может проявляться в форме рабдомиолиза, иногда сопровождающегося вторичной острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией, в редких случаях приводящего к летальному исходу. Риск миопатии увеличивается за счет повышения концентрации в плазме крови веществ, обладающих ингибирующим действием в отношение ГМГ-КоА-редуктазы.

Риск развития миопатии/рабдомиолиза при терапии симвастатином повышается вследствие сопутствующего приема следующих лекарственных средств:

• активные ингибиторы CYP3A4: итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы и нефазодон, особенно, в сочетании с высокими дозами симвастатина;
• гемфиброзил и другие фибраты (кроме фенофибрата), а также липидоснижающие дозы (>1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты), особенно в сочетании с высокими дозами симвастатина. Нет доказательств того, что при назначении симвастатина одновременно с фенофибратом, риск развития миопатии превышает суммарный риск, создаваемый приемом каждого из этих препаратов;
• циклоспорин или даназол - риск развития миопатии/рабдомиолиза повышается особенно при назначении высоких доз Зокора;
• амиодарон или верапамилв сочетании с высокими дозами симвастатина. В ходе клинических исследований сообщалось о развитии миопатии у 6% пациентов, получавших одновременно симвастатин в дозе 80 мг и амиодарон;
• риск развития миопатии у пациентов, получающих дилтиазем одновременно с симвастатином в дозе 80 мг немногоувеличивается и составляет приблизительно 1%. Риск развития миопатии у пациентов, получающих дилтиазем, одновременно с симвастатином в дозе 40 мг был приблизительно одинаковым с риском развития миопатии у пациентов, получавших терапию симвастатином в дозе 40 мг без сопутствующего приема дилтиазема.

Зависимость риска развития миопатии/рабдомиолиза от дозы препарата

В клинических исследованиях с мониторингом, контролирующим отсутствие любой сопутствующей терапии, частота возникновения миопатии/рабдомиолиза составляла приблизительно 0,03% среди пациентов, получавших симвастатин в дозе 20 мг/сут, 0.08% среди пациентов, получавших симвастатин в дозе 40 мг/сут и 0.4% у пациентов, получавших симвастатин, в дозе 80 мг/сут.

Меры по снижению риска развития миопатии/рабдомиолиза

1. Следует избегать одновременного приема симвастатина со следующими препаратами: итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы и нефазодон. Если терапию перечисленными препаратами невозможно отменить, следует приостановить на время курса лечения этими препаратами прием симвастатина. Сопутствующий прием любого из перечисленных ингибиторов CYP3A4 в терапевтических дозах должен быть исключен, если преимущества от такой комбинированной терапии не превысят возможного риска.

2. Доза Симвастатина не должна превышать 10 мг/сут для пациентов, которые принимают циклоспорин, даназол или гемфиброзил или другие фибраты (кроме фенофибрата), или липидоснижающие дозы (>1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты). Следует избегать одновременного назначения симвастатина с этими препаратами, если только преимущества от влияния на уровень липидов не превышают риск от применения таких лекарственных комбинаций. Дополнение терапии симвастатином приемом фибратов или ниацина, как правило, обеспечивает небольшое дополнительное снижение концентрации ЛПНП, однако может быть также достигнуто дополнительное снижение уровня ТГ и повышение концентрации ЛПВП.

3. Дозы симвастатина для пациентов, получающих одновременно амиодарон или верапамил, не должны превышать 20 мг/сут. Одновременное применение симвастатина в дозах свыше 20 мг мг/сут с амиодароном или верапамилом должно быть исключено, если только преимущества от использования такой комбинации не превышают потенциального риска развития миопатии.

4. Все пациенты, которые начинают терапию симвастатином, а также пациенты, которым необходимо увеличить дозу, должны быть предупреждены о возможности возникновения миопатии и проинформированы о необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае возникновения любых необъяснимых болей или болезненности в мышцах или мышечной слабости. Терапия симвастатином должна быть немедленно прекращена, если миопатия диагностирована или хотя бы предполагается. Наличие вышеперечисленных симптомов и/или более, чем 10-кратное по сравнению с верхней границей нормы повышение концентрации креатиняфосфокиназы указывают на наличие миопатии. В большинстве случаев после немедленного прекращения приема симвастатина симптомы миопатии разрешаются, а концентрация креатинфосфокиназы снижается. У пациентов, начинающих принимать симвастатин или переходящих на повышенные дозы препарата, целесообразно периодическое определение концентрации креатинфосфокиназы, однако нет гарантий, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии.

5. Многие из пациентов, перенесших рабдомиолиз во время терапии симвастатином, имели осложненный анамнез, в том числе страдали почечной недостаточностью, как правило, вследствие сахарного диабета. Такие пациенты требуют более тщательного наблюдения. Терапия симвастатином должна быть временно прекращена у пациентов за несколько дней до выполнения больших оперативных вмешательств, а также в послеоперационном периоде.

У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты,показатель протромбинового времени должен контролироваться до начала терапии симвастатином и в начальный период лечения, для исключения значительных изменений этого показателя. Как только достигается стабильный уровень протромбинового времени, его дальнейшее определение следует проводить с интервалами, рекомендуемыми для контроля пациентов, получающих терапию антикоагулянтами. Та же самая процедура должна быть повторена при изменении дозировки или прекращении приема симвастатина. У пациентов, не принимавших антикоагулянты, терапия симвастатином не была связана с возникновением кровотечений или изменениями протромбинового времени.

Влияние на печень

В клинических исследованиях у нескольких взрослых пациентов, получавших симвастатин, отмечалось устойчивое повышение уровня печеночных ферментов (более чем в 3 раза превышающее верхний предел нормы). При прекращении или прерывании назначения препарата активность трансаминаз обычно постепенно возвращаются к исходному уровню. Повышение уровня трансаминаз не связано с желтухой или другой клинической симптоматикой, но может быть связано с отклонением в результатах функциональных печеночных проб и/или злоупотреблением алкоголем до начала лечения. Реакций повышенной чувствительности выявлено не было.

В исследовании 4S число пациентов с более чем одним повышением уровня сывороточных трансаминаз (более чем в 3 раза превышающее верхний предел нормы) не отличалось достоверно в группах, принимавших симвастатин и плацебо 0.7% и 0.6%. Повышение уровня сывороточных трансаминаз стало причиной прекращения лечения у 8 пациентов (из 2221) в группе симвастатина и у 5 пациентов (из 2223) в группе плацебо. Все пациенты в этом исследовании получали начальную дозу 20 мг симвастатина, у 37% доза была увеличена до 40 мг.

В 2 контролируемых клинических исследованиях на 1105 пациентах связанное с применением препарата стойкое повышение уровня трансаминаз наблюдалось в 0.7% и 1.8% случаев при приеме 40 мг и 80 мг препарата соответственно.

В исследовании HPS на 20536 пациентах при приеме Зокора в дозе 40 мг/сут повышение уровня сывороточных трансаминаз (более чем в 3 раза превышающее верхний предел нормы) составило 0.21% (n=21) и 0.09% (n=9) в группах, принимавших симвастатин и плацебо соответственно.

Перед началом лечения, а затем - в соответствии с клиническими показаниями всем пациентам рекомендуется проводить исследование функции печени. Пациентам, у которых планируется повысить дозу симвастатина до 80 мг/сут, следует проводить дополнительные исследования функции печени прежде, чем перейти к указанной дозировке, через 3 месяца после начала ее применения и далее периодически повторять (например, 1 раз/полгода) на протяжении первого года лечения. Особое внимание следует уделять пациентам с повышенным уровнем сывороточных трансаминаз. Этим пациентам необходимо повторить исследование в ближайшее время и в последующем проводить его регулярно до нормализации уровня сывороточных трансаминаз. В тех случаях, когда уровень трансаминаз нарастает, особенно при устойчивом превышении в 3 раза верхней границы нормы, препарат следует отменить.

В процессе лечения симвастатином, как и при лечении другими гиполипидемическими средствами, наблюдалось умеренное (менее чем в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы) увеличение активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто имели преходящий характер, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали прерывания лечения.

Влияние на орган зрения

Данные современных длительных клинических исследований не содержат информации относительно неблагоприятного воздействия симвастатина на хрусталик глаза человека.

Пожилой возраст

У пациентов в возрасте старше 65 лет, эффективность Зокора, оцениваемая по уровню снижения общего холестерина и холестерина ЛПНП, такая же, как и в популяции в целом, достоверного увеличения частоты клинических или лабораторных побочных эффектов не наблюдалось

Следует немедленно обратиться к врачу при неожиданном появлении мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. При возникновении данных состояний необходимо определять активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК значительно повышена (более чем в 5 раз выше ВГН), или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если активность КФК увеличена менее чем в 5 раз по сравнению с ВГН). Если симптомы исчезают, и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении розувастатина или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за состоянием пациента.

Препарат не должен применяться у пациентов при острых, опасных состояниях, свидетельствующих о развитии миопатии или предрасполагающих к развитию почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу (сепсис, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).

Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Прием препарата следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если активность «печеночных» трансаминаз в плазме крови превышает ВГН в 3 раза и более.

У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в основном 40 мг/сут), сообщалось о развитии канальцевой протеинурии, которая в большинстве случаев была преходящей. Развитие протеинурии не свидетельствовало об остром заболевании почек или прогрессировании заболевания почек. У пациентов, принимающих комбинацию розувастатин+эзетимиб в дозировке 40 мг+10 мг, рекомендуется регулярно контролировать показатели функции почек во время лечения.

При применении статинов возможно повышение концентрации глюкозы в крови. У некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета такие изменения могут приводить к его манифестации, что является показанием для назначения гипогликемической терапии. Однако снижение риска сосудистых заболеваний на фоне приема статинов превышает риск развития сахарного диабета, поэтому данный фактор не должен служить основанием для отмены лечения статинами. За пациентами группы риска (концентрация глюкозы в крови натощак 5.6-6.9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², гипертриглицеридемия, артериальная гипертензия в анамнезе) следует установить врачебное наблюдение и регулярно проводить контроль биохимических параметров.

При применении некоторых статинов, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях развития интерстициального заболевания легких, которое может проявляться в виде одышки, непродуктивного кашля и ухудшения общего самочувствия (слабость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких необходимо прекратить терапию комбинацией розувастатин+эзетимиб.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Ввиду вероятности появления головокружения при приеме комбинации розувастатин+эзетимиб необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Симвастатин метаболизируется CYP3A4, однако, не обладает ингибирующей активностью в отношении этого кофермента, это предполагает, что прием симвастатина не оказывает влияния на концентрацию в плазме крови лекарственных средств, метаболизирующихся под воздействием CYP3A4. Мощные ингибиторы CYP3A4 (см. ниже) увеличивают риск миопатии за счет снижения скорости выведения симвастатина. К числу таких средств относятсяитраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы, нефазодон.

Риск развития миопатии/рабдомиолиза увеличивается при совместном назначении циклоспорина или даназола с высокими дозами симвастатина. Другие гиполипидемические средства, способные вызывать развитие миопатии.

Риск развития миопатии повышается в результате сопутствующего приема других гиполипидемических средств, которые не являются сильными ингибиторами CYP3A4, но способны вызывать миопатию в условиях монотерапии. Такими препаратами являются гемфиброзил и другие фибраты(кроме фенофибрата, при комбинированном приеме которого с симвастатином, риск возникновения миопатии не превышает таковой при монотерапии каждым препаратом), а также липидоснижающие дозы (>1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты).

Риск развития миопатии увеличивается вследствие сопутствующего приема амиодарона или верапамила с высокими дозами симвастатина.

Риск развития миопатии незначительно увеличивается у пациентов, получающих дилтиазем одновременно с симвастатином в дозе 80 мг.

Симвастатин в дозе 20-40 мг/сут потенцирует эффект кумариновых антикоагулянтов и увеличивает риск возникновения кровотечений: протромбиновое время, определенное как Международное Нормальное Отношение (МНО), возрастает от исходного уровня 1.7 до 1.8 у здоровых добровольцев, и от 2.6 до 3.4 у пациентов, страдающих гиперхолестеринемией. У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время должно определяться до начала терапии симвастатином, а также достаточно часто в начальный период лечения для исключения значительных изменений этого показателя. Как только достигается стабильный уровень показателя протромбинового времени, его дальнейшее определение следует проводить с интервалами, рекомендуемыми для контроля пациентов, получающих терапию антикоагулянтами. Та же самая процедура должна быть повторена при изменении дозировки или прекращении приема симвастатина. У пациентов, не принимавших антикоагулянты, терапия симвастатином не была связана с возникновением кровотечений или изменениями протромбинового времени.

Сок грейпфрута содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP3A4 и могут повысить уровень содержания в плазме крови препаратов, метаболизирующихся CYP3A4. Эффект обычного употребления сока (один стакан 250 мл/сут) является минимальным (увеличение на 13% активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы исходя из измерения площади под кривой концентрация-время) и не имеет клинического значения. Однако очень большие объемы потребления сока (более 1 л/сут) значительно повышают плазменный уровень активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы во время терапии симвастатином. В связи с этим необходимо избегать потребления сока грейпфрута в больших объемах.

Противопоказанные комбинации

Одновременное применение комбинации розувастатин + эзетимиб с циклоспорином противопоказано.

Нерекомендованные комбинации

Фибраты и другие гиполипидемические препараты

Пациенты, получающие фенофибрат и эзетимиб, должны быть осведомлены о возможном риске развития желчекаменной болезни и заболеваний желчного пузыря. При подозрении на желчекаменную болезнь необходимо провести исследование желчного пузыря, и отменить прием препарата.

Одновременное применение фенофибрата или гемфиброзила с эзетимибом умеренно повышало концентрацию суммарного эзетимиба (приблизительно в 1.5 и 1.7 раз соответственно).

Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (более 1 г в сутки) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно, в связи с тем, что данные агенты могут самостоятельно вызывать миопатию при применении в качестве монотерапии. Одновременное применение препарата в дозировке 40 мг + 10 мг с фибратами противопоказано.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение с ингибиторами протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина. В фармакокинетическом исследовании одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного препарата на основе двух ингибиторов протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к увеличению значений AUC и С_max розувастатина приблизительно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и комбинаций некоторых ингибиторов протеазы ВИЧ может быть рассмотрено после тщательной оценки коррекции дозы на основании ожидаемого увеличения концентрации розувастатина в плазме крови.

Ингибиторы белка-переносчика

Розувастатин является субстратом для определенных белков-переносчиков, включая транспортер печеночного переноса ОАТР1В1 и эффлюксный транспортер BCRP. Одновременное применение розувастатина с другими лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами этих белков-переносчиков может приводить к повышению плазменных концентраций розувастатина и повышению риска миопатии.

Фузидовая кислота

Риск развития миопатии, включая развитие рабдомиолиза может быть повышен при одновременном применении с фузидовой кислотой. При необходимости систематического применения фузидовой кислоты, розувастатин должен быть исключен из терапии.

Другие взаимодействия

Изоферменты системы цитохрома Р450

Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является непрофильным субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов системы цитохрома Р450. Не отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатина с флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4).
В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует изоферменты цитохрома Р450. Не наблюдалось каких-либо клинически значимых взаимодействий между эзетимибом и другими лекарственными препаратами на уровне метаболизма с участием изоферментов CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8. CYP2C9 и CYP3A4 или N-ацетилтрансферазой.

Антациды

Одновременное применение антацидов снижало скорость абсорбции эзетимиба, но не оказывало какого-либо воздействия на биодоступность эзетимиба. Такое снижение скорости абсорбции не рассматривается как клинически значимое.
Одновременное применение розувастатина и суспензии антацидов, содержащей магния и алюминия гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина приблизительно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.

Колестирамин

Одновременное применение колестирамина уменьшало средний показатель AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиба глюкуронид) приблизительно на 55%. Эффект снижения концентрации ХС-ЛПНП при добавлении эзетимиба к колестирамину может быть уменьшен этим взаимодействием.

Антикоагулянты, антагонисты витамина К

Сопутствующее применение эзетимиба (10 мг один раз в сутки) не оказывало значимого воздействия на биодоступность варфарина и протромбиновое время в исследовании с участием 12 здоровых взрослых мужчин. Однако имеются пострегистрационные сообщения о повышении МНО у пациентов, принимавших эзетимиб одновременно с варфарином или флуиндионом. При добавлении эзетимиба к терапии варфарином (или другим кумариновым антикоагулянтом) или флуиндионом следует осуществлять мониторинг МНО.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, начало лечения розувастатином или повышение его дозы у пациентов, одновременно получающих лечение антагонистами витамина К (например, варфарином или другим кумариновым антикоагулянтом), может приводить к повышению МНО. Прекращение применения розувастатина или уменьшение его дозы может приводить к снижению МНО. В таких случаях рекомендуется проводить регулярный контроль МНО.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к снижению AUC_(0-t) розувастатина на 20% и С_max розувастатина на 30%. Это взаимодействие может быть вызвано усилением перистальтики кишечника, связанного с применением эритромицина.

Пероральные контрацептивы/ЗГТ

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26% и 34%, соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов.
Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и 3ГТ отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичный эффект и при применении данного сочетания. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентками.

Сообщалось о нескольких случаях передозировки, максимальная принятая доза составляла 3.6 г. Ни у одного пациента последствий передозировки не выявлено.

Для лечения передозировки применяются общие меры, включая поддерживающую и симптоматическую терапию.