Золера и Натриофолин Медак

Постменопаузный остеопороз (для снижения риска переломов бедренной кости, позвонков и внепозвоночных переломов, для увеличения минеральной плотности кости); профилактика последующих (новых) остеопоротических переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости; остеопороз у мужчин; профилактика и лечение остеопороза, вызванного применением ГКС; профилактика постменопаузного остеопороза (у пациенток с остеопенией); костная болезнь Педжета.

Остеолитические, остеобластические и смешанные костные метастазы солидных опухолей и остеолитические очаги при множественной миеломе, в составе комбинированной терапии; гиперкальциемия, вызванная злокачественной опухолью.

• интоксикация антагонистами фолиевой кислоты (метотрексатом, триметопримом и пириметамином);
• профилактика токсического действия метотрексата при применении его в повышенных и высоких дозах;
• колоректальный рак (в составе комбинированной терапии с фторурацилом).

Вводят в/в капельно.

Доза и схема лечения зависят от показаний, терапевтической эффективности.

Внутривенно струйно или в виде инфузии. Не вводить интратекально.

При выборе дозы и режима введения в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться специальной медицинской литературой.

Назначение антидотов антагонистов фолиевой кислоты рекомендуется после применения метотрексата в дозе ≥100 мг/м² поверхности тела пациента. При этом следует иметь в виду, что динатрия фолинат применяется в тех же дозировках, что и кальция фолинат. После внутривенных инфузий высоких доз метотрексата (от 500 мг/м² до 12-15 г/м²) введение Натриофолина медак начинают, как правило, через 24 часа после окончания введения метотрексата и продолжают в течение 72 часов или до достижения концентрации метотрексата в плазме крови менее 0,5 мкмоль/л. Унифицированных рекомендаций по применению Натриофолина медак не существует. Применение Натриофолина медак в этих случаях рекомендуется основывать на обязательном определении концентрации метотрексата (МТХ) в плазме крови (см. таблицу 1 в качестве примера).

Таблица 1

Для профилактики развития ХПН проводят гидратацию (3 л/сутки) и вводятнатрия гидрокарбонат для поддержания рН мочи на уровне 7 или выше.

У больных с кислой реакцией мочи, эксудативными выпотами, нарушением функции почек, непроходимостью кишечника может потребоваться более высокая доза Натриофолина медак и/или большая продолжительность лечения, так как выведение метотрексата у этой группы пациентов может быть замедлено. При сочетании с фторурацилом Натриофолин медак вводится:

• в дозе 500 мг/м внутривенно капельно в течение 1-2 ч в сочетании с внутривенным струйным введением фторурацила в дозе 600 мг/м² через 1 ч после начала инфузии Натриофолина медак или последующей внутривенной 24 часовой инфузией фторурацида в дозе 2600 мг/м², 1 раз в неделю в течение 6 недель с интервалом между повторными курсами 2 недели.
• в дозе 200 мг/м² внутривенно медленно (не менее 3 мин) или внутривенно капельно с последующим внутривенным введением фторурацила в дозе 370мг/м² ежедневно в течение 5 дней с интервалом 4-5 недель между повторными курсами.
• в дозе 20 мг/м² внутривенно с последующим внутривенным введением фторурацила в дозе 425 мг/м² ежедневно в течение 5 дней с интервалом 4-5 недель между повторными курсами.

Натриофолин медак можно применять неразведенным в случае инъекций, либо разведенным в случае инфузий. Приготовление раствора для инфузий необходимо осуществлять при соблюдении правил асептики. Препарат можно разводить 0.9% раствором хлорида натрия.

Можно применять только чистый раствор, без видимых посторонних частиц и примесей. Препарат предназначен только для однократного применения. Неиспользованный препарат подлежит уничтожению.

Тяжелые нарушения минерального обмена, включая гипокальциемию; нарушения функции почек тяжелой степени (КК <35 мл/мин); беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к золедроновой кислоте или к любым бисфосфонатам.

• повышенная чувствительность к динатрия фолинату или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
• пернициозная анемия или другие виды анемии, обусловленные дефицитом цианокобаламина (витамина B12);
• беременность и период кормления грудью.

С осторожностью: алкоголизм, эпилепсия, хроническая почечная недостаточность (ХПН), детский возраст до 2 лет (безопасность и эффективность для детей не установлена).

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия.

Со стороны обмена веществ: нечасто - снижение аппетита; частота неизвестна - дегидратация (развивающаяся вследствие постинфузионных явлений, таких как лихорадка, рвота и диарея), гипофосфатемия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - заторможенность, парестезии, сонливость, тремор, обморок, гипестезия, дисгевзия.

Нарушения психики: нечасто - бессонница, тревога.

Со стороны органа зрения: нечасто - конъюнктивит, боль в глазах, вертиго; редко - увеит, эписклерит, ирит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто- повышение АД, внезапное покраснение лица; частота неизвестна - выраженное снижение АД (у пациентов с факторами риска).

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель, одышка.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, гипергидроз, кожный зуд, эритема.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея; нечасто - диспепсия, боль в верхних отделах живота, боль в животе, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, эзофагит.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, миалгия, боль в костях, боль в спине и конечностях; нечасто - боль в области шеи, скованность в мышцах, отек в области суставов, мышечные спазмы, боль в области грудной клетки костно-мышечного происхождения, костно-мышечная боль, скованность суставов, артрит, мышечная слабость; частота неизвестна - остеонекроз челюсти.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышение концентрации креатинина крови, поллакиурия, протеинурия.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - грипп, назофарингит.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию, анафилактический шок, ангионевротический отек, бронхоспазм, крапивницу.

Общие реакции и нарушения в месте введения: очень часто - лихорадка; часто - гриппоподобный синдром, озноб, повышенная утомляемость, астения, боль, общее недомогание; нечасто - периферические отеки, жажда, реакции острой фазы, некардиогенная боль в груди.

Побочные реакции наблюдаются редко. При парентеральном введении имелись случаи гипертермии. Наблюдались отдельные случаи аллергических реакций, включая анафилактические реакции и сыпь. При применении высоких доз возможны диспепсические расстройства.

Ингибитор костной резорбции, азотсодержащий бисфосфонат. Действует преимущественно на кость, подавляет активность остеокластов и резорбцию костной ткани.

Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. После в/в введения золедроновая кислота быстро перераспределяется в кости и, подобно другим бисфосфонатам, локализуется преимущественно в местах ремоделирования костной ткани.

Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является фермент фарнезилпирофосфатсинтетаза (ФПС), при этом не исключается возможность других механизмов действия. Продолжительный период действия определяется высоким аффинитетом к активному центру ФПС и выраженным сродством к минерализованной костной ткани.

За исключением высокого антирезорбтивного действия, влияние золедроновой кислоты на костную ткань сходно с таковым для других бисфосфонатов.

Помимо ингибирующего действия на резорбцию костной ткани, золедроновая кислота обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими терапевтическую эффективность при костных метастазах.

In vivo: ингибирование остеокластической резорбции костной ткани, изменяющее микросреду костного мозга, приводящее к снижению роста опухолевых клеток; антиангиогенная активность. Подавление костной резорбции клинически сопровождается также выраженным снижением болевых ощущений.

In vitro: ингибирование пролиферации остеобластов, прямая цитотоксическая и проапоптическая активность, синергический цитостатический эффект с противоопухолевыми препаратами; антиадгезивная/инвазивная активность.

Золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и раковой опухоли молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток раковой опухоли молочной железы через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее антиметастатических свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и у животных вызывает антиангиогенное действие.

У пациентов с гиперкальциемией, вызванной опухолью, было показано, что действие золедроновой кислоты характеризуется снижением концентрации кальция в сыворотке и уменьшением его выведения с мочой.

Фолиниевая кислота является формиловым дериватом тетрагидрофолиевой кислоты и представляет собой активную форму фолиевой кислоты. Фолиниевая кислота участвует в целом ряде метаболических процессов, в том числе синтезе пуринов, синтезе пиримидиновых нуклеотидов и метаболизме аминокислот. Фолиниевая кислота используется в качестве антидота лекарственных средств, которые действуют как антагонисты фолиевой кислоты.

Существует биохимическое обоснование целесообразности комбинации динатрия фолината с фторурацилом: фторурацил ингибирует синтез ДНК посредством связывания с тимидилатсинтетазой. Совместное действие динатрия фолината с фторурацилом состоит в формировании стабильного трехкомпонентного комплекса, состоящего из тимидилатсинтетазы, 5-флюородеоксиуридинмонофосфата и 5,10- метилентетрагидрофолата. Это приводит к более интенсивному блоку тимидилатсинтетазы с усилением игибирования синтеза ДНК, результатом чего является повышение цитотоксичности по сравнению с таковой при монотерапии фторурацилом.

После начала инфузии концентрация золедроновой кислоты в плазме быстро увеличивается, достигая C_max в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% после 4 ч и на менее чем 1% - после 24 ч с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, не превышающих 0.1% от C_max до повторной инфузии на 28-й день.

Золедроновая кислота, введенная в/в, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение из системной циркуляции с T_1/2 0.24 ч и 1.87 ч и длительная фаза с конечным T_1/2, составляющим 146 ч. Не отмечено кумуляции при повторных введениях каждые 28 дней.

Золедроновая кислота не подвергается системному метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 39±16% введенной дозы. Остальное количество в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий плазменный клиренс составляет 5.04±2.5 л/ч. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на AUC.

С калом выводится менее 3%.

Почечный клиренс золедроновой кислоты положительно коррелирует с КК.

Показано низкое сродство золедроновой кислоты к компонентам крови. Связывание с белками плазмы невысокое (в среднем около 50%) и не зависит от концентрации золедроновой кислоты.

Биоэквивалентность динатрия фолината в сравнении с лицензированными препаратами кальция фолината была изучена в рамках фармакокинетических исследований и была оценена на основании соответствия фармакокинетических параметров для D- и L-фолиниевой кислот и для метаболита 5-метилтетрагидрофолиевая кислота. Исследования показали, что кальция фолинат и динатрия фолинат биоэквивалентны. Объем распределения фолиниевой кислоты не установлен. При внутривенном введении пик концентрации D/L- формилтетрагидрофолиевой кислоты, фолиниевой кислоты в плазме крови достигается через 10 минут.

Активный изомер, L-5-формилтетрагидрофолиевая кислота, в печени быстро превращается в 5-метилтетрагидрофолиевую кислоту. Предполагается, что это превращение не связано с присутствием дегидрофолатредуктазы и происходит наиболее быстро и полно при приеме внутрь, чем при парентеральном введении. Неактивный изомер, D-5-формилтетрагидрофолиевая кислота, выделяется почками в неизменном виде. Активный изомер - L-5-формилтетрагидрофолиевая кислота - частично экскретируется почками, но преимущественно метаболизируется до фолиевой кислоты.

Противопоказан при беременности и в период кормления грудью.

Эффективность и безопасность применения золедроновой кислоты в педиатрической практике не установлены.

С осторожностью: детский возраст до 2 лет (безопасность и эффективность для детей не установлена).

Препарат, содержащий золедроновую кислоту, следует применять строго по показаниям для соответствующей лекарственной формы.

С осторожностью применять у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести; у пациентов с полным или неполным сочетанием бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т.ч. в анамнезе); при одновременном применении с препаратами, способными оказывать значимое влияние на функцию почек (например, с антибиотиками-аминогликозидами или диуретическими средствами, вызывающими дегидратацию).

При повторном применении перед каждым введением следует определять концентрацию креатинина в сыворотке крови. Если полученные данные свидетельствуют об ухудшении функции почек, необходимо оценить риск и пользу проводимой терапии.

Перед инфузией следует исключить наличие дегидратации у пациента. Для обеспечения адекватной гидратации рекомендуется введение физиологического раствора до, во время или после инфузии золедроновой кислоты. Следует избегать гипергидратации пациента из-за риска возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

После введения золедроновой необходим постоянный контроль за концентрацией кальция, фосфора, магния и креатинина в сыворотке крови.

Если развивается гипокальциемия, гипофосфатемия или гипомагниемия, необходима краткосрочная поддерживающая терапия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с тем, что головокружение является одним из побочных эффектов золедроновой кислоты, пациентам следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности. При появлении головокружения следует воздержаться от указанных видов деятельности.

Динатрия фолинат необходимо применять только под контролем врачей, имеющих опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических препаратов.

За исключением случаев передозировки антагонистами фолиевой кислоты динатрия фолинат не следует применять одновременно с противоопухолевыми препаратами - антагонистами фолиевой кислоты (например, метотрексат) с целью компенсации или уменьшения токсичности, поскольку терапевтический эффект антагонистов может быть нивелирован.

Сопутствующее применение динатрия фолината не снижает антибактериальную активность таких антагонистов фолиевой кислоты, как триметоприм и пириметамин. В режиме комбинированного назначения с фторурацилом профиль токсичности фторурацила может быть усилен или изменен динатрия фолинатом. Наиболее распространенными проявлениями в этом случае являются лейкопения, мукозиты, стоматиты и/или диарея, что может оказаться причиной ограничения дозы. При проведении терапии динатрия фолинатом и фторурацилом доза фторурацила в случае наступления токсических эффектов должна быть снижена больше, чем в случае применения фторурацила в режиме монотерапии.

При лечении случайной передозировки антагонистами фолиевой кислоты динатрия фолинат следует назначать как можно быстрее. При увеличении временного интервала между назначением антифолата (метотрексат) и началом поддержки динатрия фолинатом эффективность противодействия токсическим проявлениям падает. Для установления оптимальной дозы и продолжительности терапии динатрия фолинатом необходимо проводить мониторинг концентрации метотрексата в сыворотке крови. Замедление выведения метотрексата может быть вызвано его задержкой в местах скопления патологических жидкостей (таких, как асцит, плевральный выпот), почечной недостаточностью, несбалансированной гидратацией, применением нестероидных противовоспалительных препаратов или салицилатов. В таких случаях может быть показано назначение динатрия фолината в более высоких дозах или пролонгированно. Динатрия фолинат не воздействует на негематологическую токсичность метотрексата, такую, как нефротоксичность, вызванную преципитацией препарата и/или его метаболитов в почках.

У пациентов с эпилепсией, получающих фенобарбитал, фенитоин, примидон, существует риск увеличения частоты приступов из-за понижения концентрации антиэпилептических препаратов в крови. В течение терапии динатрия фолинатом и после его отмены рекомендуется осуществлять клиническое наблюдение, контроль концентрации антиэпилептических препаратов в плазме, а при необходимости - скорректировать их дозы.

Применение динатрия фолината при пернициозной и других мегалобластных анемиях, обусловленных дефицитом цианокобаламина (витамина В12), может привести к гематологической ремиссии с одновременным прогрессированием неврологических расстройств.

При одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов уровень кальция в сыворотке может оставаться сниженным более длительно, чем это требуется, поскольку возможно аддитивное влияние на концентрацию кальция в сыворотке крови.

При одновременном применении с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием повышается риск ухудшения функции почек.

Динатрия фолинат при одновременном применении снижает эффективность антагонистов фолиевой кислоты.

Уменьшает противосудорожную активность фенобарбитала, фенитоина и примидона. Может привести к усилению как терапевтического, так и токсического действия фторурацила, в связи с чем при совместном применении дозы фторурацила должны быть снижены.

Натриофолин медак совместим с фторурацилом. С другими препаратами смешивать Натриофолин медак нельзя.

Динатрия фолинат не токсичен. Даже при применении очень высоких доз признаков передозировки не наблюдается.