Золера и Ланзоптол

Постменопаузный остеопороз (для снижения риска переломов бедренной кости, позвонков и внепозвоночных переломов, для увеличения минеральной плотности кости); профилактика последующих (новых) остеопоротических переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости; остеопороз у мужчин; профилактика и лечение остеопороза, вызванного применением ГКС; профилактика постменопаузного остеопороза (у пациенток с остеопенией); костная болезнь Педжета.

Остеолитические, остеобластические и смешанные костные метастазы солидных опухолей и остеолитические очаги при множественной миеломе, в составе комбинированной терапии; гиперкальциемия, вызванная злокачественной опухолью.

• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• рефлюкс-эзофагит, эрозивно-язвенный эзофагит;
• эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, связанные с приемом НПВП, стрессовые язвы;
• эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированные с Helicobacter pylori (в составе комплексной терапии);
• синдром Золлингера-Эллисона.

Вводят в/в капельно.

Доза и схема лечения зависят от показаний, терапевтической эффективности.

Препарат принимают внутрь.

При язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в фазе обострения назначают по 30 мг/сут в течение 2-4 недель, в резистентных случаях - до 60 мг/сут.

При язвенной болезни желудка в фазе обострения и эрозивно-язвенном эзофагите - по 30-60 мг/сут в течение 4-8 недель.

При эрозивно-язвенных поражениях ЖКТ, вызванных приемом НПВП - по 30 мг/сут в течение 4-8 недель.

С целью эрадикации Helicobacter pylori - по 30 мг 2 раза/сут в течение 10-14 дней в сочетании с антибактериальными средствами.

Для противорецидивного лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки - по 30 мг/сут.

Для противорецидивного лечения рефлюкс-эзофагита - 30 мг/сут в течение длительного времени (до 6 мес).

При синдроме Золлингера-Эллисона дозу устанавливают индивидуально до достижения уровня базальной секреции менее 10 ммоль/ч.

Капсулы следует проглатывать целиком, не разжевывая.

Тяжелые нарушения минерального обмена, включая гипокальциемию; нарушения функции почек тяжелой степени (КК <35 мл/мин); беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к золедроновой кислоте или к любым бисфосфонатам.

• злокачественные новообразования в ЖКТ;
• I триместр беременности;
• период лактации;
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при печеночной и/или почечной недостаточности, беременности (II и III триместры), пациентам пожилого возраста.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия.

Со стороны обмена веществ: нечасто - снижение аппетита; частота неизвестна - дегидратация (развивающаяся вследствие постинфузионных явлений, таких как лихорадка, рвота и диарея), гипофосфатемия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - заторможенность, парестезии, сонливость, тремор, обморок, гипестезия, дисгевзия.

Нарушения психики: нечасто - бессонница, тревога.

Со стороны органа зрения: нечасто - конъюнктивит, боль в глазах, вертиго; редко - увеит, эписклерит, ирит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто- повышение АД, внезапное покраснение лица; частота неизвестна - выраженное снижение АД (у пациентов с факторами риска).

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель, одышка.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, гипергидроз, кожный зуд, эритема.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея; нечасто - диспепсия, боль в верхних отделах живота, боль в животе, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, эзофагит.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, миалгия, боль в костях, боль в спине и конечностях; нечасто - боль в области шеи, скованность в мышцах, отек в области суставов, мышечные спазмы, боль в области грудной клетки костно-мышечного происхождения, костно-мышечная боль, скованность суставов, артрит, мышечная слабость; частота неизвестна - остеонекроз челюсти.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышение концентрации креатинина крови, поллакиурия, протеинурия.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - грипп, назофарингит.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию, анафилактический шок, ангионевротический отек, бронхоспазм, крапивницу.

Общие реакции и нарушения в месте введения: очень часто - лихорадка; часто - гриппоподобный синдром, озноб, повышенная утомляемость, астения, боль, общее недомогание; нечасто - периферические отеки, жажда, реакции острой фазы, некардиогенная боль в груди.

Со стороны пищеварительной системы: повышение или снижение аппетита, тошнота, боль в животе; редко - диарея или запор; в отдельных случаях - язвенный колит, кандидоз ЖКТ, повышение активности печеночных ферментов, повышение содержания билирубина в крови.

Со стороны ЦНС: головная боль; редко - недомогание, головокружение, сонливость, депрессия, тревога.

Со стороны дыхательной системы: редко - кашель, фарингит, ринит, инфекции верхних отделов дыхательных путей, гриппоподобный синдром.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения (с геморрагическими проявлениями); в отдельных случаях - анемия.

Аллергические реакции: кожная сыпь; в отдельных случаях - многоформная эритема.

Дерматологические реакции: редко - алопеция; в отдельных случаях - фотосенсибилизация.

Прочие: редко - миалгия.

Ингибитор костной резорбции, азотсодержащий бисфосфонат. Действует преимущественно на кость, подавляет активность остеокластов и резорбцию костной ткани.

Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. После в/в введения золедроновая кислота быстро перераспределяется в кости и, подобно другим бисфосфонатам, локализуется преимущественно в местах ремоделирования костной ткани.

Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является фермент фарнезилпирофосфатсинтетаза (ФПС), при этом не исключается возможность других механизмов действия. Продолжительный период действия определяется высоким аффинитетом к активному центру ФПС и выраженным сродством к минерализованной костной ткани.

За исключением высокого антирезорбтивного действия, влияние золедроновой кислоты на костную ткань сходно с таковым для других бисфосфонатов.

Помимо ингибирующего действия на резорбцию костной ткани, золедроновая кислота обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими терапевтическую эффективность при костных метастазах.

In vivo: ингибирование остеокластической резорбции костной ткани, изменяющее микросреду костного мозга, приводящее к снижению роста опухолевых клеток; антиангиогенная активность. Подавление костной резорбции клинически сопровождается также выраженным снижением болевых ощущений.

In vitro: ингибирование пролиферации остеобластов, прямая цитотоксическая и проапоптическая активность, синергический цитостатический эффект с противоопухолевыми препаратами; антиадгезивная/инвазивная активность.

Золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и раковой опухоли молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток раковой опухоли молочной железы через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее антиметастатических свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и у животных вызывает антиангиогенное действие.

У пациентов с гиперкальциемией, вызванной опухолью, было показано, что действие золедроновой кислоты характеризуется снижением концентрации кальция в сыворотке и уменьшением его выведения с мочой.

После начала инфузии концентрация золедроновой кислоты в плазме быстро увеличивается, достигая C_max в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% после 4 ч и на менее чем 1% - после 24 ч с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, не превышающих 0.1% от C_max до повторной инфузии на 28-й день.

Золедроновая кислота, введенная в/в, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение из системной циркуляции с T_1/2 0.24 ч и 1.87 ч и длительная фаза с конечным T_1/2, составляющим 146 ч. Не отмечено кумуляции при повторных введениях каждые 28 дней.

Золедроновая кислота не подвергается системному метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 39±16% введенной дозы. Остальное количество в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий плазменный клиренс составляет 5.04±2.5 л/ч. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на AUC.

С калом выводится менее 3%.

Почечный клиренс золедроновой кислоты положительно коррелирует с КК.

Показано низкое сродство золедроновой кислоты к компонентам крови. Связывание с белками плазмы невысокое (в среднем около 50%) и не зависит от концентрации золедроновой кислоты.

Всасывание

После приема внутрь абсорбция высокая. Прием пищи снижает абсорбцию и биодоступность, но тормозящее влияние на желудочную секрецию остается одинаковым, независимо от приема пищи. При приеме внутрь в дозе 30 мг C_max в плазме крови достигается через 1.5-2.2. ч и составляет 0.75-1.15 мг/л.

Распределение

Связывание с белками плазмы - 97.7-99.4%.

Метаболизм

Активно метаболизируется при "первом прохождении" через печень.

Выведение

T_1/2 составляет 1.3-1.7 ч.

Выводится почками в виде метаболитов (14-23%) и через кишечник.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При печеночной недостаточности и у пациентов пожилого возраста выведение замедляется.

Препарат противопоказан к применению в I триместре беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

С осторожностью следует назначать препарат при беременности (II и III триместры).

Эффективность и безопасность применения золедроновой кислоты в педиатрической практике не установлены.

Препарат, содержащий золедроновую кислоту, следует применять строго по показаниям для соответствующей лекарственной формы.

С осторожностью применять у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести; у пациентов с полным или неполным сочетанием бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т.ч. в анамнезе); при одновременном применении с препаратами, способными оказывать значимое влияние на функцию почек (например, с антибиотиками-аминогликозидами или диуретическими средствами, вызывающими дегидратацию).

При повторном применении перед каждым введением следует определять концентрацию креатинина в сыворотке крови. Если полученные данные свидетельствуют об ухудшении функции почек, необходимо оценить риск и пользу проводимой терапии.

Перед инфузией следует исключить наличие дегидратации у пациента. Для обеспечения адекватной гидратации рекомендуется введение физиологического раствора до, во время или после инфузии золедроновой кислоты. Следует избегать гипергидратации пациента из-за риска возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

После введения золедроновой необходим постоянный контроль за концентрацией кальция, фосфора, магния и креатинина в сыворотке крови.

Если развивается гипокальциемия, гипофосфатемия или гипомагниемия, необходима краткосрочная поддерживающая терапия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с тем, что головокружение является одним из побочных эффектов золедроновой кислоты, пациентам следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности. При появлении головокружения следует воздержаться от указанных видов деятельности.

При одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов уровень кальция в сыворотке может оставаться сниженным более длительно, чем это требуется, поскольку возможно аддитивное влияние на концентрацию кальция в сыворотке крови.

При одновременном применении с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием повышается риск ухудшения функции почек.

При одновременном применении лансопразол замедляет выведение лекарственных средств, метаболизирующихся в печени путем микросомального окисления (в т.ч. диазепама, фенитоина, непрямых антикоагулянтов).

Снижает клиренс теофиллина на 10%.

Лансопразол изменяет pH-зависимую абсорбцию лекарственных средств, относящихся к группам слабых кислот (замедление) и оснований (ускорение).

Сукральфат снижает биодоступность лансопразола на 30% (необходимо соблюдать интервал между приемом этих препаратов 30-40 мин).

Антациды замедляют и снижают абсорбцию лансопразола (антациды следует назначать за 1 ч или через 1-2 ч после приема лансопразола).