Золгенсма и Медатерн

Cпинальная мышечная атрофия (СМА) с биаллельной мутацией в гене SMN1 и клиническим диагнозом СМА 1 типа; СМА с биаллельной мутацией гена SMN1 и не более чем с тремя копиями гена SMN2.

В составе комплексной терапии ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда), хронической сердечной недостаточности, дисгормональной кардиомиопатии; в составе комплексной терапии острых и хронических нарушений мозгового кровообращения (инсульты и цереброваскулярная недостаточность); пониженная работоспособность, физическое перенапряжение (в т.ч. у спортсменов), послеоперационный период для ускорения реабилитации; синдром абстиненции при хроническом алкоголизме (в комбинации со специфической терапией алкоголизма).

Предназначен только для однократной в/в инфузии. Номинальная доза онасемноген абепарвовек составляет 1.1×10¹⁴ вг/кг. Общий вводимый объем определяется массой тела пациента.

Применяется в комплексе с иммуномодулирующей терапией по специальной схеме.

Лечение следует начинать и проводить в клинических центрах под наблюдением врача, имеющего опыт ведения пациентов со СМА.

Перед применением данного средства необходимо провести следующие лабораторные исследования: тест на определение содержания антител к AAV9 с использованием соответствующего валидированного метода исследования; оценка функции печени - определение активности АЛТ, АСТ и концентрации общего билирубина; клинический анализ крови (включая концентрацию гемоглобина и количество тромбоцитов); тест на тропонин I; определение концентрации креатинина.

Необходимость тщательного мониторинга функции печени, количества тромбоцитов и концентрации тропонина I после инфузии, а также необходимость назначения терапии ГКС следует учитывать при определении сроков лечения онасемноген абепарвовеком.

В случае острых или хронических неконтролируемых активных инфекций лечение следует отложить до разрешения инфекции или окончания фазы обострения.

В связи с возможностью развития возбуждающего эффекта рекомендуется применение в первой половине дня. Дозу устанавливают индивидуально в зависимости от показаний и пути введения.

При приеме внутрь разовая доза составляет 0.25-1 г, кратность приема и длительность лечения зависят от показаний.

Повышенная чувствительность к онасемноген абепарвовеку.

С осторожностью

Нарушения функции почек, нарушения функции печени (в частности, у пациентов с повышенной концентрацией билирубина, не связанной с желтухой новорожденных), недоношенные новорожденные до достижения ими возраста, соответствующего гестационному возрасту доношенного ребенка.

Повышение внутричерепного давления (в т.ч. при нарушении венозного оттока, внутричерепных опухолях), беременность, период лактации (грудного вскармливания), детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к мельдонию.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - тромбоцитопения; неизвестно - тромботическая микроангиопатия (ТМА).

Со стороны пищеварительной системы: часто - рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности печеночных ферментов; часто - гепатотоксичность; неизвестно - острая печеночная недостаточность, острое поражение печени.

Общие реакции: часто - пирексия.

Лабораторные исследования: часто - повышение концентрации тропонина (включает повышение концентрации тропонина и повышение концентрации тропонина I), повышение концентрации тропонина Т.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - тахикардия, изменения АД.

Со стороны ЦНС: редко - психомоторное возбуждение.

Со стороны пищеварительной системы: редко - диспептические симптомы.

Аллергические реакции: редко - кожный зуд, покраснения, сыпь, отек.

Генотерапевтическое средство, предназначенное для введения функциональной копии гена выживания моторных нейронов 1 (SMN1) в трансдуцированные клетки для устранения моногенной первопричины спинальной мышечной атрофии (СМА). Ожидается, что благодаря внедрению в моторные нейроны альтернативного источника экспрессии белка SMN, данное средство обеспечит выживание и корректное функционирование трансдуцированных моторных нейронов.

Онасемноген абепарвовек представляет собой не реплицирующийся рекомбинантный аденоассоциированный вирусный (AAV) вектор, который использует капсид аденоассоциированного вируса серотипа 9 (AAV9) для доставки стабильного, полностью функционального трансгена человеческого SMN. Установлено, что капсид AAV9 способен проникать через ГЭБ и трансдуцировать моторные нейроны. Ген SMN1, содержащийся в онасемноген абепарвовеке, предназначен для того, чтобы персистировать в ядре трансдуцированных клеток в виде эписомальной ДНК, ожидается, что он будет стабильно экспрессироваться на протяжении длительного времени в постмитотических клетках. Способность вируса AAV9 вызывать заболевание у человека неизвестна. Трансген вводится в клетки-мишени в виде самокомплементарной двухцепочечной молекулы. Экспрессия трансгена регулируется конститутивным промотором (гибрид промотора гена куриного β-актина и энхансера транскрипции цитомегаловируса), который обеспечивает постоянную и устойчивую экспрессию белка SMN. Описанный механизм действия подкреплен данными доклинических исследований и данными по биораспределению в организме человека.

Средство, улучшающее метаболизм, аналог гамма-бутиробетаина. Подавляет гамма-бутиробетаингидроксиназу, угнетает синтез карнитина и транспорт длинноцепочечных жирных кислот через оболочки клеток, препятствует накоплению в клетках активированных форм неокисленных жирных кислот - производных ацилкарнитина и ацилкоэнзима А.

В условиях ишемии восстанавливает равновесие процессов доставки кислорода и его потребления в клетках, предупреждает нарушение транспорта АТФ; одновременно с этим активирует гликолиз, который протекает без дополнительного потребления кислорода. В результате снижения концентрации карнитина усиленно синтезируется гамма-бутиробетаин, обладающий вазодилатирующими свойствами. Механизм действия определяет многообразие его фармакологических эффектов: повышение работоспособности, уменьшение симптомов психического и физического перенапряжения, активация тканевого и гуморального иммунитета, кардиопротекторное действие.

В случае острого ишемического повреждения миокарда замедляет образование некротической зоны, укорачивает реабилитационный период. При сердечной недостаточности повышает сократимость миокарда, увеличивает толерантность к физической нагрузке, снижает частоту приступов стенокардии. При острых и хронических ишемических нарушениях мозгового кровообращения улучшает циркуляцию крови в очаге ишемии, способствует перераспределению крови в пользу ишемизированного участка. Эффективен при сосудистой и дистрофической патологии глазного дна. Оказывает тонизирующее действие на ЦНС, устраняет функциональные нарушения со стороны нервной системы у больных хроническим алкоголизмом при синдроме абстиненции.

Оценка биораспределения была проведена у двух пациентов, которые умерли через 5.7 и 1.7 месяцев соответственно после инфузии препарата онасемноген абепарвовека в дозе 1.1×10¹⁴ вектор-геномов (вг)/кг. В обоих случаях максимальное содержание векторной ДНК было обнаружено в печени. Векторная ДНК была также обнаружена в селезенке, сердце, поджелудочной железе, паховых лимфатических узлах, скелетных мышцах, периферических нейронах, почках, легких, кишечнике, гонадах, спинном мозге, головном мозге и тимусе. Иммунное окрашивание на белок SMN выявило генерализованную экспрессию SMN в моторных нейронах спинного мозга, нейронах и глиальных клетках головного мозга, а также в сердце, печени, скелетных мышцах и других изученных тканях. Исследования выделения вектора онасемноген абепарвовека оценивали количество вектора, выводимого из организма со слюной, мочой и калом. Онасемноген абепарвовек обнаруживался в биологическом материале в постинфузионном периоде. Онасемноген абепарвовек выводился главным образом с калом, причем основная часть выводилась в течение 30 сут после применения.

После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет около 78%. C_max в плазме достигается через 1-2 ч после приема. Биотрансформируется в организме с образованием двух основных метаболитов, которые выводятся почками. T_1/2 составляет 3-6 ч и зависит от дозы.

Исследования репродуктивной и эмбриофетальной токсичности данного средства у животных не проводились.

При беременности и в период лактации (грудного вскармливания) применение противопоказано.

Предназначен для применения у детей по показаниям.

Безопасность и эффективность онасемноген абепарвовека у недоношенных новорожденных до достижения полного гестационного возраста не установлены. Данные по применению препарата у данной категории пациентов отсутствуют. Следует тщательно оценить возможность применения препарата в связи с возможным негативным влиянием глюкокортикостероидов на их неврологическое развитие

Опыт применения препарата у пациентов 2 лет и старше или с массой тела выше 13,5 кг ограничен. Безопасность и эффективность онасемноген абепарвовека у данной группы пациентов не установлены

У детей и подростков в возрасте до 18 лет эффективность и безопасность мельдония не установлена.

Мельдоний в форме капсул противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет; в форме сиропа - у детей в возрасте до 12 лет.

Не применимо.

Образование анти-AAV9 антител может наблюдаться на фоне естественного воздействия вируса. В ряде исследований, направленных на изучение распространенности антител к AAV9 в общей популяции, установлена низкая частота предшествующего контакта с AAV9 вирусом в педиатрической популяции. Следует оценить содержание антител к AAV9 у пациентов до инфузии данного средства. Повторное тестирование может быть выполнено, если титр антител к AAV9 превышает 1:50. Эффективность и безопасность применения данного средства у пациентов с уровнем анти-AAV9 антител выше 1:50 неизвестна.

Поскольку СМА вызывает прогрессирующее и необратимое повреждение моторных нейронов, терапевтическая эффективность применения данного средства у пациентов с клиническими симптомами зависит от степени тяжести заболевания на момент лечения, при этом раннее начало терапии имеет потенциально более высокую эффективность. Несмотря на то, что у пациентов со СМА на поздних стадиях развитие крупной моторики не достигнет уровня здоровых сверстников, такие пациенты могут получить клиническую пользу от заместительной генной терапии, эффективность которой зависит от степени развития заболевания на момент лечения. Лечащий врач должен учитывать, что польза от терапии значительно снижается у пациентов с выраженной мышечной слабостью и дыхательной недостаточностью, у пациентов, находящихся на ИВЛ и у пациентов, не способных глотать.

У пациентов со СМА на поздней стадии, которым требуется жизнеобеспечение с постоянной ИВЛ, без способности полноценно развиваться, соотношение польза/риск препарата не установлено.

Иммунный ответ к капсиду AAV9 произойдет после инфузии онасемноген абепарвовека, включая образование антител против капсида AAV9, несмотря на иммуномодулирующую терапию и опосредованный Т-клетками иммунный ответ.

При применении данного средства отмечались случаи системного иммунного ответа, в т.ч. иммуноопосредованной гепатотоксичности, в основном проявлявшейся увеличением активности АЛТ и АСТ, а в некоторых случаях - в виде острого тяжелого поражения печени или острой печеночной недостаточности. Иммуноопосредованная гепатотоксичность может требовать коррекции схемы применения ГКС, в т.ч. более длительного применения, увеличения дозы или более длительного периода постепенной отмены.

У пациентов с сопутствующим нарушением функции печени или острым вирусным инфекционным заболеванием печени может увеличиваться риск острого тяжелого поражения печени/острой печеночной недостаточности. Следует контролировать функцию печени в течение по меньшей мере 3 месяцев после инфузии.

Риск и пользу, связанные с применением данного средства у пациентов с нарушением функции печени, следует тщательно сопоставлять с рисками, которым подвергается пациент в отсутствие терапии.

В некоторых случаях одновременная активация иммунной системы (например, в результате инфекции, вакцинации) признана способствующим фактором развития тромботической микроангиопатии.

Тромбоцитопения является ключевым признаком тромбоцитопенической микроангиопатии, в связи с чем необходимо контролировать количество тромбоцитов, наряду с другими признаками и симптомами, такими как артериальная гипертензия, образование кожных и подкожных кровоизлияний, судороги или уменьшение количества выделяемой мочи. В случае, если данные признаки и симптомы возникают на фоне тромбоцитопении, следует провести дальнейшую диагностическую оценку с целью выявления гемолитической анемии и нарушения функции почек. При выявлении клинических признаков, симптомов и/или лабораторных показателей ТМА следует незамедлительно проконсультировать пациента у детского гематолога и/или детского нефролога с целью подбора терапии ТМА согласно клиническим показаниям.

В некоторых случаях увеличение концентрации тропонина I может указывать на повреждение ткани миокарда. На основании этих результатов и кардиотоксичности, отмеченной в доклинических исследованиях у мышей, концентрацию тропонина I следует определять до инфузии данного средства и контролировать в течение по меньшей мере последующих 3 месяцев вплоть до возвращения данного показателя в пределы нормы для пациентов со СМА. При необходимости следует рассмотреть вопрос о консультации у специалиста-кардиолога.

Не следует начинать иммуномодулирующую терапию на фоне активной инфекции, как острой (например, острая респираторная инфекция или острый гепатит), так и неконтролируемой хронической инфекции (например, хронический гепатит B в активной фазе).

Иммуномодулирующий режим также может оказывать влияние на иммунный ответ к сопутствующим инфекциям (например, респираторным), что может привести к их более тяжелому клиническому течению. Рекомендовано уделять особое внимание диагностике и активной терапии инфекционных заболеваний соответственно. Рекомендовано проведение своевременной сезонной профилактики респираторно-синцитиальных вирусных инфекций.

По возможности график вакцинации пациента следует скорректировать с учетом применения ГКС в пре- и постинфузионном периоде применения данного средства. Лечащему врачу следует помнить о возможном развитии надпочечниковой недостаточности в случае продолжительного применения ГКС или при увеличении его дозы.

Временное выделение онасемноген абепарвовека происходит, главным образом, с продуктами жизнедеятельности. Лицам, осуществляющим уход, и семьям пациентов следует рекомендовать следующие инструкции по правильному обращению с испражнениями пациента: в течение как минимум одного месяца после введения препарата следует тщательно соблюдать гигиену рук после непосредственного контакта с продуктами жизнедеятельности пациента; одноразовые подгузники можно плотно упаковывать в двойные пластиковые пакеты и утилизировать вместе с бытовыми отходами.

С осторожностью применять при заболеваниях печени и/или почек, особенно в течение длительного времени.

Многолетний опыт лечения острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии в кардиологических отделениях показывает, что мельдоний не является средством первого ряда при остром коронарном синдроме.

По возможности график вакцинации пациента следует скорректировать с учетом введения ГКС до и после инфузии данного средства. Рекомендуется проведение сезонной вакцинации против респираторно-синцитиального вируса.

Пациентам, получающим ГКС в иммуносупрессивных дозах (например, преднизолон в дозе 20 мг или 2 мг/кг массы тела либо другой ГКС в эквивалентной дозе ежедневно на протяжении >2 недель), не следует вводить живые вакцины, такие как тривакцина против кори, эпидемического паротита и краснухи и вакцина против ветряной оспы.

При совместном применении мельдоний усиливает действие антиангинальных средств, некоторых гипотензивных препаратов, сердечных гликозидов.

При одновременном применении мельдония с нитроглицерином, нифедипином, альфа-адреноблокаторами, антигипертензивными средствами и периферическими вазодилататорами возможно развитие умеренной тахикардии, артериальной гипотензии (при данных комбинациях требуется осторожность).