Зокор и Таваник

У пациентов с высоким риском развития ИБС (при наличии гиперлипидемии или без нее), например, у пациентов с сахарным диабетом, у пациентов с инсультом или другими цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, у пациентов с заболеваниями периферических сосудов, или у пациентов с ИБС или предрасположенностью к ИБС Зокор показан для:

• снижения риска общей смертности за счет снижения смертности в результате ИБС;
• уменьшения риска серьезных сосудистых и коронарных осложнений: нефатальный инфаркт миокарда, коронарная смерть, инсульт;
• операции реваскуляризации;
• уменьшения риска необходимости проведения операций по восстановлению коронарного кровотока (таких как аорто-коронарное шунтирование и чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика);
• уменьшения риска необходимости оперативного вмешательства по восстановлению периферического кровотока и других видов не коронарной реваскуляризации;
• снижения риска госпитализации в связи с приступами стенокардии.

Гиперхолестеринемия - как дополнение к диете, когда применение только диеты и других не медикаментозных методов лечения недостаточно, для:

• снижения повышенного уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП, триглицеридов. аполипопротеина В (апо В);
• для повышения холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию (гиперлипидемия IIа типа по классификации Фредриксона), или смешанной гиперхолестеринемией (гиперлипидемия IIb типа по классификации Фредриксона);
• снижения соотношения холестерина ЛПНП к холестерину ЛПВП и общего холестерина к холестерину ЛПВП;
• гипертриглицеридемия (гиперлипидемия IV типа по классификации Фредриксона);
• дополнение к диете и другим способам лечения больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией для снижения повышенного уровня общего холестерина, ЛПНП холестерина и аполипопротеина В;
• первичная дисбеталипопротеинемия (гиперлипидемия III типа по классификации Фредриксона).

У пациентов с сахарным диабетом - Зокор снижает риск развития периферических сосудистых осложнений (проведение операций реваскуляризации, ампутации нижних конечностей, возникновения трофических язв).

У пациентов с ИБС с повышенным содержанием холестерина, Зокор снижает развитие коронарного атеросклероза, включая развитие новых повреждений и осложнений.

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к левофлоксацину микроорганизмами:

• внебольничная пневмония;
• осложненные инфекции мочевыводящих путей и пиелонефрит;
• хронический бактериальный простатит;
• инфекции кожных покровов и мягких тканей;
• для комплексного лечения лекарственно-устойчивых форм туберкулеза;
• профилактика и лечение сибирской язвы при воздушно-капельном пути заражения.

Для лечения следующих инфекционно-воспалительных заболеваний левофлоксацин может применяться в качестве альтернативы другим противомикробным препаратам:

• острый синусит;
• обострение хронического бронхита;
• неосложненный цистит.

При применении препарата Таваник следует учитывать официальные национальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных препаратов, а также чувствительность микроорганизмов в конкретной стране.

До начала лечения препаратом Зокор пациенту следует назначить стандартную гипохолестериновую диету, которая должна соблюдаться в течение всего курса лечения.

Рекомендуемые дозы Зокора - от 5 до 80 мг, следует принимать 1 раз/сут в вечернее время. При подборе дозы Зокора ее изменение следует производить с интервалами не менее, чем в 4 недели. Максимальная суточная доза - 80 мг.

Пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС) или высоким риском развития ишемической болезни сердца

Стандартная начальная доза Зокора для пациентов с высоким риском развития ИБС (в сочетании с гиперлипидемией или без нее - пациенты с сахарным диабетом, пациенты с инсультом или другими цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, пациенты с заболеваниями периферических сосудов), а также для пациентов с ишемической болезнью сердца или риском ее возникновениясоставляет 40 мг/сут 1 раз/сут вечером.Медикаментозная терапия должна быть начата одновременно с использованием диеты и лечебной физкультуры.

Пациенты с гиперхолестеринемией (не входящие в перечисленные выше категории риска)

Обычно начальная доза составляет 20 мг/сут, которая назначается 1 раз/сут вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное (более, чем на 45%) снижение уровня ЛПНП, начальная доза может составлять 40 мг 1 раз/сутвечером. Пациентам с легкой или умеренной гиперхолестеринемией можно назначать Зокор в начальной дозе 10 мг. Подбор доз, в случае необходимости, должен осуществляться способом, изложенным выше.

Пациенты с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией

Зокор рекомендован в дозе 40 мг/сут, принимаемой однократно вечером, или 80 мг/сут в 3 приема: 20 мг утром, 20 мг днем и 40 мг вечером. У таких пациентов Зокор применяют как дополнение к другому лечению, снижающему уровень холестерина (например, ЛПНП плазмаферез) или без другого лечения, если оно недоступно.

Сопутствующая терапия

Зокор рекомендуется к применению как в виде монотерапии, так и в сочетании с секвестрантами желчных кислот.

У пациентов, принимающих циклоспорин, даназол, гемфиброзил или другие фибраты (кроме фенофибрата), или липидоснижающие дозы (>1 г/сут) ниацина совместно с Зокором, максимальная рекомендуемая доза препарата Зокор составляет 10 мг/сут. Для пациентов, одновременно с препаратом Зокор принимающих амиодарон или верапамил, суточная доза Зокора не должна превышать 20 мг

При почечной недостаточности

Поскольку Зокор выделяется почками в небольшом количестве, нет необходимости в изменении дозировки у больных, страдающих умеренно выраженной почечной недостаточностью. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), следует тщательно взвесить целесообразность назначения препарата в дозах, превышающих 10 мг/сут. Если такие дозировки считаются необходимыми, следует назначать их с осторожностью.

Режим дозирования определяется характером и тяжестью инфекции, а также чувствительностью предполагаемого возбудителя.

Продолжительность лечения варьирует в зависимости от течения заболевания. Как и при применении других антибиотиков, лечение препаратом Таваник рекомендуется продолжать в течение не менее 48-78 ч после нормализации температуры тела или достоверной эрадикации возбудителя.

Лечение препаратом Таваник нельзя прерывать или досрочно прекращать без указания врача.

В зависимости от состояния пациента через несколько дней лечения можно перейти от в/в инфузионного введения на прием той же дозы препарата в таблетках (в связи с тем, что биодоступность левофлоксацина при приеме таблеток препарата Таваник составляет 99-100%) (см. раздел "Фармакокинетика").

Пациентам с нормальной функцией почек (КК >50 мл/мин) препарат рекомендуется назначать в следующих дозах.

Внебольничная пневмония: по 500 мг левофлоксацина 1-2 раза/сут (суточная доза - 500-1000 мг левофлоксацина). Курс лечения - 7-14 дней.

Осложненные инфекции мочевыводящих путей: по 500 мг левофлоксацина 1 раз/сут (соответственно суточная доза 500 мг левофлоксацина). Курс лечения - 7-14 дней.

Пиелонефрит: по 500 мг левофлоксацина 1 раз/сут (соответственно суточная доза 500 мг левофлоксацина). Курс лечения - 7-10 дней.

Неосложненный цистит: по 250 мг левофлоксацина 1 раз/сут (соответственно суточная доза 250 мг левофлоксацина). Курс лечения - 3 дня.

Хронический бактериальный простатит: 500 мг левофлоксацина 1 раз/сут (соответственно суточная доза 500 мг левофлоксацина). Курс лечения - 28 дней.

Инфекции кожных покровов и мягких тканей: по 500 мг левофлоксацина 1-2 раза/сут (соответственно суточная доза 500-1000 мг левофлоксацина). Курс лечения - 7-14 дней.

Комплексное лечение лекарственно-устойчивых форм туберкулеза: по 500 мг левофлоксацина 1-2 раза/сут (соответственно суточная доза 500-1000 мг левофлоксацина). Курс лечения - до 3 месяцев.

Профилактика и лечение сибирской язвы при воздушно-капельном пути заражения: по 500 мг левофлоксацина 1 раз/сут (соответственно суточная доза 500 мг левофлоксацина). Курс лечения - до 8 недель.

Пациентам с нарушением функции почек (КК ≤50 мл/мин) требуется коррекция режима дозирования в зависимости от величины КК, т.к. левофлоксацин преимущественно выводится почками.

* После гемодиализа или постоянного амбулаторного перитонеального диализа (ПАПД) не требуется введения дополнительных доз.

При нарушении функции печени не требуется коррекции режима дозирования, поскольку левофлоксацин лишь незначительно метаболизируется в печени.

Для пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования, за исключением случаев снижения КК до 50 мл/мин и ниже.

Способ применения

Инфузионный раствор препарата Таваник вводят 1 или 2 раза/сут.

Инфузионный раствор препарата Таваник вводят в/в капельно медленно. Продолжительность инфузии 1 флакона раствора препарата Таваник 500 мг (100 мл с 500 мг левофлоксацина) должна составлять не менее 60 мин, в случае введения половины флакона (50 мл с 250 мг левофлоксацина) продолжительность инфузии должна составлять не менее 30 мин (см. раздел "Особые указания").

Таваник , инфузионный раствор, 500 мг совместим со следующими инфузионными растворами: 0.9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, 2.5% раствор Рингера с декстрозой, комбинированные растворы для парентерального питания (аминокислоты, углеводы, электролиты).

Раствор препарата Таваник 500 мг нельзя смешивать с гепарином или растворами, имеющими щелочную реакцию (например, с раствором бикарбоната натрия).

После извлечения флакона из картонной пачки инфузионный раствор при комнатном освещении может храниться без светозащиты не более 3 дней.

• заболевание печени в активной фазе или стойкое повышение трансаминаз в плазме крови неясной этиологии;
• беременность;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

С осторожностью:

• многие из пациентов, перенесших рабдомиолиз во время терапии симвастатином, имели осложненный анамнез, в т.ч. страдали почечной недостаточностью, как правило, вследствие сахарного диабета. Такие пациенты требуют более тщательного наблюдения. Терапия симвастатином должна быть временно прекращена у таких пациентов за несколько дней до выполнения больших оперативных вмешательств, а также в послеоперационном периоде;
• пациентам с устойчивым повышенным уровнем сывороточных трансаминаз, превышающим в 3 раза границы верхней нормы, препарат следует отменить;
• при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), следует тщательно взвесить целесообразность назначения препарата в дозах, превышающих 10 мг/сут. Если такие дохзировки считаются необходимыми, следует назначать их с осторожностью;
• злоупотребление алкоголем до начала лечения.

• эпилепсия;
• псевдопаралитическая миастения (myastenia gravis) (см. разделы "Побочное действие", "Особые указания");
• поражения сухожилий при применении фторхинолонов в анамнезе;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с незавершенностью роста скелета, т.к. нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых зон роста);
• беременность (нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых зон роста у плода);
• период лактации (нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых зон роста костей у грудного ребенка);
• повышенная чувствительность к левофлоксацину или к другим хинолонам, а также к любому из вспомогательных веществ препарата Таваник .

С осторожностью:

• у пациентов, предрасположенных к развитию судорог (у пациентов с предшествующими поражениями ЦНС, у пациентов, одновременно получающих препараты, снижающие порог судорожной готовности головного мозга, такие как фенбуфен, теофиллин) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• у пациентов с латентным или манифестированным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (повышенный риск гемолитических реакций при лечении хинолонами);
• у пациентов с нарушением функции почек (требуется обязательный контроль за функцией почек, а также коррекция режима дозирования, см. раздел "Режим дозирования");
• у пациентов с известными факторами риска удлинения интервала QT: у пациентов пожилого возраста; пациентов женского пола; пациентов с нескорректированными электролитными нарушениями (с гипокалиемией, гипомагниемией); с синдромом врожденного удлинения интервала QT; с заболеваниями сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия); при одновременном приеме лекарственных средств, способных удлинять интервал QT (антиаритмические препараты класса IА и III, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики) (см. разделы "Передозировка", "Лекарственное взаимодействие", "Особые указания");
• у пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные гипогликемические средства, например, глибенкламид или инсулин (возрастает риск развития гипогликемии);
• у пациентов с тяжелыми нежелательными реакциями на другие фторхинолоны, такими как тяжелые неврологические реакции (повышенный риск возникновения аналогичных нежелательных реакций при применении левофлоксацина);
• у пациентов с психозами или у пациентов, имеющих в анамнезе психические заболевания (см. раздел "Особые указания");
• у пациентов пожилого возраста, у пациентов после трансплантации, а также при сопутствующем применении ГКС (повышенный риск развития тендинитов и разрыва сухожилий) (см. раздел "Особые указания").

Зокор в целом хорошо переносится, побочные эффекты в основном слабо выражены и являются преходящими. Менее 2% процентов пациентов было исключено из клинических исследований в связи с предположением о развитии, связанных с применением Зокора, побочных эффектов.

До начала широкого использования препарата, неблагоприятными эффектами, возникающими с частотой 1% или более, которые оценивались исследователями как возможно, вероятно или определенно связанные с приемом препарата, были боль в животе, запор и метеоризм. Другими побочными эффектами, возникающими у 0.5-0.9% больных, были астения и головная боль. Имелись редкие сообщения о развитии миопатии.

Широкое применение Зокора в дозе 40 мг/сут в течение 5 лет в исследовании по защите сердца (HPS) подтвердило сопоставимость профиля безопасности Зокора у пациентов, получающих Зокор (n= 10269) и не получающих препарат (n= 10267): отказ от лечения в результате нежелательных явлений составил 4.8% в группе пациентов, получавших Зокор , и 5.1% в группе пациентов, получавших плацебо. Случаи развития миопатии у пациентов, получающих Зокор , составили менее 0.1%. Повышение активности печеночных трансаминаз (более, чем в 3 раза превышающие верхнюю границу нормы и подтвержденное повторным исследованием) – 0.21% пациентов, получавших Зокор и у 0.09% пациентов, получавших плацебо.

В Скандинавском исследовании (4S, n=4444), профили безопасности и переносимости были сопоставимы у пациентов, принимавших Зокор (n=2221) в дозе 20-40 мг и у пациентов группы плацебо (n=2223) при наблюдении этих пациентов более чем 5.4 года.

Есть сообщения о возможности развития следующих побочных эффектов:

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия (тошнота, рвота, диарея); редко - гепатит и желтуха, панкреатит

Со стороны ЦНС: головокружение, периферическая невропатия,

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия; редко - рабдомиолиз

Аллергические и иммунопатологические реакции: ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, увеличение СОЭ, артрит, артралгия, крапивница, фотосенсибилизация, лихорадка, гиперемия кожи , одышка, общее недомогание.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, зуд, алопеция , дерматомиозит.

Прочие: анемия, общее недомогание, судороги мышц, парестезии.

Лабораторные показатели

Имеются редкие сообщения о развитии выраженного и стойкого повышения уровня трансаминаз. Также сообщалось о повышении активности щелочной фосфатазы и гамма-глютамилтранспептидазы. Отклонения в показателях функциональных печеночных проб обычно слабо выражены и носят преходящий характер. Имеются сведения о случаях повышения активности креатинфосфокиназы.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000) (включая отдельные сообщения), частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным).

Данные, полученные в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении препарата

Со стороны сердца: редко - синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения; частота неизвестна (постмаркетинговые данные) - удлинение интервала QT, желудочковые нарушения ритма, желудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия типа "пируэт", которые могут приводить к остановке сердца (см. разделы "Передозировка", "Особые указания").

Со стороны сосудов: часто - флебит; редко - снижение АД.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - лейкопения (уменьшение количества лейкоцитов в периферической крови), эозинофилия (увеличение количества эозинофилов в периферической крови); редко - нейтропения (уменьшение количества нейтрофилов в периферической крови), тромбоцитопения (уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови); частота неизвестна (постмаркетинговые данные) - панцитопения (уменьшение количества всех форменных элементов в периферической крови), агранулоцитоз (отсутствие или резкое уменьшение количества гранулоцитов в периферической крови), гемолитическая анемия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - сонливость, тремор, дисгевзия (извращение вкуса); редко - парестезия, судороги (см. раздел "Особые указания"); частота неизвестна (постмаркетинговые данные) - периферическая сенсорная нейропатия, периферическая сенсорно-моторная нейропатия (см. раздел "Особые указания"), дискинезия, экстрапирамидные расстройства, агевзия (потеря вкусовых ощущений), паросмия (расстройство ощущения запаха, особенно субъективное ощущение запаха, объективно отсутствующего), включая потерю обоняния, обморок, повышение внутричерепного давления (доброкачественная внутричерепная гипертензия, псевдоопухоль мозга).

Психические нарушения: часто - бессонница; нечасто - чувство беспокойства, тревога, спутанность сознания; редко - психические нарушения (галлюцинации, паранойя), депрессия, ажитация (возбуждение), нарушения сна, кошмарные сновидения; частота неизвестна (постмаркетинговые данные) - нарушения психики с нарушениями поведения с причинением себе вреда, включая суицидальные мысли и суицидальные попытки.

Со стороны органа зрения: очень редко - нарушения зрения, такие как расплывчатость видимого изображения; частота неизвестна (постмаркетинговые данные) - преходящая потеря зрения, увеит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго (чувство отклонения или кружения или собственного тела или окружающих предметов); редко - звон в ушах; частота неизвестна (постмаркетинговые данные) - снижение слуха, потеря слуха.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка; частота неизвестна (постмаркетинговые данные) - бронхоспазм, аллергический пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, рвота, тошнота; нечасто - боли в животе, диспепсия, метеоризм, запор; частота неизвестна (постмаркетинговые данные) - геморрагическая диарея, которая в очень редких случаях может быть признаком энтероколита, включая псевдомембранозный колит (см. раздел "Особые указания"); панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных ферментов в крови - АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ; нечасто - повышение концентрации билирубина в крови; частота неизвестна (постмаркетинговые данные) - тяжелая печеночная недостаточность, включая случаи развития острой печеночной недостаточности (иногда с летальным исходом), особенно у пациентов с тяжелым основным заболеванием (например, при сепсисе); гепатит, желтуха.

Со стороны мочевыводящих путей: нечасто - повышение концентрации креатинина в сыворотке крови; редко - острая почечная недостаточность (например, вследствие развития интерстициального нефрита).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, зуд, крапивница, гипергидроз; частота неизвестна (постмаркетинговые данные) - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, экссудативная многоформная эритема, реакции фотосенсибилизации (повышенной чувствительности к солнечному и УФ излучению) (см. раздел "Особые указания"), лейкоцитокластический васкулит. Реакции со стороны кожи и слизистых оболочек могут иногда развиваться даже после введения первой дозы препарата.

Со стороны иммунной системы: редко - ангионевротический отек; частота неизвестна (постмаркетинговые данные) - анафилактический шок, анафилактоидный шок. Анафилактические и анафилактоидные реакции могут иногда развиваться даже после приема первой дозы препарата.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, миалгия; редко - поражение сухожилий, включая тендинит (например, ахиллова сухожилия), мышечная слабость, которая может быть особенно опасна у пациентов с псевдопаралитической миастенией (myasthenia gravis) (см. раздел "Особые указания"); частота неизвестна (постмаркетинговые данные) - рабдомиолиз, разрыв сухожилия (например, ахиллова сухожилия; этот побочный эффект может наблюдаться в течение 48 ч после начала лечения и может носить двусторонний характер), разрыв связок, разрыв мышц, артрит (см. также раздел "Особые указания").

Со стороны обмена веществ: нечасто - анорексия; редко - гипогликемия, особенно у пациентов с сахарным диабетом (возможные симптомы гипогликемии: "волчий" аппетит, нервозность, испарина, дрожь); частота неизвестна - гипергликемия, гипогликемическая кома (см. раздел "Особые указания").

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - грибковые инфекции, развитие резистентности патогенных микроорганизмов.

Общие реакции: нечасто - астения; редко - пирексия (повышение температуры тела); частота неизвестна - боль (включая боль в спине, груди, конечностях).

Местные реакции: часто - реакция в месте введения (болезненность, гиперемия кожи).

Другие возможные нежелательные эффекты, относящиеся ко всем фторхинолонам

Очень редко: приступы порфирии (очень редкой болезни обмена веществ) у больных, уже страдающих этим заболеванием.

После приема внутрь симвастатин, являющийся неактивным лактоном, подвергается гидролизу в печени с образованием активного бета-гидроксикислотного производного, являющегося основным метаболитом и обладающего высокой ингибирующей активностью в отношении ГМГ- КоА (3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А) редуктазы, фермента, катализирующего начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза холестерина. Клинические исследования продемонстрировали эффективность Зокора в отношении снижении общего холестерина в плазме крови (X), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ) и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), а также повышать содержание липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) у пациентов с гетерозиготной семейной и несемейной формами гиперхолестеринемии, а также смешанной гиперлипидемии в тех случаях, когда повышенный уровень холестерина является фактором риска и одной диетотерапии недостаточно. Заметный терапевтический эффект достигался в течение 2-х недель приема препарата, максимальный терапевтический эффект - через 4-6 недель после начала лечения. Эффект сохраняется при продолжении лечения. При прекращении терапии симвастатином общее содержание холестерина возвращается к исходному уровню, наблюдавшемуся до начала лечения.

Активная форма симвастатина является специфическим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, катализирующего реакцию образования мевалоната из ГМГ-КоА. Поскольку конверсия ГМГ-КоА в мевалонат представляет собой ранний этап биосинтеза холестерина, считается, что применение Зокора не должно вызывать накопления в организме потенциально токсичных стеролов. Кроме того, ГМГ-КоА также легко метаболизируется обратно до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах биосинтеза в организме.

В Скандинавском Исследовании влияния Симвастатина на Выживаемость (4S), влияние терапии Зокором на общую смертность (медиана времени участия пациентов 5.4 года) оценивалось на 4444 пациентах с ишемической болезнью сердца (ИБС) и исходным уровнем общего холестерина 212-309 мг/дл (5.5-8.0 ммоль/л). В этом многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании Зокор уменьшал риск общей смертности на 30%, смертности от ИБС на 42%, частоту нефатальных инфарктов миокарда, подтвержденных в больничных условиях, на 37%. Зокор также снижал риск подвергнуться операциям по восстановлению кровотока (аорто-коронарное шунтирование или чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика) на 37%. У пациентов с сахарным диабетом риск тяжелых коронарных осложнений был снижен на 55%. Более того, Зокор значительно (на 28%) снижал риск возникновения смертельных и не смертельных нарушений мозгового кровообращения (инсультов и преходящих нарушений мозгового кровообращения).

В 5 летнем, мультицентровом, рандомизированном двойном слепом, плацебо контролируемом исследовании по защите сердца (HeartProtectionStudy- HPS) эффективаность терапии Зокором была продемонстрирована на 20536 пациентах с или без гиперлипидемии, находящихся в группе высокого риска в связи с ИБС и такими сопутствующими заболеваниями как сахарный диабет, инсульт, другие сосудистые заболевания. У 33% пациентов наблюдался уровень ЛПНП ниже 116 мг/дл, 25% имели уровень ЛПНП от 116 мг/дл до 135 мг/дл и у 42% уровень ЛПНП был выше 135 мг/дл.

В этом исследовании симвастатин в дозе 40 мг/сут в сравнении с плацебо снижал риск общей смертности на 13%, смертности, связанной с ИБС, на 18%, риск серьезных коронарных осложнений (включая нефатальный инфаркт миокарда или смерть, связанную с ИБС) на 27%, необходимость оперативных вмешательств по восстановлению коронарного кровотока (включая аорто-коронарное шунтирование и чрескожную транслюминальную ангиопластику), а также периферического кровотока и других видов некоронарной реваскуляризации на 30% и 16% соответственно, на 25% - риск развития инсульта. Частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (СН) снижалась на 17%. Риск серьезных коронарных и сосудистых осложнений снижался на 25% у пациентов с или без ИБС, включая больных с сахарным диабетом и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая нарушения периферического кровообращения. У больных с сахарным диабетом Зокор снижал риск развития серьезных сосудистых осложнений на 21%, в т.ч. необходимость проведения операций по восстановлению периферического кровотока (хирургических или ангиопластику), ампутации нижних конечностей и возникновение трофических язв.

В другом многоцентровом, плацебо контролируемом исследовании с участием 404 пациентов с использованием количественной оценки коронарного кровотока при коронарной ангиографии, Зокор замедлял прогрессирование коронарного атеросклероза и развитие как новых повреждений, так и новых тотальных окклюзии, тогда как у пациентов, получавших стандартную терапию в течение 4 лет, наблюдалось неуклонное прогрессирование атеросклеротических повреждений коронарных артерий.

Анализ в подгруппах 2 исследований, в который вошло 147 пациентов с гиперхолестеринемией (гиперлипидемия IV типа по классификации Фредриксона) показал, что Зокор в дозе от 20 до 80 мг/сут снижает уровень триглицеридов до 21-39% (в группе плацебо 11-13%), ЛПНП до 23-35% (в группе плацебо 1-3%), всех липопротеидов, помимо ЛПВП, до 26-43% (в группе плацебо до 1-3%) и повышает ЛПВП до 9-14% (в группе плацебо - до 3%).

У 7 пациентов с дисбеталипопротеинемией (гиперлипидемия III типа по классификации Фредриксона), Зокор в дозе 80 мг/день уменьшал ЛПНП, включая ЛППП до 51% (в группе плацебо - до 8%) с ЛПОНП и ЛППП до 60% (в группе плацебо - до 4%).

Таваник - синтетический антибактериальный препарат широкого спектра действия из группы фторхинолонов, содержащий в качестве активного вещества левофлоксацин - левовращающий изомер офлоксацина.

Левофлоксацин блокирует ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, нарушает суперспирализацию и сшивку разрывов ДНК, ингибирует синтез ДНК, вызывает глубокие морфологические изменения в цитоплазме, клеточной стенке и мембранах микробных клеток.

Левофлоксацин активен в отношении большинства штаммов микроорганизмов как в условиях in vitro, так и in vivo.

In vitro чувствительные микроорганизмы (МПК ≤ 2 мг/мл; зона ингибирования ≥17 мм) аэробные грамположительные микроорганизмы: Bacillus anthracis, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium jeikeium, Enterococcus spp. (в т.ч. Enterococcus faecalis), Listeria monocytogenes, Staphylococcus coagulase-negative methi-S(I) (коагулазонегативные, метициллин-чувствительные/метициллин-умеренно чувствительные штаммы), Staphylococcus aureus methi-S (метициллин-чувствительные штаммы), Staphylococcus epidermidis methi-S (метициллин-чувствительные штаммы), Staphylococcus spp. CNS (коагулазонегативные), Streptococcus spp. группы С и G (в т.ч. Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae peni I/S/R (пенициллин-чувствительные/умеренно чувствительные/резистентные штаммы), Streptococcus pyogenes, Viridans streptococci peni-S/R (пенициллин-чувствительные/резистентные штаммы); аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Acinetobacter baumannii, Acinetobacter spp., Actinobacillus actinomycetemcomitans, Citrobacter freundii, Eikenella corrodens, Enterobacter spp. (в т.ч. Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes), Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae ampi-S/R (ампициллин-чувствительные/резистентные штаммы), Haemophilus parainfluenzae, Helicobacter pylori, Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae), Moraxella catarrhalis β+/β- (штаммы, продуцирующие и непродуцирующие бета-лактамазы), Morganella morganii, Neisseria gonnorrhoeae non PPNG/PPNG (штаммы, продуцирующие и непродуцирующие пенициллиназу), Neisseria meningitidis, Pasteurella spp. (в т.ч. Pasteurella canis, Pasteurella dagmatis, Pasteurella multocida), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp. (в т.ч. Providencia rettgeri, Providencia stuartii), Pseudomonas spp. (госпитальные инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa, могут потребовать комбинированного лечения), Salmonella spp., Serratia spp. (Serratia marcescens); анаэробные микроорганизмы: Bacteroides fragilis, Bifidobacterium spp., Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp., Veilonella spp.; другие микроорганизмы: Bartonella spp., Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Legionella spp., Mycobacterium spp. (в т.ч. Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis), Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae, Rickettsia spp., Ureaplasma urealyticum.

Левофлоксацин умеренно активен (МПК = 4 мг/л; зона ингибирования 16-14 мм) в отношении аэробных грамположительных микроорганизмов: Corynebacterium urealiticum, Corynebacterium xerosis, Enterococcus faecium, Staphylococcus epidermidis methi-R (метициллин-резистентные штаммы), Staphylococcus haemolyticus methi-R (метициллин-резистентные штаммы); аэробных грамотрицательных микроорганизмов: Campylobacter jejuni/coli; анаэробных микроорганизмов: Prevotella spp., Porphyromonas spp.

К левофолоксацину устойчивы (МПК ≥ 8 мг/л; зона ингибирования ≤ 13 мм) аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus methi-R (метициллин-резистентные штаммы), Staphylococcus coagulase-negative methi-R (коагулазонегативные метициллин-резистентные штаммы); аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Alcaligenes xylosoxidans; анаэробные микроорганизмы: Bacteroides thetaiotaomicron; другие микроорганизмы: Mycobacterium avium.

Клиническая эффективность

В клинических исследованиях препарат был эффективен при лечении инфекций, вызываемых перечисленными ниже микроорганизмами.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxela (Branhamella) catarrhalis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.

Другие: Chlamydia pneumoniae; Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae.

Резистентность

Резистентность к левофлоксацину развивается в результате поэтапного процесса мутаций генов, кодирующих обе топоизомеразы типа II: ДНК-гиразу и топоизомеразу IV. Другие механизмы резистентности, такие как механизм влияния на пенетрационные барьеры микробной клетки (механизм, характерный для Pseudomonas aeruginosa) и механизм эффлюкса (активного выведения противомикробного средства из микробной клетки), могут также уменьшать чувствительность микроорганизмов к левофлоксацину.

В связи с особенностями механизма действия левофлоксацина обычно не наблюдается перекрестной резистентности между левофлоксацином и другими противомикробными средствами.

Метаболизм

Главными активными метаболитами симвастатина в плазме крови являются бетагидроксиацид и его 6'-гидрокси, 6'-гидроксиметил, и 6'-эксометилен производные. C_max в плазме крови метаболитов симвастатина достигается через 1.3-2.4 ч после приема одной дозы. Есть данные о достижении C_max симвастатина и его метаболитов в период до 4 ч и ее медленном снижении через 12 ч примерно на 10%. При приеме симвастатина в рекомендованных терапевтических дозах (5-80 мг/сут) сохраняется линейный характер профиля AUC активных метаболитов в общем кровотоке. Линейная зависимость сохраняется при повышении дозы до 120 мг.

Симвастатин является неактивным лактоном, который легко гидролизуется, превращаясь в В-гидроксиаксид, L-654,969, мощный ингибитор ГМГ-КоА редуктазы. В плазме крови представлены метаболит L-654,969 и еще 4 активных метаболита. Ингибирование ГМГ-КоА редуктазы лежит в основе всех фармакокинетических исследований метаболитов В-гидроксиаксида (активных ингибиторов) и, следуя основе гидролиза, активных с латентными ингибиторов (всех ингибиторов). И те, и другие определяются в плазме крови при назначении симвастатина.

Всасыванию подвергается около 85% принятой внутрь дозы симвастатина.

Распределение

После приема внутрь в печени определяются более высокие концентрации симвастатина, чем в других тканях.

Содержание активной формы симвастатина L-654,969 в системном кровотоке составляет менее 5% от принятой внутрь дозы, 95% от этого количества находится в связанном с белками состоянии. Результатом активного метаболизма симвастатина в печени (более 60% у мужчин) является его низкое содержание в общем кровотоке.

Возможность проникновения симвастатина через гематоэнцефалический барьер и гематоплацентарный барьер не изучена.

Выведение

При первом прохождении через печеночный кровоток симвастатин метаболизируется с последующим выведением препарата и его метаболитов с желчью.

В исследовании 100 мг препарата назначалось в капсулах (5 х 20 мг), меченный симвастатин С¹⁴ накапливался в крови, моче и фекалиях. Около 60% меченного препарата было выявлено в каловых массах и всего около 13% - в моче.

Коэффициент вариации AUC в общем кровотоке не изависит от дозы симвастатина. В данном исследовании пациенты принимали внутрь таблетки симвастатина в дозах 5, 10, 20, 60, 90 и 120 мг. Прием пищи (в рамках стандартной гипохолестериновой диеты) сразу после приема симвастатина не нарушает фармакокинетического профиля препарата. Фармакокинетические показатели при приеме разовой дозы и длительном лечении симвастатином показывают, что симвастатин не накапливается в тканях при длительном лечении. C_max ингибиторов в плазме крови достигается в течение 1.3-2.4 ч после приема препарата.

В исследовании у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс кратинина менее 30 мл/мин) после приема одной дозы препарата концентрации общего числа ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы в плазме крови были приблизительно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Всасывание

После приема внутрь левофлоксацин быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи мало влияет на его абсорбцию. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 99-100%.

После однократного приема левофлоксацина в дозе 500 мг С_max в плазме крови достигается в течение 1-2 ч и составляет 5.2±1.2 мкг/мл.

Фармакокинетика левофлоксацина является линейной в диапазоне доз от 50 до 1000 мг.

C_ss левофлоксацина в плазме при приеме 500 мг левофлоксацина 1 или 2 раза/сут достигается в течение 48 ч.

На 10-й день приема внутрь препарата Таваник в дозе 500 мг 1 раз/сут C_max левофлоксацина в плазме составляла 5.7±1.4 мкг/мл, а C_min левофлоксацина (концентрация перед приемом очередной дозы) в плазме составляла 0.5±0.2 мкг/мл.

На 10-й день приема внутрь препарата Таваник в дозе 500 мг 2 раза/сут C_max левофлоксацина в плазме составляла 7.8±1.1 мкг/мл, а C_min левофлоксацина (концентрация перед приемом очередной дозы) в плазме составляла 3.0+0.9 мкг/мл.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 30-40%.

После однократного и повторного приема левофлоксацина в дозе 500 мг V_d левофлоксацина составляет в среднем 100 л, что указывает на хорошее проникновение левофлоксацина в органы и ткани организма человека.

После однократного приема внутрь левофлоксацина в дозе 500 мг C_max левофлоксацина в слизистой оболочке бронхов и жидкости эпителиальной выстилки достигались в течение 1 ч и 4 ч и составляли 8.3 мкг/г и 10.8 мкг/мл соответственно, с коэффициентами пенетрации в слизистую оболочку бронхов и жидкость эпителиальной выстилки по сравнению с концентрацией в плазме, составляющими 1.1-1.8 и 0.8-3.0 соответственно.

После 5 дней приема левофлоксацина внутрь в дозе 500 мг средние концентрации левофлоксацина через 4 ч после последнего приема препарата в жидкости эпителиальной выстилки составляли 9.94 мкг/мл и в альвеолярных макрофагах - 97.9 мкг/мл.

C_max в легочной ткани после приема левофлоксацина внутрь в дозе 500 мг составляли приблизительно 11.3 мкг/г и достигались через 4-6 ч после приема препарата с коэффициентами пенетрации 2-5 по сравнению с концентрацией в плазме.

После 3 дней приема левофлоксацина в дозе 500 мг 1 раз или 2 раза/сут C_max левофлоксацина в альвеолярной жидкости достигались через 2-4 ч после приема препарата и составляли 4.0 и 6.7 мкг/мл соответственно, с коэффициентом пенетрации по сравнению с концентрациями в плазме 1.

Левофлоксацин хорошо проникает в кортикальную и губчатую костную ткань, как в проксимальных, так и в дистальных отделах бедренной кости с коэффициентом пенетрации (костная ткань/плазма) 0.1-3. C_max левофлоксацина в губчатой костной ткани проксимального отдела бедренной кости после приема препарата внутрь в дозе 500 мг составляли приблизительно 15.1 мкг/г (через 2 ч после приема препарата).

Левофлоксацин плохо проникает в спинномозговую жидкость.

После приема внутрь левофлоксацина в дозе 500 мг 1 раз/сут в течение 3 дней, средняя концентрация левофлоксацина в ткани предстательной железы составляла 8.7 мкг/г, среднее соотношение концентраций предстательная железа/плазма составляло 1.84.

Средние концентрации в моче через 8-12 ч после приема внутрь в дозе 150, 300 и 600 мг левофлоксацина составляли 44 мкг/мл, 91 мкг/мл и 162 мкг/мл соответственно.

Метаболизм

Левофлоксацин метаболизируется в незначительной степени (5% принятой дозы). Его метаболитами являются деметиллевофлоксацин и N-оксид левофлоксацин, которые выводятся почками. Левофлоксацин является стереохимически стабильным и не подвергается хиральным превращениям.

Выведение

После приема внутрь левофлоксацин относительно медленно выводится из плазмы (T_1/2 - 6-8 ч). Выводится преимущественно с мочой (более 85% принятой дозы). Общий клиренс левофлоксацина после однократного приема в дозе 500 мг составлял 175±29.2 мл/мин.

Отсутствуют существенные различия в фармакокинетике левофлоксацина при его в/в введении и приеме внутрь, что подтверждает, что прием внутрь и в/в введение являются взаимозаменяемыми.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика левофлоксацина у мужчин и женщин не различается.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста не отличается от таковой у молодых пациентов, за исключением различий фармакокинетики, связанных с различиями в КК.

При почечной недостаточности фармакокинетика левофлоксацина изменяется. По мере снижения функции почек выведение через почки и почечный клиренс снижаются, а T_1/2 увеличивается.

Фармакокинетика при почечной недостаточности после однократного приема внутрь препарата Таваник в дозе 500 мг

Зокор противопоказан и не должен назначаться беременным, а также женщинам, у которых беременность предполагается или планируется.

Т.к. безопасность для беременных не доказана и нет данных, что лечение Зокором при беременности приносит большую пользу, чем риск для плода, прием препарата следует немедленно прекратить при наступлении беременности. Если в процессе лечения Зокором возникает беременность, препарат должен быть отменен, а сама женщина предупреждена о возможной опасности для плода.

Данных о выделении симвастатина в молоко нет, но поскольку небольшое количество других лекарственных препаратов данного класса выделяется в женское молоко, женщинам, принимающим Зокор , не рекомендуется кормление грудью в связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций у детей.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Данных по эффективности и безопасности применения у детей недостаточно, поэтому применение у детей не рекомендуется.

Миопатия/рабдомиолиз

Зокор , как и другие ингибиторы ГМ-КоА-редуктазы, может вызывать миопатию, которая проявляется в виде мышечной боли, болезненности или общей слабости, сопровождающимися возрастанием креатинфосфокиназы (более чем в 10 раз выше верхнего предела нормы). Миопатия может проявляться в форме рабдомиолиза, иногда сопровождающегося вторичной острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией, в редких случаях приводящего к летальному исходу. Риск миопатии увеличивается за счет повышения концентрации в плазме крови веществ, обладающих ингибирующим действием в отношение ГМГ-КоА-редуктазы.

Риск развития миопатии/рабдомиолиза при терапии симвастатином повышается вследствие сопутствующего приема следующих лекарственных средств:

• активные ингибиторы CYP3A4: итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы и нефазодон, особенно, в сочетании с высокими дозами симвастатина;
• гемфиброзил и другие фибраты (кроме фенофибрата), а также липидоснижающие дозы (>1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты), особенно в сочетании с высокими дозами симвастатина. Нет доказательств того, что при назначении симвастатина одновременно с фенофибратом, риск развития миопатии превышает суммарный риск, создаваемый приемом каждого из этих препаратов;
• циклоспорин или даназол - риск развития миопатии/рабдомиолиза повышается особенно при назначении высоких доз Зокора;
• амиодарон или верапамилв сочетании с высокими дозами симвастатина. В ходе клинических исследований сообщалось о развитии миопатии у 6% пациентов, получавших одновременно симвастатин в дозе 80 мг и амиодарон;
• риск развития миопатии у пациентов, получающих дилтиазем одновременно с симвастатином в дозе 80 мг немногоувеличивается и составляет приблизительно 1%. Риск развития миопатии у пациентов, получающих дилтиазем, одновременно с симвастатином в дозе 40 мг был приблизительно одинаковым с риском развития миопатии у пациентов, получавших терапию симвастатином в дозе 40 мг без сопутствующего приема дилтиазема.

Зависимость риска развития миопатии/рабдомиолиза от дозы препарата

В клинических исследованиях с мониторингом, контролирующим отсутствие любой сопутствующей терапии, частота возникновения миопатии/рабдомиолиза составляла приблизительно 0,03% среди пациентов, получавших симвастатин в дозе 20 мг/сут, 0.08% среди пациентов, получавших симвастатин в дозе 40 мг/сут и 0.4% у пациентов, получавших симвастатин, в дозе 80 мг/сут.

Меры по снижению риска развития миопатии/рабдомиолиза

1. Следует избегать одновременного приема симвастатина со следующими препаратами: итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы и нефазодон. Если терапию перечисленными препаратами невозможно отменить, следует приостановить на время курса лечения этими препаратами прием симвастатина. Сопутствующий прием любого из перечисленных ингибиторов CYP3A4 в терапевтических дозах должен быть исключен, если преимущества от такой комбинированной терапии не превысят возможного риска.

2. Доза Симвастатина не должна превышать 10 мг/сут для пациентов, которые принимают циклоспорин, даназол или гемфиброзил или другие фибраты (кроме фенофибрата), или липидоснижающие дозы (>1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты). Следует избегать одновременного назначения симвастатина с этими препаратами, если только преимущества от влияния на уровень липидов не превышают риск от применения таких лекарственных комбинаций. Дополнение терапии симвастатином приемом фибратов или ниацина, как правило, обеспечивает небольшое дополнительное снижение концентрации ЛПНП, однако может быть также достигнуто дополнительное снижение уровня ТГ и повышение концентрации ЛПВП.

3. Дозы симвастатина для пациентов, получающих одновременно амиодарон или верапамил, не должны превышать 20 мг/сут. Одновременное применение симвастатина в дозах свыше 20 мг мг/сут с амиодароном или верапамилом должно быть исключено, если только преимущества от использования такой комбинации не превышают потенциального риска развития миопатии.

4. Все пациенты, которые начинают терапию симвастатином, а также пациенты, которым необходимо увеличить дозу, должны быть предупреждены о возможности возникновения миопатии и проинформированы о необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае возникновения любых необъяснимых болей или болезненности в мышцах или мышечной слабости. Терапия симвастатином должна быть немедленно прекращена, если миопатия диагностирована или хотя бы предполагается. Наличие вышеперечисленных симптомов и/или более, чем 10-кратное по сравнению с верхней границей нормы повышение концентрации креатиняфосфокиназы указывают на наличие миопатии. В большинстве случаев после немедленного прекращения приема симвастатина симптомы миопатии разрешаются, а концентрация креатинфосфокиназы снижается. У пациентов, начинающих принимать симвастатин или переходящих на повышенные дозы препарата, целесообразно периодическое определение концентрации креатинфосфокиназы, однако нет гарантий, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии.

5. Многие из пациентов, перенесших рабдомиолиз во время терапии симвастатином, имели осложненный анамнез, в том числе страдали почечной недостаточностью, как правило, вследствие сахарного диабета. Такие пациенты требуют более тщательного наблюдения. Терапия симвастатином должна быть временно прекращена у пациентов за несколько дней до выполнения больших оперативных вмешательств, а также в послеоперационном периоде.

У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты,показатель протромбинового времени должен контролироваться до начала терапии симвастатином и в начальный период лечения, для исключения значительных изменений этого показателя. Как только достигается стабильный уровень протромбинового времени, его дальнейшее определение следует проводить с интервалами, рекомендуемыми для контроля пациентов, получающих терапию антикоагулянтами. Та же самая процедура должна быть повторена при изменении дозировки или прекращении приема симвастатина. У пациентов, не принимавших антикоагулянты, терапия симвастатином не была связана с возникновением кровотечений или изменениями протромбинового времени.

Влияние на печень

В клинических исследованиях у нескольких взрослых пациентов, получавших симвастатин, отмечалось устойчивое повышение уровня печеночных ферментов (более чем в 3 раза превышающее верхний предел нормы). При прекращении или прерывании назначения препарата активность трансаминаз обычно постепенно возвращаются к исходному уровню. Повышение уровня трансаминаз не связано с желтухой или другой клинической симптоматикой, но может быть связано с отклонением в результатах функциональных печеночных проб и/или злоупотреблением алкоголем до начала лечения. Реакций повышенной чувствительности выявлено не было.

В исследовании 4S число пациентов с более чем одним повышением уровня сывороточных трансаминаз (более чем в 3 раза превышающее верхний предел нормы) не отличалось достоверно в группах, принимавших симвастатин и плацебо 0.7% и 0.6%. Повышение уровня сывороточных трансаминаз стало причиной прекращения лечения у 8 пациентов (из 2221) в группе симвастатина и у 5 пациентов (из 2223) в группе плацебо. Все пациенты в этом исследовании получали начальную дозу 20 мг симвастатина, у 37% доза была увеличена до 40 мг.

В 2 контролируемых клинических исследованиях на 1105 пациентах связанное с применением препарата стойкое повышение уровня трансаминаз наблюдалось в 0.7% и 1.8% случаев при приеме 40 мг и 80 мг препарата соответственно.

В исследовании HPS на 20536 пациентах при приеме Зокора в дозе 40 мг/сут повышение уровня сывороточных трансаминаз (более чем в 3 раза превышающее верхний предел нормы) составило 0.21% (n=21) и 0.09% (n=9) в группах, принимавших симвастатин и плацебо соответственно.

Перед началом лечения, а затем - в соответствии с клиническими показаниями всем пациентам рекомендуется проводить исследование функции печени. Пациентам, у которых планируется повысить дозу симвастатина до 80 мг/сут, следует проводить дополнительные исследования функции печени прежде, чем перейти к указанной дозировке, через 3 месяца после начала ее применения и далее периодически повторять (например, 1 раз/полгода) на протяжении первого года лечения. Особое внимание следует уделять пациентам с повышенным уровнем сывороточных трансаминаз. Этим пациентам необходимо повторить исследование в ближайшее время и в последующем проводить его регулярно до нормализации уровня сывороточных трансаминаз. В тех случаях, когда уровень трансаминаз нарастает, особенно при устойчивом превышении в 3 раза верхней границы нормы, препарат следует отменить.

В процессе лечения симвастатином, как и при лечении другими гиполипидемическими средствами, наблюдалось умеренное (менее чем в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы) увеличение активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто имели преходящий характер, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали прерывания лечения.

Влияние на орган зрения

Данные современных длительных клинических исследований не содержат информации относительно неблагоприятного воздействия симвастатина на хрусталик глаза человека.

Пожилой возраст

У пациентов в возрасте старше 65 лет, эффективность Зокора, оцениваемая по уровню снижения общего холестерина и холестерина ЛПНП, такая же, как и в популяции в целом, достоверного увеличения частоты клинических или лабораторных побочных эффектов не наблюдалось

Госпитальные инфекции, вызванные синегнойной палочкой (Pseudomonas aeruginosa), могут потребовать комбинированного лечения.

Распространенность приобретенной резистентности высеваемых штаммов микроорганизмов может изменяться в зависимости от географического региона и с течением времени. В связи с этим требуется информация о резистентности к препарату в конкретной стране. Для терапии тяжелых инфекций или при неэффективности лечения должен быть установлен микробиологический диагноз с выделением возбудителя и определением его чувствительности к левофлоксацину.

Имеется высокая вероятность того, что метициллин-резистентные штаммы Staphylococcus aureus будут резистентными к фторхинолонам, включая левофлоксацин. Поэтому левофлоксацин не рекомендуется для лечения установленных или предполагаемых инфекций, вызываемых метициллин-резистентными штаммами Staphylococcus aureus, в случае, если лабораторные исследования не подтвердили чувствительности этого микроорганизма к левофлоксацину.

Применение фторхинолонов, в т.ч. левофлоксацина, было связано с потерей трудоспособности и развитием необратимых серьезных побочных реакций со стороны различных систем организма, которые могут развиться одновременно у одного и того же пациента. Побочные реакции, вызванные фторхинолонами, включают тендиниты, разрыв сухожилий, артралгию, миалгию, периферическую невропатию, а также побочные эффекты со стороны нервной системы (галлюцинации, тревога, депрессия, бессонница, головные боли и спутанность сознания). Данные реакции могут развиться в период от нескольких часов до нескольких недель после начала терапии левофлоксацином. Развитие этих побочных реакций отмечалось у пациентов любого возраста или без наличия предшествующих факторов риска. При возникновении первых признаков или симптомов любых серьезных побочных реакций следует немедленно прекратить применение левофлоксацина. Следует избегать применения фторхинолонов, в т.ч. левофлоксацина, у пациентов, у которых отмечались любые из этих серьезных побочных реакций.

Следует строго придерживаться рекомендуемой продолжительности введения препарата, которая должна составлять не менее 60 мин (для 100 мл инфузионного раствора) или 30 мин (для 50 мл раствора). Опыт применения левофлоксацина показывает, что во время инфузии может наблюдаться усиленное сердцебиение и транзиторное снижение АД. В редких случаях может развиться сосудистый коллапс. Если во время инфузии наблюдается выраженное снижение АД, введение препарата немедленно прекращают.

Как и другие хинолоны, левофлоксацин следует с большой осторожностью применять у пациентов с предрасположенностью к судорогам: у пациентов с предшествующими поражениями ЦНС, такими как инсульт, тяжелая черепно-мозговая травма; у пациентов одновременно получающих препараты, снижающие порог судорожной активности головного мозга, такие как фенбуфен и другие подобные ему НПВС, а также другие препараты, понижающие порог судорожной активности, такие как теофиллин. При развитии судорог лечение левофлоксацином следует прекратить.

Развившаяся во время или после лечения левофлоксацином диарея, особенно тяжелая, упорная и/или с кровью может быть симптомом псевдомембранозного колита, вызываемого Clostridium difficile. В случае подозрения на развитие псевдомембранозного колита лечение левофлоксацином следует немедленно прекратить и сразу же начать специфическую антибиотикотерапию (ванкомицин, тейкопланин или метронидазол внутрь). Препараты, тормозящие перистальтику кишечника, противопоказаны.

При применении хинолонов, включая левофлоксацин, редко наблюдается тендинит, который иногда может приводить к разрыву сухожилий, включая ахиллово сухожилие. Этот побочный эффект может развиться в течение 48 ч после начала лечения или через несколько месяцев после завершения терапии фторхинолонами и может быть двусторонним. Пациенты пожилого возраста более предрасположены к развитию тендинита; у пациентов, принимающих фторхинолоны, риск разрыва сухожилий может повышаться при одновременном применении ГКС. Кроме этого, у пациентов после трансплантации повышен риск развития тендинитов, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при назначении фторхинолонов данной категории пациентов.

Пациентам следует рекомендовать оставаться в покое при появлении первых признаков тендинитов или разрывов сухожилий, и обратиться к лечащему врачу. При подозрении на развитие тендинита следует немедленно прекратить лечение препаратом Таваник и начать соответствующее лечение пораженного сухожилия, например, обеспечив ему достаточную иммобилизацию.

Левофлоксацин может вызвать серьезные, потенциально летальные реакции гиперчувствительности (ангионевротический отек, анафилактический шок), даже при применении препарата в начальных дозах. Пациентам следует немедленно прекратить прием препарата и обратиться к врачу.

При применении левофлоксацина наблюдались случаи развития тяжелых буллезных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз. В случае развития каких-либо реакций со стороны кожи или слизистых оболочек пациенту следует немедленно информировать об этом врача, который должен принять решение о дальнейшем применении препарата у пациента.

Сообщалось о случаях развития некроза печени, включая развитие печеночной недостаточности с летальным исходом, при применении левофлоксацина, главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями (например, с сепсисом). Пациента следует предупредить о необходимости прекращения лечения и срочного обращения к врачу в случае появления признаков и симптомов поражения печени, таких как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд, боли в животе.

Т.к. левофлоксацин экскретируется главным образом почками, у пациентов с нарушением функции почек требуется обязательный контроль функции почек, а также коррекция режима дозирования. При лечении пациентов пожилого возраста следует учитывать, что у пациентов этой группы часто отмечаются нарушения функции почек.

Хотя фотосенсибилизация при применении левофлоксацина развивается очень редко, для предотвращения ее развития пациентам не рекомендуется во время лечения и в течение 48 ч после окончания лечения левофлоксацином подвергаться без особой необходимости сильному солнечному или искусственному ультрафиолетовому облучению (например, посещать солярий).

Как и при применении других антибиотиков, применение левофлоксацина, особенно в течение длительного времени, может приводить к усиленному размножению нечувствительных к нему микроорганизмов (бактерий и грибов), что может вызывать изменения микрофлоры, которая в норме присутствует у человека, в результате чего может развиться суперинфекция. Поэтому в ходе лечения следует обязательно проводить повторную оценку состояния пациента и, в случае развития во время лечения суперинфекции, следует принимать соответствующие меры.

Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала QT у пациентов, получавших фторхинолоны, включая левофлоксацин. При применении фторхинолонов, включая левофлоксацин, следует соблюдать осторожность у пациентов с известными факторами риска удлинения интервала QT: у пациентов с нескорректированными электролитными нарушениями (с гипокалиемией, гипомагниемией); с синдромом врожденного удлинения интервала QT, с заболеваниями сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия), при одновременном приеме лекарственных средств, способных удлинять интервал QT, таких как антиаритмические средства IA и III класса, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики. Пациенты пожилого возраста и пациенты женского пола могут быть более чувствительными к препаратам, удлиняющим интервал QT. Поэтому у них следует с осторожностью применять у них фторхинолоны, включая левофлоксацин.

У пациентов с латентным или манифестированным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы имеется предрасположенность к развитию гемолитических реакций при лечении хинолонами, что следует принимать во внимание при лечении левофлоксацином.

Как и при применении других хинолонов, при применении левофлоксацина наблюдались случаи развития гипергликемии и гипогликемии, обычно у пациентов с сахарным диабетом, получающих одновременно лечение пероральными гипогликемическими препаратами (например, глибенкламидом) или инсулином. Сообщалось о случаях развития гипогликемической комы. У пациентов с сахарным диабетом требуется мониторинг концентрации глюкозы в крови.

У пациентов, получающих фторхинолоны, включая левофлоксацин, сообщалось о случаях сенсорной и сенсорно-моторной периферической нейропатии, начало которой может быть быстрым. Если у пациента развиваются симптомы нейропатии, применение левофлоксацина следует прекратить. Это минимизирует возможный риск развития необратимых изменений. Пациенты должны быть информированы о необходимости сообщать лечащему врачу о появлении любых симптомов нейропатии. Фторхинолоны не следует назначать пациентам, имеющим в анамнезе указания на периферическую нейропатию.

Фторхинолоны, включая левофлоксацин, характеризуются блокирующей нервно-мышечное проведение активностью и могут усугублять мышечную слабость у пациентов с псевдопаралитической миастенией. В пострегистрационном периоде наблюдались неблагоприятные реакции, включая легочную недостаточность, потребовавшую проведение ИВЛ, и летальный исход, которые ассоциировались с применением фторхинолонов у пациентов с псевдопаралитической миастенией. Применение левофлоксацина у пациентов с установленным диагнозом псевдопаралитической миастении не рекомендуется.

Применение левофлоксацина для профилактики и лечения сибирской язвы при воздушно-капельном пути заражения основано на данных по чувствительности к нему Bacillus anthracis, полученных в исследованиях in vitro и в экспериментальных исследованиях, проведенных на животных, а также на ограниченных данных применения левофлоксацина у человека. Лечащему врачу следует обращаться к национальным и/или международным документам, которые отражают выработанную общими усилиями точку зрения по лечению сибирской язвы.

Психотические реакции, включая суицидальные мысли/попытки, отмечались у пациентов, принимающих фторхинолоны, включая левофлоксацин, иногда после приема разовой дозы. При развитии таких реакций лечение левофлоксацином следует прекратить и назначить соответствующую терапию. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с психозами или пациентам, имеющим в анамнезе психические заболевания.

При развитии любых нарушений зрения необходима немедленная консультация офтальмолога.

У пациентов, принимающих левофлоксацин, определение опиатов в моче может приводить к ложноположительным результатам, которые следует подтверждать более специфическими методами.

Левофлоксацин может ингибировать рост Mycobacterium tuberculosis и приводить в дальнейшем к ложноотрицательным результатам бактериологического диагноза туберкулеза.

Для предотвращения бактериальной контаминации раствор для инфузий следует использовать немедленно (в течение 3 ч) после прокалывания резиновой пробки флакона. Защиты раствора от света при проведении инфузии не требуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Такие побочные эффекты препарата Таваник , как головокружение или вертиго, сонливость и расстройства зрения, могут снижать психомоторные реакции и способность к концентрации внимания. Это может представлять собой определенный риск в ситуациях, когда эти способности имеют особое значение (например, при управлении автомобилем, при обслуживании машин и механизмов, при выполнении работ в неустойчивом положении).

Симвастатин метаболизируется CYP3A4, однако, не обладает ингибирующей активностью в отношении этого кофермента, это предполагает, что прием симвастатина не оказывает влияния на концентрацию в плазме крови лекарственных средств, метаболизирующихся под воздействием CYP3A4. Мощные ингибиторы CYP3A4 (см. ниже) увеличивают риск миопатии за счет снижения скорости выведения симвастатина. К числу таких средств относятсяитраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы, нефазодон.

Риск развития миопатии/рабдомиолиза увеличивается при совместном назначении циклоспорина или даназола с высокими дозами симвастатина. Другие гиполипидемические средства, способные вызывать развитие миопатии.

Риск развития миопатии повышается в результате сопутствующего приема других гиполипидемических средств, которые не являются сильными ингибиторами CYP3A4, но способны вызывать миопатию в условиях монотерапии. Такими препаратами являются гемфиброзил и другие фибраты(кроме фенофибрата, при комбинированном приеме которого с симвастатином, риск возникновения миопатии не превышает таковой при монотерапии каждым препаратом), а также липидоснижающие дозы (>1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты).

Риск развития миопатии увеличивается вследствие сопутствующего приема амиодарона или верапамила с высокими дозами симвастатина.

Риск развития миопатии незначительно увеличивается у пациентов, получающих дилтиазем одновременно с симвастатином в дозе 80 мг.

Симвастатин в дозе 20-40 мг/сут потенцирует эффект кумариновых антикоагулянтов и увеличивает риск возникновения кровотечений: протромбиновое время, определенное как Международное Нормальное Отношение (МНО), возрастает от исходного уровня 1.7 до 1.8 у здоровых добровольцев, и от 2.6 до 3.4 у пациентов, страдающих гиперхолестеринемией. У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время должно определяться до начала терапии симвастатином, а также достаточно часто в начальный период лечения для исключения значительных изменений этого показателя. Как только достигается стабильный уровень показателя протромбинового времени, его дальнейшее определение следует проводить с интервалами, рекомендуемыми для контроля пациентов, получающих терапию антикоагулянтами. Та же самая процедура должна быть повторена при изменении дозировки или прекращении приема симвастатина. У пациентов, не принимавших антикоагулянты, терапия симвастатином не была связана с возникновением кровотечений или изменениями протромбинового времени.

Сок грейпфрута содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP3A4 и могут повысить уровень содержания в плазме крови препаратов, метаболизирующихся CYP3A4. Эффект обычного употребления сока (один стакан 250 мл/сут) является минимальным (увеличение на 13% активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы исходя из измерения площади под кривой концентрация-время) и не имеет клинического значения. Однако очень большие объемы потребления сока (более 1 л/сут) значительно повышают плазменный уровень активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы во время терапии симвастатином. В связи с этим необходимо избегать потребления сока грейпфрута в больших объемах.

Комбинации, требующие соблюдения осторожности

Препараты, содержащие двухвалентные или трехвалентные катионы, такие как соли цинка и железа (лекарственные препараты для лечения анемии), антацидные средства, содержащие магний и/или алюминий, диданозин (только лекарственные формы, содержащие в качестве буфера алюминий или магний) рекомендуется принимать не менее чем за 2 ч до или через 2 ч после приема таблеток Таваник .

Соли кальция оказывают минимальный эффект на абсорбцию левофлоксацина при его приеме внутрь.

Действие препарата Таваник значительно ослабляется при одновременном применении сукральфата. Пациентам, получающим левофлоксацин и сукральфат, рекомендуется принимать сукральфат через 2 ч после приема левофлоксацина.

Фармакокинетического взаимодействия левофлоксацина с теофиллином не выявлено. Концентрация левофлоксацина при одновременном применении фенбуфена повышается только на 13%. Однако при одновременном назначении хинолонов и теофиллина, НПВС и других препаратов, снижающих порог судорожной готовности головного мозга, возможно выраженное снижение порога судорожной готовности головного мозга.

У пациентов, получавших левофлоксацин в комбинации с непрямыми антикоагулянтами (например, варфарином), наблюдалось повышение протромбинового времени/МНО и/или развитие кровотечения, в т.ч. и тяжелого. Поэтому при одновременном применении непрямых антикоагулянтов и левофлоксацина необходим регулярный контроль показателей свертывания крови.

При одновременном применении левофлоксацина и лекарственных средств, нарушающих почечную канальцевую секрецию левофлоксацина, таких как пробенецид и циметидин, следует соблюдать осторожность особенно у пациентов с почечной недостаточностью. Выведение (почечный клиренс) левофлоксацина замедляется под действием циметидина на 24% и пробенецида - на 34%. Маловероятно, что это может иметь клиническое значение при нормальной функции почек.

Левофлоксацин увеличивал T_1/2 циклоспорина на 33%. Т.к. это увеличение является клинически незначимым, коррекции дозы циклоспорина при его одновременном применении с левофлоксацином не требуется.

Одновременное применение ГКС повышает риск разрыва сухожилий.

Левофлоксацин, как и другие фторхинолоны, следует применять с осторожностью у пациентов, получающих препараты, удлиняющие интервал QT (например, противоаритмические препараты класс IA и III, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики).

Прочие комбинации

Проведенные клинико-фармакологические исследования для изучения возможного фармакокинетического взаимодействия левофлоксацина с дигоксином, глибенкламидом, ранитидином и варфарином показали, что фармакокинетика левофлоксацина при одновременном применении с этими препаратами не изменяется в достаточной степени, чтобы это имело клиническое значение.

Сообщалось о нескольких случаях передозировки, максимальная принятая доза составляла 3.6 г. Ни у одного пациента последствий передозировки не выявлено.

Для лечения передозировки применяются общие меры, включая поддерживающую и симптоматическую терапию.

Симптомы: на основании данных, полученных в токсикологических исследованиях, проведенных у животных, важнейшими ожидаемыми симптомами острой передозировки препарата Таваник являются симптомы со стороны ЦНС (нарушения сознания, включая спутанность сознания, головокружение и судороги). При постмаркетинговом применении препарата при передозировке наблюдались эффекты со стороны ЦНС, включая спутанность сознания, судороги, галлюцинации и тремор. Возможны тошнота и эрозии слизистой оболочки ЖКТ. В клинико-фармакологических исследованиях, проведенных с дозами левофлоксацина, превышающими терапевтические, было показано удлинение интервала QT.

Лечение: проведение симптоматической терапии, тщательное наблюдение за пациентом, включая ЭКГ-мониторирование. В случае острой передозировки таблеток препарата Таваник показано промывание желудка и введение антацидов для защиты слизистой оболочки желудка. Левофлоксацин не выводится посредством диализа (гемодиализа, перитонеального диализа и постоянного перитонеального диализа). Специфического антидота не существует.