Золадекс и Помалидомид

• рак предстательной железы;
• рак молочной железы;
• эндометриоз;
• фиброма матки;
• для истончения эндометрия при планируемых операциях на эндометрии;
• при экстракорпоральном оплодотворении.

В комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, получивших не менее двух предшествующих курсов лечения, включавших как леналидомид, так и бортезомиб, у которых отмечалось прогрессирование заболевания на фоне последнего курса лечения.

Взрослым капсулу Золадекса 3.6 мг вводят п/к в переднюю брюшную стенку каждые 28 дней.

При злокачественных новообразованиях препарат применяют длительно, при доброкачественных гинекологических заболеваниях - не более 6 месяцев.

Для истончения эндометрия делают 2 инъекции с интервалом в 4 недели, при этом абляцию матки рекомендуется производить в первые 2 недели после введения 2-ой дозы.

Экстракорпоральное оплодотворение

Препарат Золадекс 3.6 мг применяют для десенсибилизации гипофиза. Десенсибилизация определяется по концентрации эстрадиола в сыворотке крови. Как правило, необходимый уровень эстрадиола, который соответствует таковому в раннюю фолликулярную фазу цикла (приблизительно 150 пмоль/л), достигается между 7 и 21 днями. При наступлении десенсибилизации начинают стимуляцию суперовуляции (контролируемая стимуляция яичников) с помощью гонадотропина. Вызываемая десенсибилизация гипофиза при применении депо агониста ГнРГ может быть более стойкой, что может привести к повышенной потребности в гонадотропине. На соответствующей стадии развития фолликула введение гонадотропина прекращают и далее для индукции овуляции вводят человеческий хорионический гонадотропин. Контроль за проводимым лечением, процедуры извлечения ооцита и оплодотворения проводятся в соответствии с установленной практикой данного лечебного учреждения.

Пациентам пожилого возраста, а также больным с почечной или печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Для приема внутрь.

Рекомендуемая начальная доза составляет 4 мг 1 раз/сут с 1-го по 21-й день повторных 28-дневных циклов.

Режим дозирования корректируют в зависимости от клинических и лабораторных данных.

• беременность;
• лактация;
• детский возраст;
• повышенная чувствительность к гозерелину или другим аналогам ГнРГ.

С осторожностью следует применять препарат у лиц мужского пола, подверженных особому риску возникновения непроходимости мочеточников или сдавления спинного мозга, а также при экстракорпоральном оплодотворении у пациенток с синдромом поликистозных яичников.

Повышенная чувствительность к помалидомиду; беременность, период грудного вскармливания; женщинам с сохраненным детородным потенциалом, за исключением случаев, когда соблюдены все необходимые условия Программы предохранения от беременности; мужчинам при невозможности или неспособности соблюдать необходимые меры контрацепции; возраст до 18 лет.

С осторожностью следует назначать помалидомид пациентам с почечной и/или печеночной недостаточностью, тромбозом глубоких вен (в т.ч. в анамнезе), распространенной стадией заболевания и/или высокой опухолевой нагрузкой в связи с потенциальным риском развития синдрома лизиса опухоли, невропатией (в т.ч. в анамнезе), наличием факторов риска тромбоэмболии (заболевания сердца или легких, повышенное АД, повышенная концентрация холестерина в крови, курильщики), при одновременном применении с препаратами, повышающими риск тромбозов (в т.ч. с препаратами, обладающими эритропоэтической активностью, гормонозаместительной терапией).

Частота возникновения нежелательных эффектов представлена следующим образом: часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10 000, < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000, включая отдельные сообщения).

Новообразования: очень редко - опухоль гипофиза; неуточненной частоты - дегенерация фиброматозных узлов у женщин с фибромой матки.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности; редко - анафилактические реакции.

Со стороны эндокринной системы: очень редко - кровоизлияние в гипофиз.

Метаболические нарушения: часто - нарушение толерантности к глюкозе. У мужчин, получавших агонисты ГнРГ, наблюдалось снижение толерантности к глюкозе. Снижение толерантности к глюкозе проявлялось развитием сахарного диабета или ухудшением контроля над уровнем глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом в анамнезе; нечасто - гиперкальциемия (у женщин).

Со стороны нервной системы и психической сферы: очень часто - снижение либидо, связанное с фармакологическим действием препарата и, в редких случаях, приводившее к его отмене; часто - снижение настроения, депрессия (у женщин), парестезия, сдавление спинного мозга (у мужчин), головная боль (у женщин); очень редко - психотическое расстройство.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - приливы, связанные с фармакологическим действием препарата и, в редких случаях, приводившие к его отмене; часто - инфаркт миокарда (у мужчин), сердечная недостаточность (у мужчин), риск которой повышается при одновременном назначении антиандрогенных препаратов. Изменение уровня АД, проявляющиеся как гипотензия или гипертензия. Эти изменения обычно транзиторные, и разрешаются либо в процессе терапии препаратом Золадекс , либо после ее прекращения. В редких случаях эти изменения требовали медицинского вмешательства, включая отмену препарата Золадекс .

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - повышенное потоотделение, связанное с фармакологическим действием препарата и, в редких случаях, приводившее к его отмене; часто - алопеция (у женщин), как правило, незначительно выраженная (в т.ч. у молодых пациенток с доброкачественными новообразованиями), сыпь, в основном, незначительно выраженная, которая часто разрешалась на фоне продолжения терапии; неуточненной частоты - алопеция (у мужчин), которая проявлялась как выпадение волос по всему телу вследствие снижение уровня андрогенов.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия (у женщин), боль в костях (у мужчин). В начале лечения больные раком предстательной железы часто могут испытывать временное усиление боли в костях, которая лечится симптоматически; нечасто - артралгия (у мужчин).

Со стороны мочеполовой системы: очень часто - эректильная дисфункция (у мужчин), сухость слизистой оболочки влагалища и увеличение размера молочных желез (у женщин); часто - гинекомастия (у мужчин); нечасто - болезненность грудных желез (у мужчин), обструкция мочеточников (у мужчин); редко - киста яичника (у женщин), синдром гиперстимуляции яичников (у женщин, при совместном применении с гонадотропинами); неуточненной частоты - вагинальное кровотечение (у женщин).

Прочие: очень часто - реакция в месте введения препарата (у женщин); часто - реакция в месте введения препарата (у мужчин), временное усиление симптомов заболевания у пациенток с раком молочной железы в начале терапии.

Со стороны лабораторных исследований: часто - снижение минеральной плотности костной ткани, увеличение массы тела.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - бактериальная, вирусная и грибковая инфекция, включая оппортунистические инфекции; часто - нейтропенический сепсис, инфекции дыхательных путей, инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающий лишай; частота неизвестна - реактивация вируса гепатита В.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - базально-клеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия; часто - фебрильная нейтропения, панцитопения.

Аллергические реакции: часто - ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперкалиемия, гипонатриемия, гиперурикемия; нечасто - синдром лизиса опухоли.

Нарушения психики: часто - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто - заторможенность, периферическая сенсорная невропатия, головокружение, тремор, внутричерепное кровотечение; нечасто - инсульт.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка, кашель, пневмония; часто - тромбоэмболия легочной артерии, носовое кровотечение, назофарингит, интерстициальное заболевание легких, бронхопневмония, бронхит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - снижение аппетита, диарея, тошнота, запор; часто - рвота, желудочно- кишечное кровотечение, повышение активности АЛТ; нечасто - гипербилирубинемия, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, кожный зуд; частота неизвестна - DRESS-синдром, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в костях, мышечные спазмы.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - почечная недостаточность, задержка мочи.

Прочие: очень часто - утомляемость, повышение температуры, периферические отеки; часто - боли в области малого таза, повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови.

Синтетический аналог природного ГнРГ (гонадотропин рилизинг-гормона). При постоянном применении Золадекс ингибирует выделение гипофизом лютеинизирующего гормона (ЛГ), что приводит к снижению концентрации тестостерона в сыворотке крови у мужчин и концентрации эстрадиола в сыворотке крови у женщин. Данный эффект обратим после отмены терапии. На первоначальной стадии Золадекс , подобно другим агонистам ГнРГ, может вызывать временное увеличение концентрации тестостерона в сыворотке крови у мужчин и концентрации эстрадиола в сыворотке крови у женщин. На ранних стадиях терапии Золадексом у некоторых женщин могут отмечаться вагинальные кровотечения различной продолжительности и интенсивности.

У мужчин примерно к 21 дню после введения первой капсулы концентрация тестостерона снижается до кастрационных уровней и продолжает оставаться сниженной при постоянном лечении, проводимом каждые 28 дней. Такое снижение концентрации тестостерона у большинства больных приводит к регрессии опухоли предстательной железы и к симптоматическому улучшению.

У женщин концентрация эстрадиола в сыворотке снижается также примерно к 21 дню после введения первой капсулы и, при регулярном введении препарата каждые 28 дней, остается сниженной до уровня сравнимого с тем, который наблюдается у женщин в менопаузе.

Данное снижение приводит к положительному эффекту при гормонально-зависимых формах рака молочной железы, эндометриозе, фибромах матки и подавлении развития фолликулов в яичниках. Это также вызывает истончение эндометрия и является причиной возникновения аменореи у большинства пациенток.

Показано, что Золадекс в комбинации с препаратами железа вызывает аменорею и повышение уровня гемоглобина и соответствующих гематологических параметров у женщин с фибромами матки и сопутствующей анемией.

На фоне приема аналогов ГнРГ у женщин возможно наступление менопаузы.

Редко, у некоторых женщин не происходит восстановления менструаций после окончания терапии.

Помалидомид обладает прямой антимиеломной тумороцидной активностью, демонстрирует иммуномодулирующее действие и угнетает стромальные клетки, поддерживающие рост опухолевых клеток миеломы. Избирательно угнетает пролиферацию и вызывает апоптоз гемопоэтических клеток опухоли. Кроме того, помалидомид угнетает пролиферацию линий клеток множественной миеломы, устойчивых к леналидомиду, и обладает синергизмом с дексаметазоном по способности вызывать апоптоз как чувствительных, так и устойчивых к леналидомиду линий опухолевых клеток. Помалидомид усиливает клеточный иммунитет с участием Т-клеток и естественных киллеров и угнетает образование провоспалительных цитокинов (например, ФНОα и интерлейкина-6) моноцитами. Помалидомид также тормозит ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию клеток эндотелия.

Введение капсулы каждые 12 недель обеспечивает поддержание эффективных концентраций. Кумуляции в тканях при этом не происходит.

Связывание с белками плазмы низкое. У пациентов с нормальной функцией почек T_1/2 из сыворотки крови составляет 2-4 ч. У пациентов с нарушениями функции почек T_1/2 увеличивается. При введении Золадекса 10.8 мг каждые 12 недель данное изменение не будет иметь значительных последствий, поэтому изменять дозу для этой категории пациентов не требуется.

У больных с печеночной недостаточностью значительных изменений фармакокинетики не наблюдается.

После однократного приема внутрь величина всасывания помалидомида составляет не менее 73%, и его C_max в плазме крови достигается через 2 ч.

Системное воздействие помалидомида (по показателю AUC) возрастает почти линейно и пропорционально дозе. При многократном дозировании степень накопления помалидомида составляет 27-31% по AUC.

При приеме с высококалорийной пищей со значительным содержанием жиров скорость всасывания помалидомида замедляется, среднее значение C_max снижается примерно на 27%, однако общее всасывание практически не изменяется, средняя величина AUC уменьшается на 8%, поэтому помалидомид можно принимать независимо от приема пищи.

Средний кажущийся V_d помалидомида в равновесном состоянии находится в пределах 62-138 л. После применения в течение 3 дней по 2 мг/сут помалидомид обнаруживался в семенной жидкости здоровых добровольцев в концентрации примерно 67% от уровня в плазме крови, который достигается через 4 ч (примерное T_max) после приема препарата. In vitro связывание энантиомеров помалидомида с белками плазмы крови человека находится в пределах от 12 до 44% и не зависит от концентрации.

У здоровых добровольцев после однократного приема внутрь [¹⁴С]-помалидомида (2 мг) основным радиоактивным компонентом в крови был помалидомид (примерно 70% от уровня радиоактивности плазмы). Количество метаболитов не превышало 10% относительно исходного соединения или общего уровня радиоактивности плазмы.

Гидроксилирование с последующей глюкуронизацией или гидролизом является основным метаболическим путем для экскретируемой радиоактивности. In vitro изоферменты CYP1A2 и CYP3A4 оказались главными ферментами, участвующими в гидроксилировании помалидомида. Меньшее значение имели изоферменты CYP2C19 и CYP2D6. Помалидомид является также субстратом P-gp in vitro.

Средний Т_1/2 помалидомида из плазмы крови составляет 9.5 ч у здоровых добровольцев и 7.5 ч у пациентов с множественной миеломой. Средний общий клиренс препарата составляет приблизительно 7-10 л/ч. У здоровых добровольцев после однократного приема внутрь [¹⁴С]-помалидомида (2 мг) примерно 73% и 15% радиоактивной дозы выводилось почками и через кишечник соответственно, при этом около 2% и 8% дозы помалидомида с углеродной меткой выводилось почками и через кишечник в неизмененном виде.

Помалидомид в значительной степени подвергается биотрансформации, и образующиеся метаболиты выводятся преимущественно через почки. Три основных метаболита, образовавшиеся в результате гидролиза или гидроксилирования с последующей глюкуронизацией, составляют соответственно 23%, 17% и 12 % от общего содержания метаболитов в моче. Количество метаболитов, образовавшихся с участием цитохрома Р450, составило примерно 43 % от уровня общей радиоактивности, а не-CYP-зависимых гидролитических метаболитов - 25%. В неизмененном виде выводится 10% помалидомида (2% почками и 8% через кишечник).

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Противопоказано применение во время беременности.

Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и в течение 4 недель после окончания лечения помалидомидом даже в случае перерыва в лечении. Исключение составляют пациентки, которые на протяжении длительного времени полностью воздерживаются от сексуальных отношений, что подтверждается ежемесячно. Если пациентке не подобран эффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к гинекологу для подбора метода контрацепции и начала его применения.

В соответствии с принятой практикой тесты на беременность с минимальной чувствительностью 25 мМЕ/мл должны проводиться под контролем врача всеми женщинами с сохраненным детородным потенциалом, включая тех, которые полностью и длительно воздерживаются от сексуальных отношений.

Учитывая возможность нежелательного действия помалидомида на новорожденных, необходимо прекратить либо грудное вскармливание, либо прием препарата, принимая во внимание важность грудного вскармливания и лечения для матери.

Противопоказан в детском возрасте.

Изменения дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Следует с осторожностью назначать Золадекс мужчинам, подверженным особому риску развития непроходимости мочеточников или сдавливания спинного мозга. У этой категории пациентов следует проводить тщательный мониторинг в течение первого месяца терапии. В том случае, если наблюдаются или развиваются сдавливание спинного мозга или почечная недостаточность, обусловленная непроходимостью мочеточников, следует назначать стандартное для данных осложнений лечение.

При использовании препарата Золадекс у женщин до восстановления менструаций должны применяться негормональные методы контрацепции.

Как и при использовании других аналогов ГнРГ, при применении препарата Золадекс в комбинации с гонадотропином, сообщалось о редких случаях развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГСЯ). Предполагается, что десенсибилизация, вызванная применением препарата Золадекс , может приводить в ряде случаев к увеличению необходимой дозы гонадотропина. Необходимо тщательно мониторировать стимуляцию цикла, чтобы выявить пациенток с риском развития СГСЯ, поскольку выраженность и частота проявлений синдрома может зависеть от дозового режима гонадотропина. Введение хорионического гонадотропина человека необходимо прекратить, если это требуется.

Применение аналогов ГнРГ у женщин может вызывать снижение минеральной плотности костной ткани. После окончания лечения у большинства женщин происходит восстановление минеральной плотности костной ткани. У пациенток, получавших препарат Золадекс для лечения эндометриоза, добавление гормонозаместительной терапии (эстрогенный и прогестагенный препараты ежедневно) снижало потерю минеральной плотности костей и вазомоторные симптомы.

Возобновление менструаций после окончания лечения препаратом Золадекс у некоторых больных может происходить с задержкой. В редких случаях у некоторых женщин во время лечения аналогами ГнРГ может иметь место наступление менопаузы без восстановления менструаций после окончания терапии.

Применение препарата Золадекс может приводить к увеличению цервикальной резистентности, необходимо соблюдать осторожность при дилатации шейки матки.

Нет данных об эффективности и безопасности терапии препаратом Золадекс доброкачественных гинекологических заболеваний продолжительностью более 6 месяцев.

Препарат Золадекс должен применяться при экстракорпоральном оплодотворении только под наблюдением специалиста, имеющего опыт работы в этой области.

Рекомендуется с осторожностью применять препарат Золадекс при экстракорпоральном оплодотворении у пациенток с синдромом поликистозных яичников, т.к. возможна стимуляция большого количества фолликулов.

По предварительным данным применение бисфосфоната в комбинации с агонистами ГнРГ у мужчин способствует уменьшению потери минеральной плотности костной ткани. В связи с возможностью развития снижения толерантности к глюкозе на фоне приема агонистов ГнРГ у мужчин, рекомендуется периодически контролировать содержание глюкозы в крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Нет данных о том, что Золадекс ухудшает способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами.

Лечение помалидомидом необходимо начинать и проводить под наблюдением опытного гематолога или химиотерапевта.

Неукоснительное соблюдение всех требований Программы предохранения от беременности должно распространяться на всех пациентов, если достоверно не доказано отсутствие у них детородного потенциала.

Прием комбинированных пероральных контрацептивов не рекомендован больным множественной миеломой в связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений на фоне лечения помалидомидом и дексаметазоном. Повышенный риск развития тромбоэмболии сохраняется в течение 4-6 недель после прекращения приема комбинированных противозачаточных средств. Эффективность гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона.

Применение подкожных гормональных имплантатов или внутриматочных систем, выделяющих левоноргестрел, связано с повышенным риском инфекционных осложнений в момент их установки и с нерегулярными влагалищными кровотечениями. Пациенткам с нейтропенией, использующим эти методы контрацепции, следует профилактически назначать антибиотики.

Использование внутриматочных систем, выделяющих медь, как правило, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении или тромбоцитопении.

Помалидомид может содержаться в семенной жидкости пациента во время лечения. В качестве меры предосторожности и принимая во внимание особые группы пациентов с потенциально увеличенным временем выведения, например, с печеночной недостаточностью, все мужчины, принимающие помалидомид, должны учитывать возможный риск тератогенного действия помалидомида при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным детородным потенциалом. Необходимо использовать презервативы при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным детородным потенциалом, не использующей надежные методы контрацепции, в период лечения, перерыва в лечении и в течение 7 дней после приостановки и/или завершения лечения. Эта рекомендация относится и к мужчинам после вазэктомии, которые также должны использовать презерватив при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным детородным потенциалом, поскольку и в отсутствие сперматозоидов его семенная жидкость может содержать помалидомид. Если партнерша забеременела во время его лечения помалидомидом или в течение 7 дней после прекращения терапии помалидомидом, мужчина должен сразу же проинформировать об этом своего лечащего врача, а его партнерше рекомендуется обратиться к врачу-тератологу для обследования и консультации.

Пациентам не разрешается быть донорами крови, семени или спермы на протяжении всего времени лечения (включая перерывы в лечении) и в течение 7 дней после завершения приема помалидомида.

У пациентов с рецидивирующей/резистентной множественной миеломой в группе нежелательных явлений 3-й или 4-й степени тяжести наиболее часто регистрируется нейтропения; следующие по частоте - анемия и тромбоцитопения. У пациентов необходимо мониторировать нежелательные гематологические реакции, особенно нейтропению. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать о повышении температуры. Врачи должны наблюдать за пациентами в отношении симптомов повышенной кровоточивости, включая носовые кровотечения, особенно при сопутствующей терапии препаратами, повышающими риск кровотечений. Полный анализ крови необходимо выполнить до начала лечения, затем еженедельно - в течение первых 8 недель лечения, далее - 1 раз в месяц. Может потребоваться изменение дозы помалидомида, применение кровезаменителей и/или препаратов фактора роста.

У пациентов при лечении помалидомидом в комбинации с дексаметазоном развивались венозные тромбоэмболические нарушения (в основном тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии) и артериальные тромботические нарушения (инфаркт миокарда и инсульт). Пациенты с наличием факторов риска тромбоэмболии, включая предшествующие тромбозы, должны находиться под тщательным наблюдением. Необходимо предпринять все возможные меры для минимизации факторов риска (например, курение, гипертензия, гиперлипидемия). Пациенты и врачи должны следить за признаками и симптомами тромбоэмболий. Пациентов необходимо предупредить, что им следует обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов, как одышка, боли в груди, отеки верхних и нижних конечностей. При отсутствии противопоказаний рекомендуется лечение антикоагулянтами (такими как ацетилсалициловая кислота, варфарин, гепарин или клопидогрел), особенно у пациентов с дополнительными факторами риска тромбоза.

Применение эритропоэтических средств сопровождается риском тромботических осложнений, включая тромбоэмболии. Следовательно, эритропоэтические препараты, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоэмболий, следует применять с осторожностью.

Осложнения в виде сердечной недостаточности, включая застойную сердечную недостаточность и отек легких, отмечали в основном у пациентов с уже существующей сердечной недостаточностью или факторами риска заболеваний сердца. При решении вопроса о назначении лечения помалидомидом таким пациентам нужно проявлять осторожность, включая регулярные осмотры для выявления симптомов сердечной недостаточности.

Наибольший риск синдрома лизиса опухоли имеется у пациентов с большой опухолевой нагрузкой на момент начала лечения. Необходимо проводить тщательное наблюдение таких пациентов с применением соответствующих профилактических мер.

Образование первичных злокачественных опухолей другой локализации, таких как немеланоцитарный рак кожи, зарегистрировано у пациентов, получавших помалидомид. Необходимо тщательно обследовать пациентов до и во время лечения с помощью стандартных методов скрининга новообразований для выявления первичной опухоли другой локализации и при необходимости назначить соответствующее лечение.

На фоне применения помалидомида были зарегистрированы ангионевротический отек и тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах этих реакций и предупреждены о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении подобных симптомов. Лечение помалидомидом следует прекратить при развитии эксфолиативной или буллезной сыпи или при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром. Лечение не следует возобновлять после разрешения вышеуказанных реакций.

Пациенты с серьезными аллергическими реакциями на талидомид или леналидомид в анамнезе могут иметь повышенный риск развития реакций гиперчувствительности и не должны получать помалидомид. Следует рассмотреть возможность прерывания или прекращения лечения помалидомидом в случае появления кожной сыпи 2-3-й степени тяжести. При развитии ангионевротического отека помалидомид необходимо отменить.

Имеются сообщения о возникновении головокружений и спутанности сознания на фоне приема помалидомида. Пациентам следует избегать ситуаций, когда головокружение и спутанность сознания могут представлять проблему, и не принимать другие лекарственные препараты, которые могут вызывать такие же нарушения, без предварительной медицинской консультации.

Интерстициальное заболевание легких и другие сходные явления, включая случаи пневмонита, наблюдались на фоне лечения помалидомидом. Пациентам с острыми симптомами или необъяснимым ухудшением легочной симптоматики следует провести тщательное обследование для исключения интерстициального заболевания легких. В ходе этого обследования лечение помалидомидом следует приостановить, а при подтверждении диагноза интерстициального заболевания легких назначить соответствующую терапию. Лечение помалидомидом может быть возобновлено только после тщательной оценки пользы и риска.

Выраженное повышение активности АЛТ и концентрации билирубина отмечали у пациентов, принимавших помалидомид. Зарегистрированы также случаи гепатита, которые привели к прекращению лечения помалидомидом. Регулярный контроль функции печени рекомендуется в течение первых 6 месяцев терапии помалидомидом, а в последующем - по клиническим показаниям.

Сообщалось о редких случаях реактивации вируса гепатита В у пациентов, ранее инфицированных вирусом гепатита В, при лечении помалидомидом в комбинации с дексаметазоном. В нескольких случаях отмечалось прогрессирование гепатита до острой печеночной недостаточности, в результате чего помалидомид был отменен. До начала лечения помалидомидом необходимо выполнить тест на наличие и активность вируса гепатита В. Для пациентов с положительным тестом на наличие вируса гепатита В рекомендуется консультация врача, имеющего опыт лечения пациентов с вирусным гепатитом В. Следует соблюдать осторожность при сочетанном применении помалидомида и дексаметазона у пациентов, перенесших вирусный гепатит В, включая пациентов с положительным тестом на анти-НВс-ангиген, но отрицательным тестом на HBs-антиген. За такими пациентами необходимо установить тщательное наблюдение в течение всего курса терапии для своевременного выявления симптомов и признаков активного заболевания, вызванного вирусом гепатита В.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Помалидомид обладает незначительным или умеренным влиянием на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Некоторые побочные действия помалидомида, такие как утомляемость, заторможенность, спутанность сознания и головокружение, могут отрицательно влиять на способность к управлению автомобилем и выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении таких нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения данных видов деятельности.

Помалидомид частично метаболизируется изоферментами CYP1A2 и CYP3A4/5 и является субстратом для P-gp. Если сильный ингибитор изофермента CYP1A2 (например, ципрофлоксацин, эноксацин или флувоксамин) применяют совместно с помалидомидом, необходимо уменьшить дозу помалидомида на 50%.

Рекомендуется контролировать концентрацию варфарина на фоне комбинированной терапии.

Опыт передозировки препарата у людей ограничен. В случае непреднамеренного введения препарата Золадекс прежде срока или в более высокой дозе не отмечалось клинически значимых нежелательных явлений.

Лечение: проведение симптоматической терапии.