Золафрен Квик и Квадроприл

Лечение обострений, поддерживающая и длительная противорецидивная терапия шизофрении и других психотических расстройств с выраженной продуктивной (в т.ч. бред, галлюцинации, автоматизм) и/или негативной (в т.ч. эмоциональная уплощенность, снижение социальной активности, обеднение речи) симптоматикой, а также сопутствующими аффективными расстройствами.

Лечение острых маниакальных или смешанных приступов при биполярном аффективном расстройстве с/без психотических проявлений и с/без быстрой смены фаз.

• артериальная гипертензия;
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

Начальная доза составляет 10-15 мг/сут. Суточную дозу необходимо подбирать индивидуально в зависимости от клинического состояния больного. Терапевтические дозы - 5-20 мг/сут. Увеличение дозы свыше стандартной, составляющей (в зависимости от показаний) 10-15 мг/сут, рекомендуется проводить только после соответствующего клинического обследования пациента. Увеличивать дозу следует постепенно, с интервалами минимум 24 ч.

Для пациентов пожилого возраста, а также при почечной недостаточности тяжелой степени или недостаточности функции печени средней степени тяжести начальная доза составляет 5 мг/сут.

Уменьшение начальной дозы рекомендуется для пациентов с комбинацией факторов (больные женского пола, старческого возраста, некурящие), при которых возможно замедление метаболизма оланзапина.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи, запивая достаточным количеством жидкости, не разжевывая.

При артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности начальная суточная доза препарата составляет 3 мг (1/2 таб.). При необходимости суточную дозу можно повысить до 6 мг (1 таб.). Поддерживающая доза составляет, в среднем, 6 мг (1 таб.) в сут. Максимальная суточная доза - 6 мг.

Длительность курса лечения определяется врачом индивидуально.

Для пациентов с нарушениями функции почек (КК 10-30 мл/мин) рекомендуемая суточная доза составляет 3 мг (1/2 таб.), которую принимают утром. Лечение начинают только при условии тщательного медицинского наблюдения за больным. В зависимости от показателей функции почек суточную дозу препарата можно максимально повышать в единичных обоснованных случаях до 6 мг (1 таб.), которую принимают утром.

У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-60 мл/мин), нарушением функции печени, а также у больных пожилого возраста снижения дозы не требуется.

• ангионевротический отек в анамнезе на фоне приема ингибиторов АПФ;
• наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при двустороннем стенозе почечных артерий, стенозе артерии единственной почки, выраженном нарушении функции почек (КК < 10 мл/мин), состоянии после трансплантации почки, стенозе аортального или митрального клапана, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, первичном гиперальдостеронизме, системных заболеваниях соединительной ткани (например, СКВ, склеродермия), нарушении функции печени, церебро- и кардиоваскулярных заболеваниях (в т.ч. недостаточность мозгового кровообращения, ИБС, коронарная недостаточность), угнетении костномозгового кроветворения, сахарном диабете, гиперкалиемии, соблюдении диеты с ограничением натрия, при состояниях, сопровождающихся снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота), а также пациентам пожилого возраста.

Со стороны ЦНС: нарушение походки (у больных с деменцией альцгеймеровского типа), сонливость, акатизия, головокружение; редко - судорожные припадки, ЗНС.

Со стороны обмена веществ: увеличение массы тела, периферические отеки.

Со стороны эндокринной системы: увеличение содержания пролактина (клинические проявления гиперпролактинемии отмечалось редко, в большинстве случаев нормализация уровня пролактина происходила без отмены оланзапина); в единичных случаях - гипергликемия, диабетическая кома, диабетический кетоацидоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия; редко - брадикардия.

Со стороны пищеварительной системы: запоры, сухость во рту, повышение аппетита, повышение активности АЛТ и АСТ; редко - гепатит.

Дерматологические реакции: редко - фотосенсибилизация, сыпь.

Со стороны мочеполовой системы: редко - приапизм.

Со стороны системы кроветворения: эозинофилия; редко - лейкопения, тромбоцитопения.

Прочие: астения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, ортостатическая гипотензия; редко - обморок; в единичных случаях - тахикардия, аритмии, стенокардия, инфаркт миокарда, усиление проявлений недостаточности периферического кровообращения, обострение болезни Рейно.

Со стороны мочевыделительной системы: гиперкреатининемия, развитие или усиление хронической почечной недостаточности, протеинурия.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: церебральный инсульт, головокружение, головная боль, слабость; при применении в высоких дозах - бессонница, тревожность, депрессия, спутанность сознания, парестезии, нарушения сна, нарушение равновесия.

Со стороны органов чувств: нарушения вестибулярного аппарата, нарушения слуха и зрения, шум в ушах, изменения вкуса или временная потеря вкуса.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, холестатическая желтуха, диспепсия, запор, снижение аппетита, стоматит, глоссит, сухость во рту, повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия; в единичных случаях - кишечная непроходимость, нарушения функции печени, гепатит, панкреатит и прогрессирующий некроз печени (вплоть до летального исхода).

Со стороны дыхательной системы: сухой кашель, легочные инфильтраты, бронхоспазм, одышка, ринит, ринорея, синусит, фарингит, дисфония.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, фотосенсибилизация, ангионевротический отек тканей лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); в единичных случаях - ангионевротический отек кишечника.

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения; редко - эозинофилия; в единичных случаях - агранулоцитоз, панцитопения, гемолиз.

Со стороны обмена веществ: повышение содержания мочевины, гиперкалиемия, гипонатриемия.

Прочие: алопеция, онихолиз, снижение потенции; в единичных случаях - повышенный титр антинуклеарных антител.

Антипсихотическое средство (нейролептик). Обладает сродством к серотониновым 5-НТ_2A/C-, 5-НТ₃-, 5-НТ₆-рецепторам; допаминовым D₁-, D₂-, D₃-, D₄-, D₅-рецепторам; M_1-5-холинорецепторам; α₁-адренорецепторам и гистаминовым H₁-рецепторам. Проявляет антагонизм в отношении серотониновых 5-НТ-, допаминовых и холинорецепторов.

В условиях in vitro и in vivo обладает более выраженным сродством и активностью в отношении серотониновых 5-НТ₂-рецепторов, по сравнению с допаминовыми D₂-рецепторами. По данным электрофизиологических исследований оланзапин селективно снижает возбудимость мезолимбических (А10) допаминергических нейронов и, в тоже время, оказывает незначительное действие на стриатные (А9) нервные пути, участвующие в регуляции моторных функций. Оланзапин снижает условный защитный рефлекс (тест, характеризующий антипсихотическую активность) в более низких дозах, чем это требуется для достижения каталепсии (расстройство, отражающее побочное влияние на моторную функцию). В отличие от других нейролептиков, оланзапин усиливает противотревожное действие при проведении анксиолитического теста.

При применении оланзапина уменьшаются как продуктивные (в т.ч. бред, галлюцинации), так и негативные расстройства.

Ингибитор АПФ - фермента, катализирующего превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Ангиотензин II проявляет мощный сосудосуживающий эффект, усиливает выведение калия и задерживает экскрецию натрия.

Спираприл оказывает антигипертензивное, сосудорасширяющее, кардиопротекторное и натрийуретическое действие, воздействуя, прежде всего, на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему; он также способствует высвобождению биологически активных веществ, оказывающих натрийуретическое и сосудорасширяющее действие (простагландины Е1 и Е2, эндотелиальный фактор расслабления, предсердный натрийуретический фактор) и уменьшает образование аргинин-вазопрессина и эндотелина-1, обладающих сосудосуживающими свойствами.

Эффект препарата развивается в течение 1 ч после приема, достигает максимума через 4-8 ч и продолжается около 24 ч.

После приема внутрь оланзапин хорошо абсорбируется из ЖКТ, C_max в плазме достигается через 5-8 ч. Концентрации оланзапина в плазме имеют линейную зависимость от дозы (в диапазоне от 1 до 20 мг). Прием пищи не оказывает влияния на абсорбцию оланзапина.

При концентрации в плазме от 7 до 1000 нг/мл связывание с белками плазмы составляет около 93%.

Оланзапин метаболизируется в печени путем конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который теоретически не проникает через ГЭБ. Изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 участвуют в образовании N-десметил и 2-гидроксиметил метаболитов оланзапина. В экспериментальных исследованиях на животных показано, что эти метаболиты обладают значительно менее выраженной фармакологической активностью in vivo, чем оланзапин. Основная фармакологическая активность обусловлена неизмененным оланзапином.

Активность изофермента CYP2D6 не влияет на уровень метаболизма оланзапина.

У здоровых добровольцев после приема внутрь T_1/2 оланзапина составляет 33 ч (21-54 ч), а средний плазменный клиренс - 26 л/ч (12-47 л/ч).

Около 57% оланзапина, меченного радиоизотопами, выводится с мочой, в основном в виде метаболитов.

Фармакокинетические показатели оланзапина варьируют в зависимости от пола, возраста, наличия пристрастия к курению:

Однако степень изменений T_1/2 и плазменного клиренса под влиянием каждого из указанных факторов значительно уступает степени индивидуальных различий этих показателей.

Достоверных различий между средними значениями T_1/2 и плазменного клиренса оланзапина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, по сравнении с лицами с нормальной функцией почек, не установлено.

У курящих пациентов с незначительными нарушениями функции печени плазменный клиренс оланзапина ниже, чем у некурящих без таких нарушений.

Всасывание

После приема препарата внутрь абсорбция из ЖКТ составляет 45%. Абсолютная биодоступность спираприла составляет примерно 50%, спираприлата - 70%. C_max в плазме крови спираприла достигается через 45-90 мин, спираприлата - через 2-3 ч.

Распределение

Связывание с белками плазмы спираприла и его активного метаболита составляет 90%.

Метаболизм

Биотрансформируется в печени с образованием активного метаболита - спираприлата.

Выведение

Выводится с мочой (40%) и калом (51%) в неизмененном виде и в виде метаболитов. T_1/2 составляет 2 ч для первой фазы экскреции и 40 ч - для второй фазы.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения оланзапина при беременности не проводилось. Применение возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери значительно превышает потенциальный риск для плода.

В настоящее время отсутствуют данные о выделении оланзапина с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Квадроприл противопоказан к применению при беременности.

При необходимости применения Квадроприла в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Если на фоне лечения Квадроприлом наступила беременность, терапию следует отменить, т.к. при приеме Квадроприла может произойти внутриутробное повреждение плода (нарушение развития почек, снижение АД плода и новорожденных, нарушение функции почек, гиперкалиемия, гипоплазия черепа, олигогидрамнион, контрактура конечностей, деформация черепа, гипоплазия легких).

С особой осторожностью применять при увеличении активности АСТ и АЛТ у больных с недостаточностью функции печени, ограниченным функциональным резервом печени или у пациентов, получающих лечение потенциально гепатотоксическими препаратами. В случае увеличения активности АСТ и/или АЛТ во время лечения оланзапином, требуется тщательное наблюдение за пациентом, и, при необходимости, снижение дозы.

С осторожностью применять у пациентов с эпилептическими припадками в анамнезе или подверженных воздействию факторов, снижающих порог судорожной готовности.

С осторожностью применять у пациентов с пониженным количеством лейкоцитов и/или нейтрофилов, обусловленным различными причинами; с признаками угнетения/токсического нарушения функции костного мозга под воздействием лекарственных средств в анамнезе; с угнетением функции костного мозга, обусловленного сопутствующим заболеванием, радиотерапией или химиотерапией в анамнезе; с гиперэозинофилией или миелопролиферативным заболеванием. В клинических исследованиях применение оланзапина у больных с клозапинзависимой нейтропенией или агранулоцитозом в анамнезе не сопровождалось рецидивами указанных расстройств.

С осторожностью применять у пациентов с клиническими проявлениями гиперплазии предстательной железы, паралитической непроходимостью кишечника, закрытоугольной глаукомой и сходными состояниями.

При лечении нейролептиками, включая оланзапин, возможно развитие ЗНС. Клинические проявления ЗНС или значительное повышение температуры тела без других симптомов данного синдрома требуют отмены всех нейролептиков, включая оланзапин.

При длительной терапии нейролептиками существует риск развития поздней дискинезии. При развитии признаков поздней дискинезии рекомендуется снижение дозы или отмена оланзапина. Симптомы поздней дискинезии могут появляться или нарастать после отмены терапии.

Учитывая характер действия оланзапина на ЦНС, следует с осторожностью применять его в комбинации с другими лекарственными препаратами центрального действия и этанолом.

Безопасность и эффективность оланзапина у пациентов в возрасте до 18 лет не изучены.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами

В период лечения следует с осторожностью заниматься видами деятельности, связанными с необходимостью концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Артериальная гипотензия, возникшая после приема первой дозы, не является противопоказанием для дальнейшего применения Квадроприла (после нормализации АД, последующий регулярный прием не приводит к артериальной гипотензии).

У пациентов с реноваскулярной гипертензией необходимо систематически контролировать содержание креатинина и мочевины в плазме.

У пациентов с аутоиммунными заболеваниями необходим регулярный контроль содержания числа лейкоцитов в крови.

Назначение на фоне гиперкалиемии следует проводить под контролем концентрации калия в плазме крови.

При проведении хирургических вмешательств с применением общей анестезии у пациентов, принимающих Квадроприл , возможно выраженное снижение АД. Перед проведением общей анестезии необходимо предупредить врача-анестезиолога о применении ингибиторов АПФ.

Во время лечения Квадроприлом нельзя применять для гемодиализа или гемофильтрации мембраны, содержащие полиакрилнитрил-металлилсульфонат (например, AN69), так как существует опасность возникновения реакций повышенной чувствительности вплоть до развития шока, угрожающего жизни больного. В случае необходимости неотложного диализа или гемофильтрации, перед проведением этих процедур больному либо назначают другой антигипертензивный препарат (не ингибитор АПФ), либо применяют другую диализную мембрану.

Во время проведения плазмафереза с сульфатом декстрана при сопутствующей терапии ингибитором АПФ могут возникать реакции повышенной чувствительности, угрожающие жизни больного.

Во время десенсибилизирующей терапии, направленной на устранение симптомов, вызываемых ядом насекомых (укусах пчел или ос), на фоне приема ингибитора АПФ могут развиваться анафилактические реакции, иногда угрожающие жизни больного (снижение АД, одышка, рвота, аллергические высыпания на коже).

Лечение проводят под постоянным врачебным контролем.

У больных со сниженным ОЦК в организме (обусловленным, например, рвотой, диареей, приемом диуретиков), ослаблением сократительной способности сердца или злокачественной артериальной гипертензией в начале лечения Квадроприлом может отмечаться резкое падение АД. По возможности перед началом лечения Квадроприлом следует восполнить дефицит ОЦК в организме или ограничить проводимую терапию диуретиками и, если необходимо, их отменить.

Во избежание непредсказуемого резкого падения АД после приема первой дозы, а также после повышения дозы диуретиков и/или повышения дозы Квадроприла за этими больными устанавливают врачебное наблюдение в течение не менее 6 ч.

В связи с тем, что в редких случаях при приеме ингибиторов АПФ отмечается ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, гортани или глотки, возможно появление данной побочной реакции и при приеме Квадроприла. В этом случае лечение Квадроприлом следует немедленно прекратить и установить наблюдение за состоянием пациента вплоть до полного исчезновения отека. Даже в случае отека языка без нарушения дыхания может потребоваться длительное наблюдение за состоянием пациента и принятие экстренных мер, так как в очень редких случаях при отеках языка и гортани отмечали смертельный исход.

При отеке тканей с вовлечением гортани, глотки и/или языка следует срочно ввести эпинефрин п/к в дозе 0.3-0.5 мг или медленно в/в в дозе 0.1 мг под контролем ЭКГ и АД, затем назначают ГКС. После этого рекомендуется в/в введение антигистаминных средств (блокаторов гистаминовых Н₁-рецепторов).

У больных со злокачественной артериальной гипертензией или с сердечной недостаточностью терапию Квадроприлом начинают в стационаре.

В период лечения необходимо воздерживаться от приема этанола.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, с этанолом усиливается угнетающее влияние на ЦНС, антигипертензивное действие.

Метаболизм оланзапина может изменяться под действием ингибиторов или индукторов изофермента CYP1A2. Плазменный клиренс оланзапина повышается у курящих пациентов и у больных, принимающих карбамазепин (в связи с увеличением активности CYP1A2). Сильные ингибиторы CYP1A2 могут снижать плазменный клиренс оланзапина.

Одновременный прием активированного угля уменьшает биодоступность оланзапина на 50-60%.

При одновременном применении с флувоксамином повышается концентрация оланзапина в плазме крови.

Прием флуоксетина (60 мг однократно или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) вызывает увеличение C_max оланзапина в плазме крови в среднем на 16% и снижение плазменного клиренса оланзапина в среднем на 16%.

Антигипертензивные препараты (особенно в сочетании с диуретиками), снотворные препараты, средства для общего наркоза усипивают гипотензивное действие Квадроприла.

НПВС (например, ацетилсалициловая кислота, индометацин), в т.ч. и ингибиторы ЦОГ-2, могут ослаблять гипотензивный эффект Квадроприла.

При одновременном применении Квадроприла с препаратами калия, калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактоном, амилоридом, триамтереном), а также гепарином повышается риск развития гиперкалиемии.

Квадроприл при одновременном применении с солями лития вызывает повышение концентрации лития в плазме крови (необходим систематический контроль концентрации лития в сыворотке крови).

При совместном применении Квадроприла с аллопуринолом, прокаинамидом, а также лекарственными средствами, подавляющими защитные реакции организма (цитостатические, иммунодепрессивные средства, ГКС для системного применения) повышается риск развития лейкопении.

Квадроприл усиливает гипогликемическое действие инсулина, пероральных гипогликемических средств (бигуанидов, производных сульфонилмочевины).

При одновременном применении с эстрогенами или поваренной солью ослабляется антигипертензивное действие Квадроприла.

Одновременный прием Квадроприла и этанола приводит к усилению действия этанола.

Симптомы: выраженное снижение АД, брадикардия, коллапс, шок, нарушения водно-электролитного баланса, острая почечная недостаточность.

Лечение: симптоматическое (промывание желудка, назначение адсорбирующих веществ). В тяжелых случаях - госпитализация и поддержание жизненно-важных функций организма в условиях стационара.

Для выведения препарата из организма можно провести сеанс гемодиализа. При артериальной гипотензии, прежде всего, восполняют ОЦК в/в вливанием физиологического раствора. При необходимости дополнительно в/в вводят катехоламины. При выраженной брадикардии, которая не купируется с помощью лекарственных средств, имплантируют искусственный водитель ритма. Необходим контроль концентрации электролитов и креатинина в крови.