Золинза и Хаврикс

• лечение кожной Т-клеточной лимфомы, которая прогрессирует, персистирует или рецидивирует, несмотря на проведенную системную терапию.

• профилактика гепатита А с 12-месячного возраста.

Препарат следует принимать внутрь во время еды. Капсулы не вскрывать, проглатывать целиком.

Рекомендуемая доза препарата Золинза составляет 400 мг 1 раз/сут.

В случае возникновения непереносимости дозу можно снизить до 300 мг 1 раз/сут в течение 5 последовательных дней в неделю.

Лечение проводят до достижения полного контроля (отсутствие признаков дальнейшего прогрессирования) или же до появления признаков неприемлемой токсичности.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Переносимая суточная доза вориностата для пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности составляет 300 мг и 200 мг соответственно.

Хаврикс нельзя вводить в/в! Вакцина Хаврикс предназначена для в/м введения.

Перед введением вакцину следует обследовать визуально на предмет выявления инородных частиц и изменения внешнего вида. Непосредственно перед введением вакцины флакон или шприц нужно энергично встряхнуть до получения слегка мутноватой суспензии белого цвета. Если в вакцине обнаружены какие-либо отклонения от нормы, то такая упаковка с вакциной подлежит уничтожению.

Взрослым и детям старшего возраста вакцину следует вводить в область дельтовидной мышцы, а детям 12-24 мес - в переднелатеральную область бедра. Вакцину не следует вводить в ягодичную мышцу, а также п/к, поскольку при таких путях введения образование антител к вирусу гепатита А может не достигнуть оптимального уровня.

Схема вакцинации

Разовая доза при первичной вакцинации для взрослых и подростков в возрасте старше 16 лет составляет 1 мл, для детей и подростков в возрасте до 16 лет – 0.5 мл. Оптимальный срок введения ревакцинирующей дозы составляет 6-12 месяцев после введения вакцинирующей дозы, что обеспечивает длительную защиту привитых.

Если ревакцинация не проведена в срок от 6 до 12 мес, при необходимости защиты от заражения гепатитом А, ревакцинацию проводят в срок до 60 мес после введения первой дозы.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• тяжелая степень печеночной недостаточности;
• возраст до 18 лет;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания).

С осторожностью: умеренная степень печеночной недостаточности; тромбоэмболии в анамнезе; исходные тошнота, рвота и диарея (должны быть устранены до начала лечения); сахарный диабет и риск развития сахарного диабета.

• гиперчувствительность к какому-либо компоненту вакцины;
• симптомы гиперчувствительности на предыдущее введение вакцины Хаврикс .

Острые инфекционные и неинфекционные заболевания, обострение хронических заболеваний являются временными противопоказаниями для проведения прививок; при нетяжелых ОРВИ, острых кишечных заболеваниях прививки проводят сразу после нормализации температуры.

Безопасность препарата Золинза оценивалась у 111 пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой в двух клинических исследованиях. 86 пациентов принимали препарат в дозе 400 мг 1 раз/сут.

Характерные нежелательные реакции, связанные с приемом препарата Золинза в режиме 400 мг 1 раз/сут могут быть объединены в 4 группы симптомокомплексов: симптомы со стороны органов ЖКТ (диарея, тошнота, анорексия, снижение массы тела, рвота, запор, снижение аппетита), общие симптомы (повышенная утомляемость, озноб), гематологические нарушения (тромбоцитопения, анемия) и расстройство вкусовых ощущений (дисгевзия, сухость во рту).

Наблюдаемые очень часто (≥1/10) нежелательные реакции (клинические и лабораторные), связанные с лечением препаратом Золинза , у пациентов с кожной Т-кпеточной лимфомой, принимавших препарат в дозе 400 мг 1 раз/сут, указаны ниже.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - тромбоцитопения, анемия.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия, снижение аппетита.

Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея, тошнота, сухость во рту, рвота, запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, кожный зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - мышечные спазмы.

Со стороны нервной системы: очень часто - дисгевзия, головокружение, головная боль.

Со стороны сосудов: очень часто - периферические отеки.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, инфекции верхних дыхательных путей.

Общие реакции: очень часто - повышенная утомляемость, озноб; часто - повышение температуры тела.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - уменьшение массы тела, увеличение плазменной концентрации креатинина.

Нежелательные реакции 3-5 степени тяжести наблюдались для следующих из перечисленных выше реакций: тромбоцитопения (5.8%), анемия (2.3%), анорексия (2.3%), снижение аппетита (1.2%), тошнота (3.5%), мышечные спазмы (2.3%), повышенная утомляемость (2.3%), озноб (1.2%), снижение массы тела (1.2%). Ни одна из нежелательных реакций не имела 5 степень тяжести.

Профиль нежелательных реакций у пациентов, получавших другие дозы препарата, был аналогичным. Частота выраженных тромбоцитопении, анемии и чувства усталости была повышенной при лечении препаратом Золинза в дозах, превышающих 400 мг 1 раз/сут.

Серьезные нежелательные реакции

В клинических исследованиях у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой наблюдали следующие, связанные с лечением, серьезные нежелательные реакции (независимо от дозы препарата).

Определение категорий частоты нежелательных реакций: часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - стрептококковая бактериемия.

Со стороны системы кроветворения: часто - тромбоцитопения, анемия.

Со стороны обмена веществ: часто - дегидратация.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тромбоз глубоких вен, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: часто - эмболия ветвей легочной артерии.

Со стороны ЖКТ: нечасто - диарея, желудочно-кишечные кровотечения, тошнота, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - ишемия печени.

Со стороны нервной системы: нечасто - ишемический инсульт, обморок.

Общие нарушения: нечасто - боль в груди, смерть (неизвестной этиологии), пирексия.

Прекращение лечения

В подгруппе пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, получавших препарат Золинза в дозе 400 мг 1 раз/сут, 10.5% прекратили лечение в связи со связанными с лечением нежелательных реакций, в частности, с анемией, ангионевротическим отеком, астенией, болью в груди, тромбозом глубоких вен, ишемическим инсультом, летаргией, эмболией ветвей легочной артерии, поражением кожи и летальным исходом.

Изменение дозы

В подгруппе пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, получавших препарат Золинза в дозе 400 мг 1 раз/сут, у 10.5% пациентов потребовалось снизить дозу препарата Золинза в связи с нежелательными реакциями, в частности, увеличением плазменной концентрации креатинина, снижением аппетита, гипокалиемией, лейкопенией, нейтропенией, тромбоцитопенией и рвотой. Средняя продолжительность до появления первого побочного эффекта, повлекшего за собой снижение дозы препарата, составила 42 дня (от 17 до 263 дней).

Лабораторные и инструментальные данные

Отклонения лабораторных параметров наблюдали у 86 пациентов, принимавших препарат в суточной дозе 400 мг, и у 1 пациента, принимавшего препарат в суточной дозе 350 мг.

Увеличение плазменной концентрации глюкозы наблюдали у 69% пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, при этом выраженные изменения (3 степени) наблюдались только у 5 пациентов. Связь гипергликемии с проводимым лечением установлена у 4.7% пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, принимавших препарат в суточной дозе 400 мг.

Транзиторное невыраженное увеличение плазменной концентрации креатинина наблюдалось у 47.1% пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой.

Протеинурия наблюдалась у 51.4% (у 38 пациентов из 74) обследованных пациентов. Клиническая значимость протеинурии не установлена.

Дегидратация

Исходя из наблюдавшихся в клинических исследованиях случаев дегидратации, рассматриваемых как серьезная, связанная с лечением нежелательная реакция, пациентам рекомендовали соблюдать питьевой режим - не менее 2 л жидкости в день для обеспечения адекватной гидратации. После выполнения данной рекомендации частота эпизодов дегидратации снизилась.

Побочное действие у пациентов с другими онкологическими (не кожной Т-клеточной лимфомой) заболеваниями

В клинических исследованиях участвовали пациенты с солидными опухолями или другими онкогематологическими заболеваниями (не кожной Т-клеточной лимфомой), принимавшие препарат Золинза в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Связанные с лечением нежелательные реакции в этой группе пациентов были в целом сравнимы с профилем нежелательных реакций, наблюдаемых у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой. Частота отдельных нежелательных реакций в группе пациентов с не кожной Т-клеточной лимфомой была выше. Наблюдаемые только в группе пациентов с солидными опухолями и другими онкогематологическими заболеваниями нежелательные реакции включали единичные эпизоды: нечеткость зрения и слуха, дисфагию, астению, боль в животе, дивертикулит, гипонатриемию, немелкоклеточный рак легкого, кровотечение из опухоли, синдром Гийена-Барре, почечную недостаточность, задержку мочи, кашель, кровохарканье, эпизоды повышения АД и васкулиты.

У некоторых пациентов в восстановительный период после операций на кишечнике наблюдалось нарушение процесса заживления анастомоза. В связи с этим следует соблюдать осторожность при применении препарата Золинза в послеоперационном периоде, если пациенту требуется операция на кишечнике.

Профиль безопасности, представленный ниже, основан на данных, собранных в результате наблюдения более чем 5300 пациентов.

Частота встречаемости нежелательных явлений определяется следующим образом: очень часто (≥ 10%), часто (≥ 1% и <10%), иногда (≥ 0.1% и <1%), редко (≥ 0.01% и < 0.1%), очень редко (<0.01%).

Данные клинических исследований

Инфекции и инвазии: иногда - инфекции верхних дыхательных путей, ринит.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — потеря аппетита.

Со стороны нервной системы: очень часто - раздражительность, головная боль; часто - сонливость; иногда - головокружение; редко - снижение чувствительности, парестезии.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота.

Дерматологические реакции: иногда - сыпь; редко - зуд.

Со стороны костио-мышечной системы: иногда - миалгия, скелетно-мышечное напряжение.

Общие и местные реакции: очень часто - боль и покраснение в месте введения, утомляемость; часто - недомогание, лихорадка (>37.5°С), припухлость и уплотнение в месте введения; иногда - гриппоподобные симптомы; редко — озноб.

Пострегистрационные данные

Со стороны иммунной системы: анафилаксия, аллергические реакции, включая анафилактоидные реакции и симптомы аллергического состояния, напоминающие таковые при сывороточной болезни.

Со стороны нервной системы: судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: васкулит.

Аллергические реакции: ангионевротический отек, крапивница, многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия.

Вориностат является мощным ингибитором гистон-деацетилаз (HDAC) - HDAC1, HDAC2 и HDAC3 (класс I), а также HDAC6 (класс II) (ПК₅₀<86 нмоль/л). Эти ферменты катализируют отщепление ацетиловой группы от лизиновых остатков белков, в т.ч. гистонов и белков-факторов транскрипции. Противоопухолевая активность вориностата обусловлена подавлением активности HDAC с последующим накоплением ацетилированных белков, включая гистоны. Ацетилирование гистонов сопровождается транскрипционной активацией генов, в т.ч. генов-супрессоров опухолей, а их экспрессия, в свою очередь, индуцирует дифференцировку или апоптоз клеток и подавление опухолевого роста. Концентрация вориностата, вызывающая аккумуляцию ацетилированных гистонов, также обусловливает остановку клеточного цикла, дифференцировку или апоптоз видоизмененных клеток.

По данным исследований на клеточных культурах вориностат индуцирует апоптоз у большого числа видоизмененных (опухолевых) клеток. На культурах опухолевых клеток вориностат продемонстрировал дополнительную или синергичную активность при совместном использовании с другими видами противоопухолевой терапии, включая лучевую терапию и химиотерапию ингибиторами киназ, цитотоксическими препаратами и индукторами дифференцировки клеток. In vivo вориностат продемонстрировал противоопухолевую активность на широком диапазоне моделей рака у грызунов, включая модели ксенотрансплантатов злокачественных опухолей простаты, молочной железы и толстой кишки человека.

Вакцина для профилактики гепатита А. Обеспечивает защиту против гепатита А, формируя специфический иммунитет путем индукции выработки антител против вируса гепатита А (ВГА), а также путем активации клеточных механизмов иммунитета. Двукратная прививка с интервалом 6-12 месяцев обеспечивает длительное сохранение иммунитета.

При изучении кинетики иммунного ответа, в специальных исследованиях было установлено, что после введения одной дозы Хаврикс достигается ранняя и быстрая сероконверсия. При этом уже через 13 дней после введения вакцины число лиц с защитным титром антител (> 20 мМе/мл) составляло 79%. С увеличением срока с момента введения препарата этот показатель значительно нарастал.

Для обеспечения длительной защиты вводят вторую (ревакцинирующую) дозу в период между 6-12 месяцев после введения 1-й дозы. Повторная прививка, проведенная через 12-60 месяцев лицам, ранее однократно привитым, обеспечивает адекватный иммунный ответ.

На основании имеющихся данных, можно заключить, что лицам с не измененным иммунным статусом после проведения курса вакцинации, состоящего из введения вакцинирующей и ревакцинируюшей доз, нет необходимости проводить повторную ревакцинацию.

Всасывание

После однократного приема внутрь вориностата в дозе 400 мг одновременно с жирной пищей у пациентов с рефрактерными или рецидивирующими распространенными опухолями средние значения ± стандартное отклонение AUC, C_max и медианы (диапазона) T_max составили 5.5±1.8 мкмоль/л×ч, 1.2±0.62 мкмоль/л и 4 (2-10) ч соответственно. После однократного приема внутрь препарата в дозе 400 мг натощак средние значения AUC, C_max и медианы Т_max составили 4.2±1.9 мкмоль/л×ч, 1.2±0.35 мкмоль/л и 1.5 (0.5-10) ч соответственно. Таким образом, одновременный прием вориностата с жирной пищей сопровождается увеличением (на 33%) всасывания и незначительным снижением скорости всасывания (задержка наступления Т_max на 2.5 ч) по сравнению с приемом препарата натощак. В целом, предполагается, что эти незначительные отклонения фармакокинетических параметров не имеют клинического значения.

При многократном приеме внутрь вориностата в дозе 400 мг одновременно с пищей значения AUC, C_max и медианы Т_max в равновесном состоянии составили 6.0±2.0 мкмоль/л×ч, 1.2±0.53 мкмоль/л и 4 (0.5-14) ч соответственно.

Распределение

В диапазоне плазменных концентраций от 0.5 до 50 мкг/мл связывание вориностата с белками плазмы составляет примерно 71%. Вориностат быстро проникает через плацентарный барьер у крыс и кроликов при введении в суточных дозах 15 мг/кг и 150 мг/кг соответственно (что соответствует меньшему значению экспозиции, чем у человека по данным AUC_0-24), с достижением трансплацентарного равновесия примерно через 30 мин после введения.

Метаболизм

Основными путями метаболизма вориностата являются реакции глюкуронизации и гидролиза с последующим β-окислением. Были измерены плазменные концентрации двух метаболитов - О-глюкуронида вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты. Оба метаболита фармакологически неактивны. По сравнению с вориностатом, в равновесном состоянии экспозиция О-глюкуронида вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты в сыворотке крови превышает экспозицию вориностата примерно в 4 и 13 раз соответственно.

Проведенные исследования in vitro на микросомах печени человека указывают на незначительную биотрансформацию препарата ферментами системы цитохрома Р450.

Выведение

Вориностат преимущественно метаболизируется в печени. Почками выводится в неизмененном виде менее 1% введенной дозы. Следовательно, почечная экскреция практически не влияет на выведение препарата из организма. По достижении равновесного состояния в моче обнаруживали два фармакологически неактивных метаболита вориностата - О-глюкуронид вориностата в количестве 16±5.8% от введенной дозы вориностата и 4-анилино-4-оксобутановую кислоту в количестве 36±8.6% от введенной дозы вориностата. Таким образом, количество обнаруживаемых в моче неизмененного вориностата и двух указанных метаболитов составило в среднем 52±13.3% от принятой дозы вориностата. T_1/2 вориностата и О-глюкуронида составил около 2 ч, а T_1/2 4-анилино-4-оксобутановой кислоты - примерно 11 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

По данным анализа ограниченного объема данных пол, раса и возраст пациентов не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры вориностата.

Дети. Фармакокинетические параметры вориностата у детей и подростков до 18 лет не изучены.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Вориностат противопоказан к применению у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени препарат необходимо применять с осторожностью. Эти рекомендации основаны на данных фармакокинетических исследований у пациентов с легкой (общий билирубин выше ВГН (>1-1.5) или общий билирубин ниже или соответствует ВГН и активность АСТ выше ВГН), средней (общий билирубин в 1.5-3 раза выше ВГН) и тяжелой (общий билирубин более чем в 3 раза выше ВГН) степенью печеночной недостаточности. Эти исследования предполагают, что у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности после приема вориностата риск дозозависимой токсичности выше, чем у пациентов без нарушений функции печени (даже при приеме сниженной дозы препарата). Переносимая суточная доза вориностата для пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности составляет 300 мг и 200 мг соответственно.

В целом, из исследования вориностата исключили пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности. Однако есть ограниченное число пациентов с печеночной недостаточностью средней степени, которые были включены в клинические исследования. Не обнаружено клинически значимого различия в развитии побочных эффектов, связанных с функцией печени, у пациентов с печеночными нарушениями в анамнезе по сравнению с пациентами без таковых.

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетические параметры препарата у пациентов с почечной недостаточностью не изучены. Следует отметить, что почечная экскреция не влияет на выведение вориностата из организма.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований применения препарата Золинза при беременности не проводилось.

Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения препаратом Золинза . Если необходимость в лечении препаратом Золинза возникает при беременности или если беременность наступает во время лечения, пациентка должна быть осведомлена о потенциальном вреде лечения для плода.

Отсутствуют данные о выделении препарата с грудным молоком. Учитывая, что в грудное молоко секретируется большинство лекарственных препаратов, и что Золинза может вызвать побочные эффекты у младенца, грудное вскармливание во время лечения препаратом не рекомендуется.

В связи с отсутствием адекватных данных применение вакцины Хаврикс при беременности и в период лактации не рекомендуется, несмотря на минимальный риск воздействия инактивированных вакцин на плод и ребенка.

Следует избегать контакта содержимого капсулы с кожей и слизистыми оболочками. При контакте тщательно смыть порошок водой.

Нарушения со стороны пищеварительной системы

При развитии во время терапии нарушений со стороны органов ЖКТ, включая тошноту, рвоту и диарею (см. раздел "Побочное действие"), может потребоваться назначение противорвотных и противодиарейных средств. Для профилактики обезвоживания и поддержания электролитного баланса рекомендуется проводить регидратацию и восполнение электролитов. При наличии у пациента тошноты, рвоты и диареи до начала лечения их необходимо устранить перед применением препарата Золинза .

Изменения гематологических параметров

Терапия препаратом Золинза может сопровождаться развитием дозозависимых тромбоцитопении и анемии. Если во время лечения препаратом Золинза происходит существенно снижение числа тромбоцитов и/или уровня гемоглобина, следует уменьшить дозу препарата или временно прекратить лечение.

Сосудистые нарушения

Во время лечения возможно развитие таких осложнений как эмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен (см. раздел "Побочное действие"). Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, особенно с отягощенным анамнезом, для своевременного выявления симптомов эмболии легочной артерии и тромбоза глубоких вен.

Нарушения функции печени

Исследования применения препарата Золинза у 42 пациентов другими онкологическими заболеваниями (не кожной Т-клеточной лимфомой) и печеночной недостаточностью показало, что пациентам с легкой и средней степенью печеночной недостаточности препарат следует принимать с осторожностью (см. разделы "Фармакокинетика" и "Противопоказания").

Гипергликемия

Следует проводить мониторинг плазменной концентрации глюкозы, особенно у пациентов с уже имеющимся сахарным диабетом или риском развития сахарного диабета. Может потребоваться назначение диеты и/или гипогликемической терапии.

Изменения лабораторных параметров

Следует проводить тщательный мониторинг параметров клинического и биохимического анализа крови, включая концентрации электролитов плазмы (калий, магний, кальций), глюкозы и креатинина не реже 1 раза в 2 недели в первые 2 месяца лечения, впоследствии - ежемесячно. Гипокалиемия и гипомагниемия должны быть скорректированы до начала применения препарата Золинза . Также необходимо контролировать содержание калия и магния у пациентов с тошнотой, рвотой, диареей, обезвоживанием и нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы.

Пациенты пожилого возраста

По данным клинических исследований эффективность и безопасность препарата Золинза у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) была сравнима с таковыми у более молодых (до 65 лет). Коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность препарата у детей не изучена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не имеется данных, позволяющих предположить возможное негативное влияния препарата Золинза на способность к управлению автотранспортом или сложными механизмами.

Хаврикс не обеспечивает защиту от гепатита, вызываемого другими возбудителями, такими как вирус гепатита В, вирус гепатита С, вирус гепатита Е, а также другими известными возбудителями, поражающими печень.

Хаврикс следует вводить с осторожностью пациентам с тромбоцитопенией или с нарушениями со стороны свертывающей системы крови, поскольку после в/м инъекции у таких пациентов может возникнуть кровотечение. После проведения инъекции таким пациентам следует наложить давящую повязку (но не растирать) не менее чем на 2 мин. Пациентам с тромбоцитопенией или с нарушениями свертывающей системы крови допускается п/к введение вакцины Хаврикс .

У пациентов, находящихся на гемодиализе, а также у пациентов с нарушениями со стороны иммунной системы после однократного введения дозы вакцины Хаврикс можно не добиться выработки адекватного титра антител против вируса гепатита А. Таким пациентам может потребоваться введение дополнительных доз вакцины.

Как и при парентеральном введении любых других вакцин, в прививочном кабинете должно быть все необходимое для купирования возможной анафилактической реакции на вакцину Хаврикс . Вакцинированный должен находиться под медицинским наблюдением в течение 30 мин после иммунизации.

Иммунизация Хаврикс особо рекомендуется лицам с повышенным риском инфицирования, а также лицам, у которых гепатит А может иметь тяжелое течение, или лицам, заболевание которых гепатитом А в силу их профессиональной принадлежности может привести к возникновению вспышек. К ним относятся:

• лица, проживающие на территориях с высоким уровнем заболеваемости гепатитом А;
• лица, выезжающие в регионы с высоким уровнем заболеваемости гепатитом А (военнослужащие, путешественники и др.);
• лица, контактные в очагах. Постэкспозиционная профилактика Хаврикс не гарантирует 100% эффективности а зависит от срока, момента контакта с вирусом гепатита А, инфицирующей дозы и прогнозируемого состояния здоровья привитого;
• лица, подверженные профессиональному риску заражения: медицинский персонал и персонал по уходу за больными (в особенности в инфекционных, гастроэнтерологических и педиатрических отделениях); персонал детских дошкольных учреждений; работники канализационных и водопроводных служб; персонал пищевой промышленности и предприятий общественного питания;
• лица из числа особых групп риска (пациенты с хроническими заболеваниями печени или повышенным риском заболевания печени; больные гемофилией; пациенты с множественными гемотрансфузиями; наркоманы; гомосексуалисты; лица, ведущие беспорядочную половую жизнь).

Вакцинация Хаврикс также показана всем другим группам населения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние на способность к концентрации внимания маловероятно.

Антикоагулянты - производные кумарина

При одновременном приеме препарата Золинза и кумариновых антикоагулянтов в редких случаях у пациентов наблюдали удлинение протромбинового времени и увеличение MHO (международного нормализованного отношения). При необходимости одновременного лечения препаратом Золинза и производными кумарина рекомендуется проводить тщательный мониторинг параметров свертывания крови.

Другие ингибиторы гистон-деацетилаз

Не следует назначать препарат Золинза одновременно с другими ингибиторами гистон-диацетилаз (в частности, с вальпроевой кислотой) ввиду возможного суммирования побочных эффектов, характерных для этого класса препаратов. При одновременном лечении препаратом Золинза и вальпроевой кислотой наблюдали развитие выраженной (4 степени) тромбоцитопении с желудочно-кишечным кровотечением и анемией.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Вориностат подавляет участвующие в метаболизме других лекарственных средств микросомальные изоферменты системы цитохрома CYP только в высоких концентрациях (ПК₅₀>75 мкмоль/л). Изучение экспрессии генов в гепатоцитах человека выявило потенциальную возможность подавления активности изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 вориностатом в концентрациях ≥10 мкмоль/л, т.е. превышающих фармакологические. Следовательно, в клинической практике влияние вориностата на фармакокинетику других лекарственных препаратов не ожидается. Поскольку изоферменты системы цитохрома CYP не участвуют в метаболических превращениях препарата, не ожидается лекарственного взаимодействия при одновременном назначении вориностата с препаратами, подавляющими или индуцирующими изоферменты системы цитохрома CYP. Однако специальных исследований по изучению лекарственного взаимодействия с вориностатом не проводили.

Исследования in vitro показали, что вориностат не является субстратом человеческого P-гликопротеина (P-гп). Кроме того, вориностат не обладает ингибирующим воздействием на транспорт винбластина, опосредованный P-гп (маркера P-гп субстрата) в концентрациях до 100 мкМ. Таким образом, вориностат скорее всего не будет ингибировать P-гп в фармакологически активной концентрации 2 мкМ (C_max) у человека.

Вакцина Хаврикс может вводиться одновременно с инактивированными вакцинами Национального календаря профилактических прививок РФ и календаря прививок по эпидемическим показаниям РФ.

При одновременном введении с инактивированными вакцинами против брюшного тифа, холеры, столбняка, а также желтой лихорадки, снижения иммунного ответа на вакцину Хаврикс не было отмечено. Поскольку вакцина Хаврикс является инактивированной, маловероятно, что ее одновременное введение с другими инактивированными вакцинами приведет к нарушению формирования иммунного ответа. При одновременном введении с иммуноглобулинами человека защитное действие вакцины не снижается.

Если возникает необходимость ввести Хаврикс с другими вакцинами или с иммуноглобулинами, то препараты вводят с использованием разных шприцев и игл в различные части тела.

Специальной информации по лечению передозировки препарата Золинза нет. В проведенных клинических исследованиях были изучены следующие максимальные суточные дозы препарата: 600 мг (1 раз/сут), 800 мг (по 400 мг 2 раза/сут) и 900 мг (по 300 мг 3 раза/сут). У пациентов, которые получали препарат в дозе, превышавшей рекомендованную в исследовании (но не более максимальной изученной дозы), не наблюдали никаких побочных эффектов.

Фармакологические эффекты препарата могут присутствовать после выведения препарата из крови (т.е. наблюдаться при нулевых значениях плазменной концентрации активного вориностата).

Лечение: в случае передозировки необходимо начать стандартные поддерживающие мероприятия: удаление невсосавшегося препарата из ЖКТ, наблюдение за показателями жизнедеятельности и назначение (при необходимости) поддерживающей терапии.

При пострегистрационном наблюдении были зарегистрированы случаи передозировки. Нежелательные явления, возникшие в результате передозировки, были сходны с теми, которые наблюдались при введении рекомендованной дозы вакцины.