Золасан Т и Теваграстим

Повышенное внутриглазное давление при открытоугольной глаукоме и псевдоэксфолиативной глаукоме при недостаточной эффективности монотерапии.

• нейтропения, фебрильная нейтропения у больных, получающих интенсивную миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома), а также нейтропения и ее клинические последствия у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей аллогенной или аутологичной трансплантацией костного мозга;
• мобилизация периферических стволовых клеток крови, в т.ч. после миелосупрессивной терапии;
• тяжелая врожденная, периодическая или идиопатическая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≤ 0.5×10⁹/л) у детей и взрослых с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе;
• стойкая нейтропения (АЧН ≤ 1.0×10⁹/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции для снижения риска бактериальных инфекций при невозможности использования других способов лечения.

Для местного применения. Закапывать по 1 капле в конъюнктивальный мешок глаза (или обоих глаз) 2 раза/сут.

В случае если препарат, содержащий данную комбинацию, назначается в качестве замены другого офтальмологического препарата для лечения глаукомы, последний необходимо отменить за 1 день до начала терапии препаратом, содержащим данную комбинацию.

В случае совместного применения с другими местными офтальмологическими препаратами введение препарата, содержащего данную комбинацию, следует проводить с интервалом 10 мин.

При носослезной окклюзии (закрывании век) на 2 мин после закапывания препарата, содержащего данную комбинацию, происходит снижение его системной абсорбции, что может привести к усилению местного действия.

Длительность лечения устанавливает врач в зависимости от клинического состояния пациента.

Препарат вводят ежедневно п/к или в виде коротких в/в инфузий (30-минутных) на 5% растворе декстрозы до тех пор, пока число нейтрофилов не перейдет ожидаемый минимум (надир) и не вернется в диапазон нормальных значений. Выбор пути введения зависит от конкретной клинической ситуации. Предпочтителен п/к путь введения. При необходимости в/в введения требуемое количество препарата вводится из шприца во флакон или пластиковый контейнер с 5% раствором декстрозы, затем производится 30-минутная инфузия разведенного препарата. Шприцы с препаратом Теваграстим предназначены только для однократного использования.

Правила разведения

Препарат Теваграстим разводят только 5% раствором декстрозы, нельзя разводить 0.9% раствором натрия хлорида. Разведенный препарат может адсорбироваться стеклом и пластмассами. Если препарат разводится до концентрации менее 15 мкг/мл (менее 1.5 млн.МЕ/мл), то в раствор следует добавлять сывороточный альбумин человека, чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг/мл. Например, при конечном объеме раствора 20 мл, суммарную дозу препарата Теваграстим менее 300 мкг (менее 30 млн.ME) следует вводить с добавлением 0.2 мл 20% раствора альбумина человека. Нельзя разводить Теваграстим до конечной концентрации менее 2 мкг/мл (менее 0.2 млн.МЕ/мл).

Готовый раствор препарата Теваграстим должен храниться при температуре от 2° до 8°С не более суток.

Стандартные схемы цитотоксической химиотерапии

Вводят в дозе 5 мкг (0.5 млн.МЕ)/кг 1 раз/сут ежедневно п/к или в/в в виде коротких инфузий (30-минутных) на 5% растворе декстрозы. Первую дозу препарата вводят не ранее, чем через 24 ч после окончания курса цитотоксической химиотерапии. При необходимости продолжительность курса терапии может составить до 14 дней, в зависимости от тяжести заболевания и выраженности нейтропении. После индукционной и консолидирующей терапии острого миелолейкоза продолжительность применения препарата Теваграстим может увеличиваться до 38 дней в зависимости от типа, доз и использованной схемы цитотоксической химиотерапии.

Преходящее увеличение числа нейтрофилов наблюдается обычно через 1-2 дня после начала лечения препаратом Теваграстим. Для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию препаратом Теваграстим до тех пор, пока число нейтрофилов не перейдет ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений.

Не рекомендуется отменять препарат Теваграстим преждевременно, до перехода числа нейтрофилов через ожидаемый минимум. Лечение нужно прекратить, если АЧН после надира достигло 1.0×10⁹/л.

После миелоаблативной химиотерапии с последующей пересадкой костного мозга

Вводят п/к или в/в в виде инфузии в 20 мл 5% раствора декстрозы. Начальная доза 10 мкг (1.0 млн.МЕ)/кг в/в капельно в течение 30 мин или 24 ч или же путем непрерывной п/к инфузии в течение 24 ч. Первую дозу препарата Теваграстим следует вводить не ранее, чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии, а при трансплантации костного мозга - не позже, чем через 24 ч после инфузии костного мозга. Длительность терапии не более 28 дней. После максимального снижения числа нейтрофилов (надир), суточную дозу корректируют в зависимости от динамики их числа. Если содержание нейтрофилов в периферической крови превышает 10×10⁹/л в течение трех дней подряд, дозу препарата Теваграстим уменьшают до 5.0 мкг (0.5 млн.МЕ)/кг; затем, если АЧН превышает 1.0×10⁹/л в течение трех дней подряд, препарат Теваграстим отменяют. Если в период лечения АЧН снижается менее 1.0×10⁹/л, дозу препарата Теваграстим увеличивают вновь, в соответствии с вышеприведенной схемой.

Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) после миелосупрессивной терапии с последующей аутологичной трансфузией ПСКК с (или без) трансплантацией костного мозга или у пациентов с миелоаблативной терапией с последующей трансфузией ПСКК

Вводят в дозе 10 мкг (1.0 млн.МЕ)/кг путем п/к инъекции 1 раз/сут или непрерывной 24-часовой п/к инфузии в течение 6 дней подряд, при этом обычно достаточно двух процедур лейкафереза подряд на 5-й, 6-й дни. В отдельных случаях возможно проведение дополнительного лейкафереза. Назначение препарата Теваграстим необходимо продолжить до последнего лейкафереза.

Мобилизация ПСКК после миелосупрессивной терапии

Вводят в дозе 5 мкг (0.5 млн.МЕ)/кг путем ежедневных п/к инъекций, начиная с первого дня после завершения химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не перейдет через ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить в течение периода, когда абсолютное число нейтрофилов поднимается с менее 0.5×10⁹/л до более 5.0×10⁹/л. Пациентам, не получавшим интенсивной химиотерапии, бывает достаточно одного лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкаферезы.

Мобилизация ПСКК у здоровых доноров для аллогенной трансплантации

Вводят в дозе 10 мкг (1.0 млн.ЕД)/кг/сут п/к, в течение 4-5 дней. Лейкаферез проводят с 5-го дня и при необходимости до 6-го дня с целью получить CD34+ клетки в количестве не менее 4×10⁶ клеток/кг массы тела реципиента. Эффективность и безопасность применения препарата Теваграстим у здоровых доноров младше 16 и старше 60 лет не исследовались.

Тяжелая хроническая нейтропения (ТХН)

Вводят ежедневно п/к, однократно или разделив на несколько введений. При врожденной нейтропении начальная доза 12 мкг (1.2 млн.МЕ)/кг/сут, при идиопатической или периодической нейтропении - по 5 мкг (0.5 млн.МЕ)/кг/сут, до стабильного превышения числа нейтрофилов 1.5×10⁹/л. После достижения терапевтического эффекта следует определить минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня нейтрофилов. Через 1-2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину уменьшить, в зависимости от реакции пациента на терапию. Впоследствии каждые 1-2 недели можно производить коррекцию дозы для поддержания числа нейтрофилов в диапазоне 1.5-10×10⁹/л.

У пациентов с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. У 97% пациентов, положительно отреагировавших на лечение, полный терапевтический эффект наблюдается при назначении доз филграстима до 24 мкг/кг/сут. Суточная доза препарата Теваграстим не должна превышать 24 мкг/кг.

Нейтропения при ВИЧ-инфекции

Начальная доза 1-4 мкг (0.1-0.4 млн.МЕ)/кг/сут однократно п/к до нормализации числа нейтрофилов (не менее 2×10⁹/л). Нормализация числа нейтрофилов обычно наступает через 2 дня. После достижения терапевтического эффекта поддерживающая доза 300 мкг/сут 2-3 раза в неделю по альтернирующей схеме (через день). В дальнейшем может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительная терапия препаратом Теваграстим для поддержания числа нейтрофилов более 2.0×10⁹/л.

Дозирование в особых клинических случаях

Для пациентов пожилого возраста специальные рекомендации по дозированию отсутствуют.

У детей с тяжелой хронической нейтропенией и онкологическими заболеваниями профиль безопасности филграстима не отличался от такового у взрослых. Рекомендации по дозированию для детского возраста такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную или цитотоксическую химиотерапию.

Коррекции дозы филграстима не требуется у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, так как их фармакокинетические и фармакодинамические показатели сходны с таковыми у здоровых добровольцев.

Гиперреактивность дыхательных путей; бронхиальная астма (в т.ч. в анамнезе); тяжелая ХОБЛ; синусовая брадикардия; СССУ; синоатриальная блокада; AV-блокада II-III степени; тяжелая сердечная недостаточность; кардиогенный шок; почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин); гиперхлоремический ацидоз; дистрофические процессы в роговице; беременность; лактация (грудное вскармливание); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к компонентам лекарственного средства.

С осторожностью

Сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, включая сердечную недостаточность, AV-блокаду I степени; ХОБЛ легкой и средней степени тяжести; тяжелые нарушения периферического кровообращения (тяжелые формы болезни Рейно или синдрома Рейно); печеночная недостаточность; сахарный диабет; уролитиаз (в т.ч. в анамнезе); гипертиреоз; нарушения со стороны роговицы; пациенты пожилого возраста.

• тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями;
• применение препарата с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов выше рекомендованных;
• одновременное назначение с цитотоксической химио- и лучевой терапией;
• терминальная стадия хронической почечной недостаточности;
• период лактации (грудного вскармливания);
• новорожденный возраст (до 28 дней жизни);
• повышенная чувствительность к филграстиму или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать при беременности, злокачественных и предопухолевых заболеваниях миелоидного характера (в т.ч. остром миелолейкозе), серповидно-клеточной анемии, в комбинации с высокодозной химиотерапией, наследственной непереносимости фруктозы.

Известны следующие возможные нежелательные реакции действующих компонентов комбинации.

Дорзоламид

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, астения/усталость, парестезии.

Со стороны органа зрения: воспаление века, слезотечение, раздражение и шелушение века, иридоциклит, точечный кератит, транзиторная миопия (проходящая после отмены препарата).

Аллергические реакции: ангионевротический отек, бронхоспазм, крапивница, зуд, сыпь.

Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение.

Тимолол (местное применение)

Нарушения психики: депрессия.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия, ангионевротический отек, крапивница, локальная или генерализованная сыпь.

Со стороны нервной системы: звон в ушах, парестезии, головная боль, астения, усталость, головокружение, бессонница, ночные кошмары, снижение памяти, нарастание симптомов миастении.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм (преимущественно у пациентов с предшествующей бронхообструктивной патологией), кашель, боль в груди.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит, блефарит, кератит, снижение чувствительности роговицы, синдром сухого глаза; расстройства зрения, включающие изменения преломляющей способности глаза (в ряде случаев из-за отмены миотиков), диплопия, птоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, остановка сердца, снижение АД, обморок, синдром Рейно, снижение температуры рук и ног.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, диспепсия, сухость во рту, раздражение глотки, боль в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, псориазоподобная сыпь или обострение псориаза.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: хромота, системная красная волчанка.

Со стороны половой системы: снижение либидо, болезнь Пейрони.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: отеки.

В пострегистрационный период при применении комбинации дорзоламид+тимолол отмечались следующие нежелательные реакции: одышка, дыхательная недостаточность, брадикардия, AV-блокада, отслойка хориоидальной оболочки глаза, тошнота, контактный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Зарегистрированы случаи отека и необратимого разрушения роговицы у пациентов с хроническими дефектами роговицы и/или перенесших внутриглазную хирургическую операцию.

Общие расстройства и реакции в месте введения: головная боль, утомляемость, реакции в месте инъекции (менее чем у 2% больных с ТХН).

Со стороны костно-мышечной системы: боли в костях и мышцах (часто - слабые или умеренные, нечасто - сильные, которые в большинстве случаев купируются обычными анальгетиками), артралгии, остеопороз, острый подагрический артрит, обострение ревматоидного артрита.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, запор, анорексия, гепатомегалия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - преходящая артериальная гипотензия, не требующая медикаментозной коррекции, кожный васкулит (при длительной терапии у 2% больных с ТХН), аритмии (связь с приемом филграстима не установлена), сосудистые нарушения (веноокклюзионная болезнь, связь с приемом филграстима не установлена).

Со стороны дыхательной системы: боль в горле, инфильтраты в легких, респираторный дистресс-синдром взрослых, дыхательная недостаточность, интерстициальная пневмония, возможно с неблагоприятным прогнозом (после химиотерапии).

Дерматологические реакции: часто - алопеция, кожная сыпь, боль в месте инъекций; редко - синдром Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, связь с приемом филграстима не установлена).

Со стороны кроветворной и лимфатической системы: нечасто - спленомегалия, боль в верхнем левом квадранте живота; редко - тромбоз сосудов; очень редко - разрыв селезенки, тромбоцитопения, анемия и носовое кровотечение (при длительном назначении), миелодиспластический синдром и лейкоз (у 3% пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией (синдром Костманна). У менее 5% больных, получавших филграстим в дозах выше 3 мкг (0.3 млн. МЕ)/кг/сут, наблюдался гиперлейкоцитоз (увеличение числа лейкоцитов свыше 100×10⁹/л). Побочные явления, непосредственно связанные с индуцированным филграстимом гиперлейкоцитозом, не описаны.

Со стороны мочеполовой системы: протеинурия, гематурия, слабая или умеренная дизурия.

Аллергические реакции: редко - сыпь, крапивница, ангионевротический отек. Больше половины реакций гиперчувствительности связаны с введением первой дозы, чаще после в/в применения препарата. Иногда возобновление лечения сопровождается рецидивом симптомов.

Со стороны лабораторных показателей: обратимое, дозозависимое (обычно слабое или умеренное) повышение активности ЛДГ, ЩФ, и ГГТ, гиперурикемия, преходящая гипогликемия после еды; очень редко - протеинурия, гематурия.

Комбинированное противоглаукомное средство.

Дорзоламид - селективный ингибитор карбоангидразы II типа. Ингибирование карбоангидразы цилиарного тела приводит к снижению секреции внутриглазной жидкости, предположительно за счет уменьшения образования ионов гидрокарбоната, что в свою очередь приводит к замедлению транспорта натрия и внутриглазной жидкости.

Тимолол - неселективный бета-адреноблокатор. Хотя точный механизм действия тимолола в снижении внутриглазного давления до сих пор не установлен, ряд исследований показали преимущественное снижение образования внутриглазной жидкости, а также незначительное усиление ее оттока.

Совместное действие этих веществ в составе комбинированного лекарственного средства приводит к более выраженному снижению внутриглазного давления.

Снижение внутриглазного давления наступает через 20 мин после инстилляции, достигает максимума через 2 ч и продолжается не менее 24 ч.

Стимулятор лейкопоэза. Филграстим - высокоочищенный негликозилированный белок, состоящий из 175 аминокислот. Он вырабатывается штаммом Escherichia coli, в геном которой методами генной инженерии введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека.

Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) — гликопротеин, регулирующий образование функционально активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Филграстим, содержащий рекомбинантный Г-КСФ, значительно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови уже в первые 24 ч после введения, с небольшим увеличением числа моноцитов. У больных с тяжелой хронической нейтропенией филграстим может вызывать незначительное увеличение числа циркулирующих эозинофилов и базофилов.

Филграстим дозозависимо увеличивает число нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью. После окончания лечения число нейтрофилов в периферической крови снижается на 50% в течение 1-2 дней и возвращается к нормальному уровню в течение последующих 1-7 дней. Продолжительность действия при в/в введении может укорачиваться. Филграстим значительно уменьшает частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении и фебрильной нейтропении, уменьшая необходимость и длительность стационарного лечения у больных, получающих химиотерапию цитостатиками или миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга.

Больные, получающие филграстим и цитотоксическую химиотерапию, требуют меньших доз антибиотиков по сравнению с больными, получающими только цитотоксическую химиотерапию.

Лечение филграстимом значительно уменьшает продолжительность фебрильной нейтропении, потребность в антибиотикотерапии и госпитализации после индукционной химиотерапии при остром миелолейкозе, не влияя на частоту лихорадки и инфекционных осложнений.

Применение филграстима как самостоятельно, так и после химиотерапии, мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток. Аутологичную или аллогенную трансплантацию периферических стволовых клеток крови (ПСКК) проводят после терапии большими дозами цитостатиков, либо вместо трансплантации костного мозга, либо в дополнение к ней. Трансплантация периферических стволовых клеток крови также может назначаться после (высокодозной) миелосупрессивной цитотоксической терапии. Применение периферических стволовых клеток крови, мобилизованных с помощью филграстима, ускоряет восстановление кроветворения, уменьшает выраженность и продолжительность тромбоцитопении, опасность геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы после миелосупрессивной или миелоаблативной терапии.

Эффективность и безопасность филграстима у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, одинаковы.

У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (тяжелой врожденной, периодической, идиопатической нейтропенией) филграстим стабильно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови, снижает частоту инфекционных осложнений.

Назначение филграстима пациентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддержать нормальное содержание нейтрофилов и следовать рекомендованным дозам антиретровирусной и/или другой миелосупрессивной терапии. Признаков увеличения репликации ВИЧ при применении филграстима не отмечено.

Как и другие гемопоэтические факторы роста, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор стимулирует человеческие эндотелиальные клетки in vitro.

Дорзоламид проникает внутрь глаза преимущественно через роговицу (в меньшей степени через склеру или лимб). При местном применении дорзоламид проникает в системный кровоток. При длительном применении дорзоламид накапливается в эритроцитах в результате селективного связывания с карбоангидразой II типа, поддерживая чрезвычайно низкие концентрации свободного препарата в плазме. Связывание с белками плазмы - около 33%.

В результате метаболизма трансформируется в N-дезэтилированный метаболит, менее активный в отношении карбоангидразы II, но способный блокировать карбоангидразу I типа. Метаболит также накапливается в эритроцитах, где связывается главным образом с карбоангидразой I типа. Выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов. После прекращения применения препарата дорзоламид нелинейно вымывается из эритроцитов, что сначала приводит к быстрому снижению его концентрации, затем выведение замедляется. T_1/2 составляет около 4 мес.

При приеме дорзоламида внутрь с целью моделирования максимального системного воздействия во время его местного применения, равновесного состояния удалось достичь через 13 недель. При этом в плазме крови практически не было обнаружено свободного дорзоламида или его метаболитов. Ингибирование карбоангидразы эритроцитов было недостаточным для того, чтобы достичь фармакологического действия на функцию почек и дыхания. Схожие фармакологические результаты наблюдались при длительном местном применении дорзоламида. Тем не менее, у некоторых пожилых пациентов с почечной недостаточностью (КК 30-60 мл/мин) были выявлены более высокие концентрации метаболита в эритроцитах, однако это не имело клинического значения.

При местном применении тимолол проникает в системный кровоток. Концентрация тимолола в плазме изучалась у 6 пациентов при местном применении тимолола в форме глазных капель 0.5% 2 раза/сут. Средняя C_max после применения утром составила 0.46 нг/мл, после применения днем - 0.35 нг/мл.

Распределение

При в/в и п/к введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость между введенной дозой и концентрацией в сыворотке крови. После п/к введения терапевтических доз его концентрация превышает 10 нг/мл в течение 8-16 ч. V_d составляет 150 мл/кг.

Выведение

Независимо от способа введения, элиминация филграстима протекает по правилам кинетики первого порядка. T_1/2 - 3.5 ч, клиренс равен 0.6 мл/мин/кг.

Длительное назначение филграстима до 28 дней после аутологичной трансплантации костного мозга не приводит к кумуляции и увеличению T_1/2.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отмечается увеличение C_max и AUC и снижение значений V_d и клиренса по сравнению со здоровыми добровольцами и пациентами с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Безопасность филграстима для беременных женщин не установлена. Возможно прохождение филграстима через плацентарный барьер у женщин. При назначении филграстима беременным следует соотнести ожидаемый терапевтический эффект с возможным риском для плода.

Нет данных о проникновении филграстима в грудное молоко. Применять филграстим в период грудного вскармливания не рекомендуется.

У детей с тяжелой хронической нейтропенией и онкологическими заболеваниями профиль безопасности филграстима не отличался от такового у взрослых. Рекомендации по дозированию для детского возраста такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную или цитотоксическую химиотерапию.

Для пациентов пожилого возраста специальные рекомендации по дозированию отсутствуют.

Компоненты комбинированного лекарственного средства могут проникать в системный кровоток. Поскольку тимолол является бета-адреноблокатором, нежелательные реакции, развивающиеся при системном применении бета-адреноблокаторов, могут отмечаться при местном применении данной комбинации.

Перед началом применения необходимо обеспечить адекватный контроль состояния сердечно-сосудистой системы.

Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, включая сердечную недостаточность, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет появления признаков ухудшения этих заболеваний (контроль ЧСС и АД).

Зарегистрированы сообщения о случаях сердечной недостаточности с летальным исходом на фоне применения тимолола в виде глазных капель.

При появлении первых признаков или симптомов сердечной недостаточности применение данного лекарственного средства необходимо прекратить.

Пациентам с блокадой сердца I степени следует назначать бета-адреноблокаторы с осторожностью вследствие их способности замедлять проведение импульса.

Зарегистрированы сообщения о случаях бронхоспазма с летальным исходом у пациентов с бронхиальной астмой на фоне применения тимолола в виде глазных капель.

У пациентов с ХОБЛ легкой и средней степени тяжести т применять с осторожностью и только в случае, если предполагаемая польза от лечения превышает потенциальный риск.

Препарат необходимо применять с осторожностью у пациентов с тяжелыми нарушениями периферического кровообращения (тяжелые формы болезни или синдрома Рейно).

С осторожностью применять у пациентов со спонтанной гипогликемией или у пациентов с сахарным диабетом (особенно с лабильным течением) на фоне применения инсулина или пероральных гипогликемических препаратов, поскольку бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии.

Бета-адреноблокаторы могут маскировать некоторые клинические признаки гипертиреоза (например, тахикардию). При подозрении на развитие гипертиреоза пациенты должны находиться под тщательным наблюдением. Необходимо избегать резкой отмены бета-адреноблокаторов из-за риска развития тиреотоксического криза.

Дорзоламид является сульфаниламидом. Нежелательные реакции, выявленные при системном применении сульфаниламидов, могут отмечаться при местном применении (синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз). При появлении признаков серьезных реакций гиперчувствительности применения лекарственного средства необходимо прекратить.

При лечении бета-адреноблокаторами пациентов с атопией или тяжелыми анафилактическими реакциями на различные аллергены в анамнезе возможно усиление ответа при повторном контакте с этими аллергенами. В этой группе пациентов применение эпинефрина в стандартной терапевтической дозе для купирования аллергических реакций может оказаться неэффективным.

При применении у пациентов, принимающих системные бета-адреноблокаторы, необходимо учитывать возможное взаимное усиление фармакологического действия препаратов как в отношении известных системных эффектов бета-адреноблокаторов, так и в отношении снижения внутриглазного давления. Совместное применение с другими бета-адреноблокаторами не рекомендуется.

При необходимости отмены местного применения тимолола, как и в случае отмены системных бета-адреноблокаторов, прекращение терапии у пациентов с ИБС необходимо проводить постепенно.

Применяемые в офтальмологии бета-адреноблокаторы могут вызвать сухость слизистой глаза. У пациентов с нарушениями со стороны роговицы препарат следует применять с осторожностью. У пациентов с низким количеством эндотелиальных клеток имеется повышенный риск развития отека роговицы.

Применение системных ингибиторов карбоангидразы может приводить к нарушению кислотно-щелочного равновесия и сопровождаться уролитиазом, особенно у пациентов с мочекаменной болезнью в анамнезе.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лечение препаратом Теваграстим должно проводиться только под контролем онколога или гематолога, имеющих опыт применения Г-КСФ, при наличии необходимых диагностических возможностей. Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в онкологическом или гематологическом центре, имеющем опыт работы в этой области и возможность адекватного мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.

Шприц, в котором находится раствор, может быть оборудован дополнительным устройством безопасности иглы или быть без него. Дополнительное предохранительное устройство предназначено для предотвращения травм и уколов уже использованными шприцами (иглами) и не требует никаких специальных мер предосторожности. Для введения раствора необходимо медленно и равномерно надавить на поршень шприца. Давление на поршень сохраняют до момента введения рекомендуемой дозы и удаления шприца от места инъекции. Использованные шприцы утилизируют в соответствии с инструкциями медицинского учреждения или врача. Шприцы без предохранительного устройства перед утилизацией помещают в контейнер из прочного материала.

Рост злокачественных клеток

При миелодиспластическом синдроме (МДС) и хроническом миелолейкозе эффективность и безопасность применения филграстима не установлены. Пациентам с вышеперечисленными заболеваниями, а также с предопухолевыми поражениями миелоидного ростка кроветворения, применение филграстима не показано. Особое внимание следует обращать на дифференциальный диагноз между бластным кризом хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом. Г-КСФ человека может стимулировать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут наблюдаться in vitro и в отношении некоторых немиелоидных клеток.

Больные с ТХН

Особую осторожность следует проявлять при диагностике ТХН, чтобы дифференцировать ее от других гематологических заболеваний, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. У 3% пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией (синдром Костманна), получавших филграстим, наблюдался МДС и лейкоз. МДС и лейкоз - естественные осложнения этого заболевания; но их связь с лечением филграстимом не установлена. Примерно у 12% пациентов с исходно нормальной цитогенетикой при повторном обследовании обнаруживались аномалии, в т.ч. моносомия 7. Если у пациента с тяжелой врожденной нейтропенией (синдром Костманна) появляются цитогенетические нарушения, а также при развитии МДС или лейкоза, филграстим следует отменить. Пока еще не ясно, предрасполагает ли длительное лечение филграстимом пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией (синдром Костманна) к развитию цитогенетических аномалий, МДС и лейкоза. Однако, таким пациентам рекомендуется через регулярные промежутки времени (приблизительно каждые 12 мес) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга. Цитогенетические нарушения, лейкоз и остеопороз были обнаружены при длительном применении филграстима (более 5 лет) у 9.1% пациентов с ТХН. Связь их с приемом препарата не выяснена.

Больные, получающие цитотоксическую химиотерапию

У небольшого числа пациентов (менее 5%), получавших филграстим в дозах выше 3 мкг (0.3 млн.МЕ)/кг/сут, наблюдался гиперлейкоцитоз (увеличение числа лейкоцитов свыше 100×10%). Побочные явления, непосредственно связанные с индуцированным филграстимом гиперлейкоцитозом, не описаны. Однако, учитывая возможный риск, связанный с гиперлейкоцитозом, во время лечения филграстимом следует регулярно определять число лейкоцитов. Если после прохождения ожидаемого минимума оно превысит 50×10⁹/л, филграстим следует немедленно отменить. В случае применения филграстима для мобилизации кроветворных стволовых клеток, препарат необходимо отменить, когда число лейкоцитов превысит 70×10⁹/л.

Особую осторожность следует проявлять при лечении пациентов, получающих высокодозную химиотерапию, поскольку повышенные дозы химиопрепаратов обладают более выраженной токсичностью, включая кожные реакции и побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой, нервной и дыхательной систем.

Монотерапия филграстимом не предотвращает развитие тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии со схемами), пациент может подвергаться большему риску развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно дважды в неделю проводить анализ крови, определять число тромбоцитов и гематокрит в процессе применения филграстима после химиотерапии. Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, способных вызывать тяжелую тромбоцитопению.

Необходимо тщательно контролировать число тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения филграстимом. При ТХН в течение первых недель начальной терапии клинический анализ крови и количество тромбоцитов определяют 2 раза в неделю, при стабильном состоянии пациента - 1 раз в месяц. Если у пациента развивается тромбоцитопения (число тромбоцитов стабильно ниже 100×10⁹/л), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или уменьшении дозы. Наблюдаются также и другие изменения формулы крови, требующие тщательного контроля, в т.ч. анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников. Следует исключить такие причины преходящей нейтропении, как вирусные инфекции.

Увеличение селезенки является прямым следствием лечения филграстимом. Во время клинических исследований у 31% больных с ТХН при пальпации обнаруживалась спленомегалия. При рентгенографии увеличение объема селезенки выявляется вскоре после начала лечения и имеет тенденцию к стабилизации. Уменьшение дозы замедляет или останавливает увеличение размера селезенки; у 3% пациентов может потребоваться спленэктомия. Размеры селезенки нужно контролировать регулярно путем пальпации. У небольшого числа пациентов наблюдались гематурия и протеинурия. Для контроля этих показателей следует регулярно делать анализ мочи.

Безопасность и эффективность применения филграстима у новорожденных и больных с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

Пациенты, проходящие мобилизацию ПСКК

После трансплантаций костного мозга проводят анализ крови и определяют количество тромбоцитов 3 раза в неделю.

Сравнение двух рекомендуемых методов мобилизации (только филграстим или в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) на одном и том же контингенте пациентов не проводилось. Выбор метода мобилизации следует производить в зависимости от общих целей лечения данного пациента.

У пациентов, которым в прошлом проводилась активная миелосупрессивная терапия, может не происходить достаточного увеличения ПСКК до рекомендуемого минимального уровня (не менее 2.0×10⁶ СD34+-клеток/кг) или ускорения нормализации числа тромбоцитов. Некоторые цитостатики обладают особой токсичностью по отношению к клеткам-предшественникам гемопоэза и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Если планируется трансплантация ПСКК, рекомендуется запланировать их мобилизацию на ранней стадии курса лечения. Если в результате мобилизации не удалось получить достаточное количество ПСКК, то следует рассмотреть альтернативные виды лечения, не требующие использования клеток-предшественников.

Оценивая число ПСКК, мобилизованных у пациентов с помощью филграстима, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа числа СD34+-клеток различаются в зависимости от конкретной методологии и нужно с осторожностью относиться к рекомендациям по их числу, основанным на исследованиях, проведенных в других лабораториях.

Существует сложная, но стабильная статистическая зависимость между числом введенных СD34+-клеток и скоростью нормализации числа тромбоцитов после высокодозной химиотерапии.

Минимальное количество ПСКК, равное или превышающее 2×10⁶ CD34+-клеток/кг, приводит к достаточному восстановлению гематологических показателей. Количество ПСКК, превосходящее это значение, по-видимому, сопровождается более быстрой нормализацией, количество ПСКК, менее указанного значения, сопровождается более медленной нормализацией картины крови.

Мобилизация ПСКК у здоровых доноров

Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в центре, имеющем опыт работы в этой области. Мобилизация ПСКК возможна только при условии соответствия лабораторных параметров, особенно, гематологических показателей донора, критериям выбора. Преходящий лейкоцитоз (лейкоциты более 50×10⁹/л) отмечается у 41% здоровых доноров, более 75×10⁹/л - у 2% здоровых доноров. Преходящая тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100×10⁹/л) после назначения филграстима и проведения лейкафереза наблюдается у 35% доноров. Кроме того, отмечено 2 случая тромбоцитопении менее 50×10⁹/л после проведения процедуры лейкафереза.

Если требуется проведение более одного лейкафереза, необходимо контролировать количество тромбоцитов перед каждой процедурой афереза, особенно, если количество тромбоцитов меньше 100×10⁹/л. Проведение лейкафереза не рекомендуется, если количество тромбоцитов менее 75×10⁹/л, при назначении антикоагулянтов или известных нарушениях гемостаза. Филграстим должен быть отменен или его доза должна быть снижена, если количество лейкоцитов более 70×10⁹/л.

У здоровых доноров необходимо регулярно контролировать все показатели анализа крови до их нормализации.

Учитывая единичные случаи разрыва селезенки после назначения Г-КСФ здоровым донорам, рекомендуется контролировать ее размеры (пальпация, УЗИ).

Продолжается длительное наблюдение безопасности применения филграстима у здоровых доноров. Нет данных о случаях нарушения гемопоэза у здоровых доноров вплоть до 4-х лет после назначения филграстима. Однако в центре афереза рекомендуется проводить систематический мониторинг длительной безопасности применения филграстима у здоровых доноров.

При аллогенной трансплантации ПСКК риск развития острой или хронической реакции "трансплантат против хозяина" выше, чем при аллогенной трансплантации костного мозга.

Нейтропения у ВИЧ-пациентов

При лечении филграстимом необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови (абсолютное число нейтрофилов (АЧН), эритроцитов, тромбоцитов и т.д.) ежедневно в течение первых нескольких дней, затем 2 раза в неделю в течение первых 2 недель и каждую неделю или через неделю во время поддерживающей терапии. С учетом колебаний значения АЧН, для определения истинного максимального снижения АЧН (надир) забор крови необходимо проводить перед назначением следующей дозы препарата. У больных с инфекционными заболеваниями и инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (например, комплексом Mycobacterium avium) или с опухолевым поражением костного мозга (лимфома) терапию филграстимом проводят одновременно с терапией, направленной против этих состояний.

Другие особые меры предосторожности

У пациентов с серповидно-клеточной анемией необходимо регулярно осуществлять анализ крови и учитывать возможность развития спленомегалии и тромбоза сосудов.

Больным с костной патологией и остеопорозом, получающим непрерывное лечение филграстимом в течение более 6 мес, показан контроль плотности костного вещества.

Действие филграстима у больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не известно. Филграстим увеличивает число нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у больных с пониженным содержанием клеток-предшественников (например, подвергшихся интенсивной лучевой терапии или химиотерапии) степень повышения числа нейтрофилов может быть ниже.

При возникновении респираторного дистресс-синдрома взрослых терапию препаратом следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Содержащийся в препарате Теваграстим сорбитол в количестве 50 мг/мл не должен оказывать отрицательного влияния на пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы. Однако применять препарат Теваграстим у таких пациентов следует с осторожностью.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не отмечено влияния филграстима на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Существует возможность усиления гипотензивного эффекта и/или развития выраженной брадикардии при совместном применении офтальмологического раствора тимолола и блокаторов медленных кальциевых каналов, симпатолитиков, бета-адреноблокаторов, антиаритмических средств (включая амиодарон), сердечных гликозидов, парасимпатомиметиков, опиоидных анальгетиков и ингибиторов МАО.

При совместном применении тимолола и ингибиторов изофермента CYP2D6 (например, хинидин или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) сообщалось о потенцированном эффекте системной блокады β-адренорецепторов (например, снижение ЧСС, депрессия).

Системные бета-адреноблокаторы могут усиливать действие гипогликемических препаратов.

Системные бета-адреноблокаторы могут усилить выраженность артериальной гипертензии, являющейся эффектом отмены клонидина.

Имеются единичные данные о развитии мидриаза при совместном применении тимолола и адреналина.

Существует вероятность усиления, известных системных эффектов ингибирования карбоангидразы при комбинированном применении местных и системных ингибиторов карбоангидразы.

Эффективность и безопасность введения филграстима в один день с цитотоксическими химиопрепаратами не установлены. В связи с высокой чувствительностью активно пролиферирующих миелоидных клеток к противоопухолевым цитотоксическим препаратам назначать филграстим за 24 ч до или после введения этих препаратов не рекомендуется.

Фторурацил усиливает тяжесть нейтропении при одновременном назначении с филграстимом. Возможное взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами неизвестно.

Учитывая, что литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, возможно усиление действия филграстима при комбинированном назначении, но такие исследования не проводились.

Филграстим фармацевтически не совместим с 0.9% раствором натрия хлорида. При применении филграстима для мобилизации кроветворных стволовых клеток после химиотерапии следует учитывать, что при назначении в течение длительного времени таких цитостатиков, как мелфалан, кармустин и карбоплатин, эффективность мобилизации может быть снижена.

Случаи передозировки филграстима не отмечены. Через 1-2 дня после отмены препарата число циркулирующих нейтрофилов обычно снижается на 50% и возвращается к нормальному уровню через 1-7 дней.