Золинза и Корвадил

• лечение кожной Т-клеточной лимфомы, которая прогрессирует, персистирует или рецидивирует, несмотря на проведенную системную терапию.

Артериальная гипертензия (в монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными средствами).

Стабильная стенокардия напряжения и вазоспастическая стенокардия (в монотерапии или в комбинации с другими антиангинальными средствами).

Препарат следует принимать внутрь во время еды. Капсулы не вскрывать, проглатывать целиком.

Рекомендуемая доза препарата Золинза составляет 400 мг 1 раз/сут.

В случае возникновения непереносимости дозу можно снизить до 300 мг 1 раз/сут в течение 5 последовательных дней в неделю.

Лечение проводят до достижения полного контроля (отсутствие признаков дальнейшего прогрессирования) или же до появления признаков неприемлемой токсичности.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Переносимая суточная доза вориностата для пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности составляет 300 мг и 200 мг соответственно.

Внутрь, один раз в сут., запивая необходимым количеством воды (100 мл).

При артериальной гипертензии и стенокардии начальная доза составляет 5 мг 1 раз в сут. При необходимости суточная доза может быть увеличена до 10 мг, в один прием.

У пожилых пациентов

Корвадил рекомендуется применять в средней терапевтической дозе, коррекции дозы не требуется.

У пациентов с нарушением функции печени

Несмотря на то, что T_1/2 Корвадила , как и всех БМКК, увеличивается у больных с нарушением функции печени, коррекции дозы обычно не требуется.

У пациентов с почечной недостаточностью

Рекомендуется применять Корвадил в обычных дозах, однако необходимо учитывать возможное незначительное увеличение T_1/2. Не требуется коррекции дозы при одновременном назначении с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• тяжелая степень печеночной недостаточности;
• возраст до 18 лет;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания).

С осторожностью: умеренная степень печеночной недостаточности; тромбоэмболии в анамнезе; исходные тошнота, рвота и диарея (должны быть устранены до начала лечения); сахарный диабет и риск развития сахарного диабета.

• повышенная чувствительность к амлодипину, другим производным дигидропиридина и другим компонентам препарата;
• выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.);
• нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала);
• клинически значимый стеноз аорты;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью применять при: нарушениях функции печени, синдроме слабости синусового узла (выраженная брадикардия, тахикардия), хроническая сердечная недостаточность неишемической этиологии III-IV функционального класса по классификации NYHA, артериальной гипотензии, аортальном стенозе, митральном стенозе, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, остром инфаркте миокарда (и в течение 1 месяца после инфаркта миокарда), в пожилом возрасте. Если у Вас одно из перечисленных заболеваний, перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Безопасность препарата Золинза оценивалась у 111 пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой в двух клинических исследованиях. 86 пациентов принимали препарат в дозе 400 мг 1 раз/сут.

Характерные нежелательные реакции, связанные с приемом препарата Золинза в режиме 400 мг 1 раз/сут могут быть объединены в 4 группы симптомокомплексов: симптомы со стороны органов ЖКТ (диарея, тошнота, анорексия, снижение массы тела, рвота, запор, снижение аппетита), общие симптомы (повышенная утомляемость, озноб), гематологические нарушения (тромбоцитопения, анемия) и расстройство вкусовых ощущений (дисгевзия, сухость во рту).

Наблюдаемые очень часто (≥1/10) нежелательные реакции (клинические и лабораторные), связанные с лечением препаратом Золинза , у пациентов с кожной Т-кпеточной лимфомой, принимавших препарат в дозе 400 мг 1 раз/сут, указаны ниже.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - тромбоцитопения, анемия.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия, снижение аппетита.

Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея, тошнота, сухость во рту, рвота, запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, кожный зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - мышечные спазмы.

Со стороны нервной системы: очень часто - дисгевзия, головокружение, головная боль.

Со стороны сосудов: очень часто - периферические отеки.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, инфекции верхних дыхательных путей.

Общие реакции: очень часто - повышенная утомляемость, озноб; часто - повышение температуры тела.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - уменьшение массы тела, увеличение плазменной концентрации креатинина.

Нежелательные реакции 3-5 степени тяжести наблюдались для следующих из перечисленных выше реакций: тромбоцитопения (5.8%), анемия (2.3%), анорексия (2.3%), снижение аппетита (1.2%), тошнота (3.5%), мышечные спазмы (2.3%), повышенная утомляемость (2.3%), озноб (1.2%), снижение массы тела (1.2%). Ни одна из нежелательных реакций не имела 5 степень тяжести.

Профиль нежелательных реакций у пациентов, получавших другие дозы препарата, был аналогичным. Частота выраженных тромбоцитопении, анемии и чувства усталости была повышенной при лечении препаратом Золинза в дозах, превышающих 400 мг 1 раз/сут.

Серьезные нежелательные реакции

В клинических исследованиях у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой наблюдали следующие, связанные с лечением, серьезные нежелательные реакции (независимо от дозы препарата).

Определение категорий частоты нежелательных реакций: часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - стрептококковая бактериемия.

Со стороны системы кроветворения: часто - тромбоцитопения, анемия.

Со стороны обмена веществ: часто - дегидратация.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тромбоз глубоких вен, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: часто - эмболия ветвей легочной артерии.

Со стороны ЖКТ: нечасто - диарея, желудочно-кишечные кровотечения, тошнота, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - ишемия печени.

Со стороны нервной системы: нечасто - ишемический инсульт, обморок.

Общие нарушения: нечасто - боль в груди, смерть (неизвестной этиологии), пирексия.

Прекращение лечения

В подгруппе пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, получавших препарат Золинза в дозе 400 мг 1 раз/сут, 10.5% прекратили лечение в связи со связанными с лечением нежелательных реакций, в частности, с анемией, ангионевротическим отеком, астенией, болью в груди, тромбозом глубоких вен, ишемическим инсультом, летаргией, эмболией ветвей легочной артерии, поражением кожи и летальным исходом.

Изменение дозы

В подгруппе пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, получавших препарат Золинза в дозе 400 мг 1 раз/сут, у 10.5% пациентов потребовалось снизить дозу препарата Золинза в связи с нежелательными реакциями, в частности, увеличением плазменной концентрации креатинина, снижением аппетита, гипокалиемией, лейкопенией, нейтропенией, тромбоцитопенией и рвотой. Средняя продолжительность до появления первого побочного эффекта, повлекшего за собой снижение дозы препарата, составила 42 дня (от 17 до 263 дней).

Лабораторные и инструментальные данные

Отклонения лабораторных параметров наблюдали у 86 пациентов, принимавших препарат в суточной дозе 400 мг, и у 1 пациента, принимавшего препарат в суточной дозе 350 мг.

Увеличение плазменной концентрации глюкозы наблюдали у 69% пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, при этом выраженные изменения (3 степени) наблюдались только у 5 пациентов. Связь гипергликемии с проводимым лечением установлена у 4.7% пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, принимавших препарат в суточной дозе 400 мг.

Транзиторное невыраженное увеличение плазменной концентрации креатинина наблюдалось у 47.1% пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой.

Протеинурия наблюдалась у 51.4% (у 38 пациентов из 74) обследованных пациентов. Клиническая значимость протеинурии не установлена.

Дегидратация

Исходя из наблюдавшихся в клинических исследованиях случаев дегидратации, рассматриваемых как серьезная, связанная с лечением нежелательная реакция, пациентам рекомендовали соблюдать питьевой режим - не менее 2 л жидкости в день для обеспечения адекватной гидратации. После выполнения данной рекомендации частота эпизодов дегидратации снизилась.

Побочное действие у пациентов с другими онкологическими (не кожной Т-клеточной лимфомой) заболеваниями

В клинических исследованиях участвовали пациенты с солидными опухолями или другими онкогематологическими заболеваниями (не кожной Т-клеточной лимфомой), принимавшие препарат Золинза в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Связанные с лечением нежелательные реакции в этой группе пациентов были в целом сравнимы с профилем нежелательных реакций, наблюдаемых у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой. Частота отдельных нежелательных реакций в группе пациентов с не кожной Т-клеточной лимфомой была выше. Наблюдаемые только в группе пациентов с солидными опухолями и другими онкогематологическими заболеваниями нежелательные реакции включали единичные эпизоды: нечеткость зрения и слуха, дисфагию, астению, боль в животе, дивертикулит, гипонатриемию, немелкоклеточный рак легкого, кровотечение из опухоли, синдром Гийена-Барре, почечную недостаточность, задержку мочи, кашель, кровохарканье, эпизоды повышения АД и васкулиты.

У некоторых пациентов в восстановительный период после операций на кишечнике наблюдалось нарушение процесса заживления анастомоза. В связи с этим следует соблюдать осторожность при применении препарата Золинза в послеоперационном периоде, если пациенту требуется операция на кишечнике.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующему (классификация Всемирной организации здравоохранения): очень часто - более 1/10; часто - от более 1/100 до менее 1/10; нечасто - от более 1/1000 до менее 1/100; редко - от более 1/10000 до менее 1/1000; очень редко - от менее 1/10000, включая отдельные сообщения.

Со стороны центральной нервной системы: часто - головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, сонливость; нечасто - астения, общее недомогание, гипестезии, парестезии, периферическая нейропатия, тремор, бессонница, лабильность настроения, необычные сновидения, повышенная возбудимость, депрессия, тревожность; очень редко - мигрень, повышенное потоотделение, апатия, ажитация, атаксия, амнезия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боли в животе; нечасто - рвота, запор или диарея, метеоризм, диспепсия, анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, жажда; редко - гиперплазия десен, повышение аппетита; очень редко - панкреатит, гастрит, желтуха (обусловленные холестазом), гипербилирубинемия, повышение активности "печеночных" трансаминаз, гепатит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердцебиение, периферические отеки (лодыжек и стоп), "приливы" крови к коже лица; нечасто - чрезмерное снижение АД; редко - одышка; очень редко - обморок, васкулит, ортостатическая гипотензия, развитие или усугубление течения хронической сердечной недостаточности, нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцание предсердий), инфаркт миокарда, боль в грудной клетке.

Со стороны органов кроветворения: очень редко - тромбоцитопеническая пурпура, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто - учащенное мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, никтурия, импотенция; очень редко - дизурия, полиурия.

Со стороны дыхательной системы: редко - одышка, ринит; очень редко - кашель.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные судороги, миалгия, артралгия, боль в спине, артроз; редко - миастения.

Со стороны кожных покровов: редко - дерматит; очень редко - алопеция, ксеродермия, холодный пот, нарушение пигментации кожи.

Аллергические реакции: кожный зуд, сыпь (в т.ч. эритематозная, макулопапулезная сыпь, крапивница), ангионевротический отек, мультиформная эритема.

Прочие: нечасто - звон в ушах, диплопия, нарушение аккомодации, ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах, озноб, носовое кровотечение, гинекомастия; очень редко - паросмия, гипергликемия.

При возникновении тех или иных неблагоприятных побочных реакций, как можно скорее обратитесь к врачу.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Вориностат является мощным ингибитором гистон-деацетилаз (HDAC) - HDAC1, HDAC2 и HDAC3 (класс I), а также HDAC6 (класс II) (ПК₅₀<86 нмоль/л). Эти ферменты катализируют отщепление ацетиловой группы от лизиновых остатков белков, в т.ч. гистонов и белков-факторов транскрипции. Противоопухолевая активность вориностата обусловлена подавлением активности HDAC с последующим накоплением ацетилированных белков, включая гистоны. Ацетилирование гистонов сопровождается транскрипционной активацией генов, в т.ч. генов-супрессоров опухолей, а их экспрессия, в свою очередь, индуцирует дифференцировку или апоптоз клеток и подавление опухолевого роста. Концентрация вориностата, вызывающая аккумуляцию ацетилированных гистонов, также обусловливает остановку клеточного цикла, дифференцировку или апоптоз видоизмененных клеток.

По данным исследований на клеточных культурах вориностат индуцирует апоптоз у большого числа видоизмененных (опухолевых) клеток. На культурах опухолевых клеток вориностат продемонстрировал дополнительную или синергичную активность при совместном использовании с другими видами противоопухолевой терапии, включая лучевую терапию и химиотерапию ингибиторами киназ, цитотоксическими препаратами и индукторами дифференцировки клеток. In vivo вориностат продемонстрировал противоопухолевую активность на широком диапазоне моделей рака у грызунов, включая модели ксенотрансплантатов злокачественных опухолей простаты, молочной железы и толстой кишки человека.

Производное дигидропиридина - блокатор «медленных» кальциевых каналов (БМКК) II поколения, оказывает антиангинальное и гипотензивное действие. Блокирует кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты).

Антиангинальное действие обусловлено расширением коронарных и периферических артерий и артериол: при стенокардии уменьшает выраженность ишемии миокарда; расширяя периферические артериолы, снижает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), уменьшает постнагрузку на сердце, снижает потребность миокарда в кислороде. Расширяя коронарные артерии и артериолы в неизмененных и в ишемизированных зонах миокарда, увеличивает поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии); предотвращает спазм коронарных артерий (в т.ч. вызванный курением). У больных стабильной стенокардией разовая суточная доза увеличивает толерантность к физической нагрузке, увеличивает время до наступления приступа стенокардии и "ишемической" депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребления нитроглицерина и других нитратов.

Оказывает длительный дозозависимый гипотензивный эффект. Гипотензивное действие обусловлено прямым вазодилатирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов. При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч (в положении больного "лежа" и "стоя"). Ортостатическая гипотензия при назначении амлодипина встречается достаточно редко. Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС), тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает скорость клубочковой фильтрации, обладает слабым натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии. Не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и концентрацию липидов плазмы крови и может применяться при терапии пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Значимое снижение АД наблюдается через 6-10 ч, длительность эффекта - 24 ч.

У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ССС) (включая коронарный атеросклероз с поражением одного сосуда и до стеноза 3-х и более артерий, атеросклероза сонных артерий), перенесших инфаркт миокарда, чрезкожную транслюминальную ангиопластику (ТЛАП) коронарных артерий или пациентов со стенокардией, применение амлодипина предупреждает развитие утолщения интимы-медии сонных артерий, снижает летальность от инфаркта миокарда, инсульта, ТЛАП, аорто-коронарного шунтирования; приводит к снижению частоты госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и прогрессирования хронической сердечной недостаточности; снижает частоту вмешательств, направленных на восстановление коронарного кровотока.

Не повышает риск смерти или развития осложнений и летальных исходов у пациентов с хронической сердечной недостаточности (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) на фоне терапии дигоксином, диуретиками и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). У пациентов с хронической сердечной недостаточности (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) неишемической этиологии при применении амлодипина существует вероятность возникновения отека легких.

Всасывание

После однократного приема внутрь вориностата в дозе 400 мг одновременно с жирной пищей у пациентов с рефрактерными или рецидивирующими распространенными опухолями средние значения ± стандартное отклонение AUC, C_max и медианы (диапазона) T_max составили 5.5±1.8 мкмоль/л×ч, 1.2±0.62 мкмоль/л и 4 (2-10) ч соответственно. После однократного приема внутрь препарата в дозе 400 мг натощак средние значения AUC, C_max и медианы Т_max составили 4.2±1.9 мкмоль/л×ч, 1.2±0.35 мкмоль/л и 1.5 (0.5-10) ч соответственно. Таким образом, одновременный прием вориностата с жирной пищей сопровождается увеличением (на 33%) всасывания и незначительным снижением скорости всасывания (задержка наступления Т_max на 2.5 ч) по сравнению с приемом препарата натощак. В целом, предполагается, что эти незначительные отклонения фармакокинетических параметров не имеют клинического значения.

При многократном приеме внутрь вориностата в дозе 400 мг одновременно с пищей значения AUC, C_max и медианы Т_max в равновесном состоянии составили 6.0±2.0 мкмоль/л×ч, 1.2±0.53 мкмоль/л и 4 (0.5-14) ч соответственно.

Распределение

В диапазоне плазменных концентраций от 0.5 до 50 мкг/мл связывание вориностата с белками плазмы составляет примерно 71%. Вориностат быстро проникает через плацентарный барьер у крыс и кроликов при введении в суточных дозах 15 мг/кг и 150 мг/кг соответственно (что соответствует меньшему значению экспозиции, чем у человека по данным AUC_0-24), с достижением трансплацентарного равновесия примерно через 30 мин после введения.

Метаболизм

Основными путями метаболизма вориностата являются реакции глюкуронизации и гидролиза с последующим β-окислением. Были измерены плазменные концентрации двух метаболитов - О-глюкуронида вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты. Оба метаболита фармакологически неактивны. По сравнению с вориностатом, в равновесном состоянии экспозиция О-глюкуронида вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты в сыворотке крови превышает экспозицию вориностата примерно в 4 и 13 раз соответственно.

Проведенные исследования in vitro на микросомах печени человека указывают на незначительную биотрансформацию препарата ферментами системы цитохрома Р450.

Выведение

Вориностат преимущественно метаболизируется в печени. Почками выводится в неизмененном виде менее 1% введенной дозы. Следовательно, почечная экскреция практически не влияет на выведение препарата из организма. По достижении равновесного состояния в моче обнаруживали два фармакологически неактивных метаболита вориностата - О-глюкуронид вориностата в количестве 16±5.8% от введенной дозы вориностата и 4-анилино-4-оксобутановую кислоту в количестве 36±8.6% от введенной дозы вориностата. Таким образом, количество обнаруживаемых в моче неизмененного вориностата и двух указанных метаболитов составило в среднем 52±13.3% от принятой дозы вориностата. T_1/2 вориностата и О-глюкуронида составил около 2 ч, а T_1/2 4-анилино-4-оксобутановой кислоты - примерно 11 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

По данным анализа ограниченного объема данных пол, раса и возраст пациентов не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры вориностата.

Дети. Фармакокинетические параметры вориностата у детей и подростков до 18 лет не изучены.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Вориностат противопоказан к применению у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени препарат необходимо применять с осторожностью. Эти рекомендации основаны на данных фармакокинетических исследований у пациентов с легкой (общий билирубин выше ВГН (>1-1.5) или общий билирубин ниже или соответствует ВГН и активность АСТ выше ВГН), средней (общий билирубин в 1.5-3 раза выше ВГН) и тяжелой (общий билирубин более чем в 3 раза выше ВГН) степенью печеночной недостаточности. Эти исследования предполагают, что у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности после приема вориностата риск дозозависимой токсичности выше, чем у пациентов без нарушений функции печени (даже при приеме сниженной дозы препарата). Переносимая суточная доза вориностата для пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности составляет 300 мг и 200 мг соответственно.

В целом, из исследования вориностата исключили пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности. Однако есть ограниченное число пациентов с печеночной недостаточностью средней степени, которые были включены в клинические исследования. Не обнаружено клинически значимого различия в развитии побочных эффектов, связанных с функцией печени, у пациентов с печеночными нарушениями в анамнезе по сравнению с пациентами без таковых.

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетические параметры препарата у пациентов с почечной недостаточностью не изучены. Следует отметить, что почечная экскреция не влияет на выведение вориностата из организма.

После приема внутрь амлодипин медленно абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Средняя абсолютная биодоступность составляет 64%, C_max в сыворотке крови наблюдается через 6-9 ч. Равновесные концентрации (Css) достигаются после 7-8 дней терапии.

Прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина. Средний V_d составляет 21 л/кг массы тела, что указывает на то, что большая часть препарата находится в тканях, а меньшая - в крови. Большая часть препарата, находящегося в крови (95%) связывается с белками плазмы крови. Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта «первого прохождения». Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.

После однократного приема T_1/2 варьирует от 31 до 48 ч, при повторном приеме T_1/2 составляет приблизительно 45 ч. Около 60% принятой внутрь дозы выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 10% - в неизмененном виде, а 20-25% - через кишечник с желчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0.116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0.42 л/ч/кг).

У пожилых пациентов (старше 65 лет) выведение амлодипина замедлено (T_1/2 - 65 ч.) по сравнению с молодыми пациентами, однако эта разница не имеет клинического значения. Удлинение T_1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью предполагает, что при длительном применении кумуляция препарата в организме будет выше (T_1/2 - до 60 ч.). Почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на кинетику амлодипина.

Амлодипин проникает через гематоэнцефалический барьер. При гемодиализе не удаляется.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований применения препарата Золинза при беременности не проводилось.

Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения препаратом Золинза . Если необходимость в лечении препаратом Золинза возникает при беременности или если беременность наступает во время лечения, пациентка должна быть осведомлена о потенциальном вреде лечения для плода.

Отсутствуют данные о выделении препарата с грудным молоком. Учитывая, что в грудное молоко секретируется большинство лекарственных препаратов, и что Золинза может вызвать побочные эффекты у младенца, грудное вскармливание во время лечения препаратом не рекомендуется.

Безопасность применения Корвадила при беременности не установлена, поэтому применение при беременности возможно только в том случае, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Отсутствуют данные, свидетельствующие об экскреции амлодипина с грудным молоком. Однако известно, что другие БМКК - производные дигидропиридина, экскретируются с грудным молоком. В связи с чем, при необходимости назначения Корвадила в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Следует избегать контакта содержимого капсулы с кожей и слизистыми оболочками. При контакте тщательно смыть порошок водой.

Нарушения со стороны пищеварительной системы

При развитии во время терапии нарушений со стороны органов ЖКТ, включая тошноту, рвоту и диарею (см. раздел "Побочное действие"), может потребоваться назначение противорвотных и противодиарейных средств. Для профилактики обезвоживания и поддержания электролитного баланса рекомендуется проводить регидратацию и восполнение электролитов. При наличии у пациента тошноты, рвоты и диареи до начала лечения их необходимо устранить перед применением препарата Золинза .

Изменения гематологических параметров

Терапия препаратом Золинза может сопровождаться развитием дозозависимых тромбоцитопении и анемии. Если во время лечения препаратом Золинза происходит существенно снижение числа тромбоцитов и/или уровня гемоглобина, следует уменьшить дозу препарата или временно прекратить лечение.

Сосудистые нарушения

Во время лечения возможно развитие таких осложнений как эмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен (см. раздел "Побочное действие"). Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, особенно с отягощенным анамнезом, для своевременного выявления симптомов эмболии легочной артерии и тромбоза глубоких вен.

Нарушения функции печени

Исследования применения препарата Золинза у 42 пациентов другими онкологическими заболеваниями (не кожной Т-клеточной лимфомой) и печеночной недостаточностью показало, что пациентам с легкой и средней степенью печеночной недостаточности препарат следует принимать с осторожностью (см. разделы "Фармакокинетика" и "Противопоказания").

Гипергликемия

Следует проводить мониторинг плазменной концентрации глюкозы, особенно у пациентов с уже имеющимся сахарным диабетом или риском развития сахарного диабета. Может потребоваться назначение диеты и/или гипогликемической терапии.

Изменения лабораторных параметров

Следует проводить тщательный мониторинг параметров клинического и биохимического анализа крови, включая концентрации электролитов плазмы (калий, магний, кальций), глюкозы и креатинина не реже 1 раза в 2 недели в первые 2 месяца лечения, впоследствии - ежемесячно. Гипокалиемия и гипомагниемия должны быть скорректированы до начала применения препарата Золинза . Также необходимо контролировать содержание калия и магния у пациентов с тошнотой, рвотой, диареей, обезвоживанием и нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы.

Пациенты пожилого возраста

По данным клинических исследований эффективность и безопасность препарата Золинза у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) была сравнима с таковыми у более молодых (до 65 лет). Коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность препарата у детей не изучена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не имеется данных, позволяющих предположить возможное негативное влияния препарата Золинза на способность к управлению автотранспортом или сложными механизмами.

В период терапии Корвадилом необходимо контролировать массу тела и потребление натрия, показано назначение соответствующей диеты.

Необходимо поддержание гигиены полости рта и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

У пациентов пожилого возраста может увеличиваться T_1/2 и снижаться клиренс препарата. Изменения доз не требуется, но необходимо более тщательное наблюдение за пациентами данной категории.

Пациентам с низким индексом массы тела и больным с выраженным нарушением функции печени может потребоваться меньшая доза препарата.

Эффективность и безопасность применения Корвадила при гипертоническом кризе не установлена.

Несмотря на отсутствие у БМКК синдрома "отмены", прекращение лечения Корвадилом желательно проводить, постепенно уменьшая дозу препарата.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и другими сложными механизмами: хотя на фоне приема Корвадила какого-либо отрицательного влияния на способность управлять автотранспортом или другими сложными механизмами не наблюдалось, однако, вследствие возможного чрезмерного снижения АД, развития головокружения, сонливости и других побочных реакций, следует соблюдать осторожность в перечисленных ситуациях, особенно в начале лечения и при увеличении дозы.

Антикоагулянты - производные кумарина

При одновременном приеме препарата Золинза и кумариновых антикоагулянтов в редких случаях у пациентов наблюдали удлинение протромбинового времени и увеличение MHO (международного нормализованного отношения). При необходимости одновременного лечения препаратом Золинза и производными кумарина рекомендуется проводить тщательный мониторинг параметров свертывания крови.

Другие ингибиторы гистон-деацетилаз

Не следует назначать препарат Золинза одновременно с другими ингибиторами гистон-диацетилаз (в частности, с вальпроевой кислотой) ввиду возможного суммирования побочных эффектов, характерных для этого класса препаратов. При одновременном лечении препаратом Золинза и вальпроевой кислотой наблюдали развитие выраженной (4 степени) тромбоцитопении с желудочно-кишечным кровотечением и анемией.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Вориностат подавляет участвующие в метаболизме других лекарственных средств микросомальные изоферменты системы цитохрома CYP только в высоких концентрациях (ПК₅₀>75 мкмоль/л). Изучение экспрессии генов в гепатоцитах человека выявило потенциальную возможность подавления активности изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 вориностатом в концентрациях ≥10 мкмоль/л, т.е. превышающих фармакологические. Следовательно, в клинической практике влияние вориностата на фармакокинетику других лекарственных препаратов не ожидается. Поскольку изоферменты системы цитохрома CYP не участвуют в метаболических превращениях препарата, не ожидается лекарственного взаимодействия при одновременном назначении вориностата с препаратами, подавляющими или индуцирующими изоферменты системы цитохрома CYP. Однако специальных исследований по изучению лекарственного взаимодействия с вориностатом не проводили.

Исследования in vitro показали, что вориностат не является субстратом человеческого P-гликопротеина (P-гп). Кроме того, вориностат не обладает ингибирующим воздействием на транспорт винбластина, опосредованный P-гп (маркера P-гп субстрата) в концентрациях до 100 мкМ. Таким образом, вориностат скорее всего не будет ингибировать P-гп в фармакологически активной концентрации 2 мкМ (C_max) у человека.

Амлодипин может безопасно применяться для терапии артериальной гипертензии вместе с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами или ингибиторами АПФ. У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно комбинировать с другими антиангинальными средствами, например, с нитратами пролонгированного или короткого действия, бета-адреноблокаторами.

В отличие от других БМКК клинически значимого взаимодействия амлодипина (II поколение БМКК) не было обнаружено при совместном применении с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), в том числе и с индометацином.

Возможно усиление антиангинального и гипотензивного действия БМКК при совместном применении с тиазидными и «петлевыми» диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а так же усиление их гипотензивного действия при совместном применении с альфа1-адреноблокаторами.

Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые БМКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).

Однократный прием 100 мг силденафила у больных эссенциальной гипертензией не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина.

Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина.

Этанол (напитки, содержащие алкоголь): амлодипин при однократном и повторном применении в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола.

Противовирусные средства (ритонавир) увеличивает плазменные концентрации БМКК, в том числе и амлодипина.

Нейролептики и изофлуран - усиление гипотензивного действия производных дигидропиридина.

Препараты кальция могут уменьшить эффект БМКК.

При совместном применении амлодипина с препаратами лития возможно усиление проявления нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Амлодипин не изменяет фармакокинетику циклоспорина.

Не оказывает влияние на концентрацию в сыворотке крови дигоксина и его почечный клиренс.

Не оказывает существенного влияния на действие варфарина (протромбиновое время).

Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.

В исследованиях in vitro амлодипин не влияет на связывание с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.

Грейпфрутовый сок: одновременный однократный прием 240 мг грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина.

Алюминий- или магнийсодержащие антациды: их однократный прием не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

В случае, если Вы принимаете другие препараты, необходимо проконсультироваться с врачом.

Специальной информации по лечению передозировки препарата Золинза нет. В проведенных клинических исследованиях были изучены следующие максимальные суточные дозы препарата: 600 мг (1 раз/сут), 800 мг (по 400 мг 2 раза/сут) и 900 мг (по 300 мг 3 раза/сут). У пациентов, которые получали препарат в дозе, превышавшей рекомендованную в исследовании (но не более максимальной изученной дозы), не наблюдали никаких побочных эффектов.

Фармакологические эффекты препарата могут присутствовать после выведения препарата из крови (т.е. наблюдаться при нулевых значениях плазменной концентрации активного вориностата).

Лечение: в случае передозировки необходимо начать стандартные поддерживающие мероприятия: удаление невсосавшегося препарата из ЖКТ, наблюдение за показателями жизнедеятельности и назначение (при необходимости) поддерживающей терапии.

Симптомы: выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т.ч. с развитием шока и летального исхода).

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля (особенно в первые 2 ч после передозировки), поддержание функции сердечнососудистой системы, возвышенное положение нижних конечностей, мониторинг показателей работы сердца и легких, контроль объема циркулирующей крови (ОЦК) и диуреза. Для восстановления тонуса сосудов - применение сосудосуживающих средств (при отсутствии противопоказаний к их применению); для устранения последствий блокады кальциевых каналов - внутривенное введение кальция глюконата. Гемодиализ неэффективен.