Золинза и Мирамистин

• лечение кожной Т-клеточной лимфомы, которая прогрессирует, персистирует или рецидивирует, несмотря на проведенную системную терапию.

Оториноларингология:

• комплексное лечение острых и хронических отита, гайморита, тонзиллита, ларингита, фарингита.

Стоматология:

• лечение и профилактика инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта: стоматитов, гингивитов, пародонтитов;
• гигиеническая обработка съемных протезов.

Хирургия, травматология:

• профилактика нагноений и лечение гнойных ран;
• лечение гнойно-воспалительных процессов опорно-двигательного аппарата.

Акушерство, гинекология:

• профилактика и лечение нагноений послеродовых травм, ран промежности и влагалища, послеродовых инфекций;
• профилактика и лечение воспалительных заболеваний (вульвовагинит).

Комбустиология:

• лечение поверхностных и глубоких ожогов II и IIIА степени;
• подготовка ожоговых ран к дерматопластике.

Дерматология

• лечение и профилактика пиодермий и дерматомикозов, кандидозов кожи и слизистых оболочек, микозов стоп.

Венерология:

• индивидуальная профилактика заболеваний, передающихся половым путем (сифилис, гонорея, хламидиоз, трихомониаз, генитальный герпес, генитальный кандидоз).

Урология:

• комплексное лечение острых и хронических уретритов и уретропростатитов специфической (хламидиоз, трихомониаз, гонорея) и неспецифической этиологии.

Препарат следует принимать внутрь во время еды. Капсулы не вскрывать, проглатывать целиком.

Рекомендуемая доза препарата Золинза составляет 400 мг 1 раз/сут.

В случае возникновения непереносимости дозу можно снизить до 300 мг 1 раз/сут в течение 5 последовательных дней в неделю.

Лечение проводят до достижения полного контроля (отсутствие признаков дальнейшего прогрессирования) или же до появления признаков неприемлемой токсичности.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Переносимая суточная доза вориностата для пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности составляет 300 мг и 200 мг соответственно.

Оториноларингология

Взрослые и дети

При гайморитах

Во время пункции верхнечелюстную пазуху промывают достаточным количеством препарата Мирамистин .

При остром и хроническом наружном отите

В наружный слуховой проход с помощью пипетки закапывают 5 капель препарата 4 раза/сут или, вместо закапывания, в наружный слуховой проход аккуратно вводят марлевую турунду, смоченную препаратом, 4 раза/сут. Курс лечения - 10 дней.

Тонзиллиты, фарингиты и ларингиты

Дети 3-6 лет: однократное нажатие на головку насадки-распылителя или 3-5 мл на одно полоскание, 3-4 раза/сут.

Дети 7-14 лет: двукратное нажатие на головку насадки-распылителя или 5-7 мл на одно полоскание, 3-4 раза/сут.

Дети старше 14 лет и взрослые: 3-4-кратное нажатие на головку насадки-распылителя или 10-15 мл на одно полоскание, 3-4 раза/сут.

Длительность терапии составляет от 4 до 10 дней в зависимости от сроков наступления ремиссии.

Стоматология

Взрослые и дети

При стоматитах, гингивитах, пародонтитах рекомендуется полоскание ротовой полости 10-15 мл препарата, 3-4 раза/сут. В случае невозможности полоскания допускается местное применение марлевых или ватных тампонов, смоченных раствором препарата Мирамистин .

Хирургия, травматология, комбустиология

С целью лечения и профилактики вторичного инфицирования ран поверхность раны орошают раствором препарата Мирамистин .

Марлевые тампоны, смоченные препаратом Мирамистин , фиксируют на поверхности раны.

В случае необходимости возможно тампонирование раны и/или свищевых ходов во время выполнения хирургических манипуляций.

Возможно проведение активного дренирования ран и/или полостей. Суточный расход препарата Мирамистин составляет до 1 л.

Акушерство и гинекология

Взрослые

Профилактика и лечение нагноений послеродовых травм, ран промежности и влагалища, послеродовых инфекций

Препарат Мирамистин применяется в виде влагалищных орошений до родов (5-7 дней), в родах (после каждого влагалищного исследования). В послеродовом периоде Мирамистин вводят с помощью тампонов, смоченных 50 мл препарата с дальнейшей экспозицией на протяжении 2 ч в течение 5 дней.

При родоразрешении женщин путем кесарева сечения непосредственно перед операцией обрабатывают влагалище, во время операции - полость матки и разрез на ней, а в послеоперационном периоде вводят тампоны, смоченные препаратом Мирамистин во влагалище с экспозицией 2 ч в течение 7 дней.

Лечение воспалительных заболеваний проводится курсом в течение 2 недель путем внутривлагалищного введения тампонов с препаратом Мирамистин , а также методом лекарственного электрофореза.

Комплексное лечение воспалительных заболеваний в гинекологии (вульвовагинит)

В виде влагалищных орошений или введения тампона, смоченного препаратом Мирамистин с экспозицией 2 ч в течение 7-14 дней. Продолжительность лечения и кратность введения определяются по назначению врача.

Для удобства влагалищного орошения рекомендуется использование гинекологической насадки. Содержимое флакона с помощью гинекологической насадки ввести во влагалище и произвести орошение.

Дети

Способ применения, продолжительность лечения и кратность введения определяются по назначению врача.

Дерматология

Взрослые и дети

Лечение и профилактика пиодермий и дерматомикозов, кандидозов кожи и слизистых оболочек, микозов стоп

Препарат Мирамистин наносят на пораженный участок кожи путем протирания стерильными марлевыми тампонами, обильно смоченными препаратом. Мирамистин применяется 3 раза/сут на пораженных участках кожи.

Венерология

Взрослые

Профилактика заболеваний, передающихся половым путем

Применение препарата Мирамистин эффективно в течение 2 ч после полового акта. Содержимое флакона с помощью аппликатора урологического ввести в мочеиспускательный канал на 2-3 мин:

мужчины - 2-3 мл препарата;

женщины - 1-2 мл препарата ввести в мочеиспускательный канал и 5-10 мл во влагалище (для удобства рекомендуется использование гинекологической насадки).

Обработать кожу внутренних поверхностей бедер, лобка, половых органов. После процедуры рекомендуется не мочиться в течение 2 ч.

Урология

Взрослые

В комплексном лечении уретритов и уретропростатитов проводят впрыскивание в уретру 2-3 мл препарата 1-2 раза/сут, курс - 10 дней.

Дети

Способ применения, продолжительность лечения и кратность введения определяются по назначению врача.

Правила использования препарата

Препарат готов к применению.

Указания по использованию упаковки с насадкой-распылителем

1. Удалить колпачок с флакона, с флакона 50 мл удалить также аппликатор урологический.

2. Извлечь прилагаемую насадку-распылитель из защитной упаковки.

3. Присоединить насадку-распылитель к флакону.

4. Активировать насадку-распылитель повторным нажатием.

Указания по использованию упаковки 50 мл или 100 мл с гинекологической насадкой

1. Удалить колпачок с флакона.

2. Извлечь прилагаемую гинекологическую насадку из защитной упаковки.

3. Присоединить гинекологическую насадку к флакону, не снимая аппликатор урологический.

Указания по использованию упаковки 100 мл, 150 мл, 200 мл с мерным стаканчиком

Для использования препарата в виде полоскания количество препарата, необходимое на одно полоскание, следует отмерить с помощью мерного стаканчика, входящего в комплект.

Если после лечения улучшения не наступает или симптомы усугубляются, или появляются новые симптомы, необходимо проконсультироваться с врачом. Препарат следует применять только согласно тому способу применения и в тех дозах, которые указаны в инструкции.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• тяжелая степень печеночной недостаточности;
• возраст до 18 лет;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания).

С осторожностью: умеренная степень печеночной недостаточности; тромбоэмболии в анамнезе; исходные тошнота, рвота и диарея (должны быть устранены до начала лечения); сахарный диабет и риск развития сахарного диабета.

• повышенная чувствительность к действующему веществу.

Не рекомендуется применение препарата в форме спрея для орошения горла и миндалин детям в возрасте до 3 лет ввиду риска реактивного ларингоспазма.

Безопасность препарата Золинза оценивалась у 111 пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой в двух клинических исследованиях. 86 пациентов принимали препарат в дозе 400 мг 1 раз/сут.

Характерные нежелательные реакции, связанные с приемом препарата Золинза в режиме 400 мг 1 раз/сут могут быть объединены в 4 группы симптомокомплексов: симптомы со стороны органов ЖКТ (диарея, тошнота, анорексия, снижение массы тела, рвота, запор, снижение аппетита), общие симптомы (повышенная утомляемость, озноб), гематологические нарушения (тромбоцитопения, анемия) и расстройство вкусовых ощущений (дисгевзия, сухость во рту).

Наблюдаемые очень часто (≥1/10) нежелательные реакции (клинические и лабораторные), связанные с лечением препаратом Золинза , у пациентов с кожной Т-кпеточной лимфомой, принимавших препарат в дозе 400 мг 1 раз/сут, указаны ниже.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - тромбоцитопения, анемия.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия, снижение аппетита.

Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея, тошнота, сухость во рту, рвота, запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, кожный зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - мышечные спазмы.

Со стороны нервной системы: очень часто - дисгевзия, головокружение, головная боль.

Со стороны сосудов: очень часто - периферические отеки.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, инфекции верхних дыхательных путей.

Общие реакции: очень часто - повышенная утомляемость, озноб; часто - повышение температуры тела.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - уменьшение массы тела, увеличение плазменной концентрации креатинина.

Нежелательные реакции 3-5 степени тяжести наблюдались для следующих из перечисленных выше реакций: тромбоцитопения (5.8%), анемия (2.3%), анорексия (2.3%), снижение аппетита (1.2%), тошнота (3.5%), мышечные спазмы (2.3%), повышенная утомляемость (2.3%), озноб (1.2%), снижение массы тела (1.2%). Ни одна из нежелательных реакций не имела 5 степень тяжести.

Профиль нежелательных реакций у пациентов, получавших другие дозы препарата, был аналогичным. Частота выраженных тромбоцитопении, анемии и чувства усталости была повышенной при лечении препаратом Золинза в дозах, превышающих 400 мг 1 раз/сут.

Серьезные нежелательные реакции

В клинических исследованиях у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой наблюдали следующие, связанные с лечением, серьезные нежелательные реакции (независимо от дозы препарата).

Определение категорий частоты нежелательных реакций: часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - стрептококковая бактериемия.

Со стороны системы кроветворения: часто - тромбоцитопения, анемия.

Со стороны обмена веществ: часто - дегидратация.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тромбоз глубоких вен, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: часто - эмболия ветвей легочной артерии.

Со стороны ЖКТ: нечасто - диарея, желудочно-кишечные кровотечения, тошнота, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - ишемия печени.

Со стороны нервной системы: нечасто - ишемический инсульт, обморок.

Общие нарушения: нечасто - боль в груди, смерть (неизвестной этиологии), пирексия.

Прекращение лечения

В подгруппе пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, получавших препарат Золинза в дозе 400 мг 1 раз/сут, 10.5% прекратили лечение в связи со связанными с лечением нежелательных реакций, в частности, с анемией, ангионевротическим отеком, астенией, болью в груди, тромбозом глубоких вен, ишемическим инсультом, летаргией, эмболией ветвей легочной артерии, поражением кожи и летальным исходом.

Изменение дозы

В подгруппе пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, получавших препарат Золинза в дозе 400 мг 1 раз/сут, у 10.5% пациентов потребовалось снизить дозу препарата Золинза в связи с нежелательными реакциями, в частности, увеличением плазменной концентрации креатинина, снижением аппетита, гипокалиемией, лейкопенией, нейтропенией, тромбоцитопенией и рвотой. Средняя продолжительность до появления первого побочного эффекта, повлекшего за собой снижение дозы препарата, составила 42 дня (от 17 до 263 дней).

Лабораторные и инструментальные данные

Отклонения лабораторных параметров наблюдали у 86 пациентов, принимавших препарат в суточной дозе 400 мг, и у 1 пациента, принимавшего препарат в суточной дозе 350 мг.

Увеличение плазменной концентрации глюкозы наблюдали у 69% пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, при этом выраженные изменения (3 степени) наблюдались только у 5 пациентов. Связь гипергликемии с проводимым лечением установлена у 4.7% пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, принимавших препарат в суточной дозе 400 мг.

Транзиторное невыраженное увеличение плазменной концентрации креатинина наблюдалось у 47.1% пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой.

Протеинурия наблюдалась у 51.4% (у 38 пациентов из 74) обследованных пациентов. Клиническая значимость протеинурии не установлена.

Дегидратация

Исходя из наблюдавшихся в клинических исследованиях случаев дегидратации, рассматриваемых как серьезная, связанная с лечением нежелательная реакция, пациентам рекомендовали соблюдать питьевой режим - не менее 2 л жидкости в день для обеспечения адекватной гидратации. После выполнения данной рекомендации частота эпизодов дегидратации снизилась.

Побочное действие у пациентов с другими онкологическими (не кожной Т-клеточной лимфомой) заболеваниями

В клинических исследованиях участвовали пациенты с солидными опухолями или другими онкогематологическими заболеваниями (не кожной Т-клеточной лимфомой), принимавшие препарат Золинза в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Связанные с лечением нежелательные реакции в этой группе пациентов были в целом сравнимы с профилем нежелательных реакций, наблюдаемых у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой. Частота отдельных нежелательных реакций в группе пациентов с не кожной Т-клеточной лимфомой была выше. Наблюдаемые только в группе пациентов с солидными опухолями и другими онкогематологическими заболеваниями нежелательные реакции включали единичные эпизоды: нечеткость зрения и слуха, дисфагию, астению, боль в животе, дивертикулит, гипонатриемию, немелкоклеточный рак легкого, кровотечение из опухоли, синдром Гийена-Барре, почечную недостаточность, задержку мочи, кашель, кровохарканье, эпизоды повышения АД и васкулиты.

У некоторых пациентов в восстановительный период после операций на кишечнике наблюдалось нарушение процесса заживления анастомоза. В связи с этим следует соблюдать осторожность при применении препарата Золинза в послеоперационном периоде, если пациенту требуется операция на кишечнике.

Параметры частоты нежелательных реакций определяются следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Очень редко (<1/10000): легкое жжение, которое проходит самостоятельно, через 15-20 сек, и не требует отмены препарата; аллергические реакции.

Если отмечаются побочные эффекты, указанные в инструкции по медицинскому применению, или они усугубляются, или отмечаются любые другие эффекты, не указанные в инструкции, пациенту необходимо сообщить об этом врачу.

Вориностат является мощным ингибитором гистон-деацетилаз (HDAC) - HDAC1, HDAC2 и HDAC3 (класс I), а также HDAC6 (класс II) (ПК₅₀<86 нмоль/л). Эти ферменты катализируют отщепление ацетиловой группы от лизиновых остатков белков, в т.ч. гистонов и белков-факторов транскрипции. Противоопухолевая активность вориностата обусловлена подавлением активности HDAC с последующим накоплением ацетилированных белков, включая гистоны. Ацетилирование гистонов сопровождается транскрипционной активацией генов, в т.ч. генов-супрессоров опухолей, а их экспрессия, в свою очередь, индуцирует дифференцировку или апоптоз клеток и подавление опухолевого роста. Концентрация вориностата, вызывающая аккумуляцию ацетилированных гистонов, также обусловливает остановку клеточного цикла, дифференцировку или апоптоз видоизмененных клеток.

По данным исследований на клеточных культурах вориностат индуцирует апоптоз у большого числа видоизмененных (опухолевых) клеток. На культурах опухолевых клеток вориностат продемонстрировал дополнительную или синергичную активность при совместном использовании с другими видами противоопухолевой терапии, включая лучевую терапию и химиотерапию ингибиторами киназ, цитотоксическими препаратами и индукторами дифференцировки клеток. In vivo вориностат продемонстрировал противоопухолевую активность на широком диапазоне моделей рака у грызунов, включая модели ксенотрансплантатов злокачественных опухолей простаты, молочной железы и толстой кишки человека.

Мирамистин обладает широким спектром антимикробного действия, включая госпитальные штаммы, резистентные к антибиотикам.

Препарат оказывает выраженное бактерицидное действие в отношении грамположительных (Staphylococcus spp., Streptococcus spp., в т.ч. Streptococcus pneumoniae, и других), грамотрицательных (Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella spp.), аэробных и анаэробных бактерий, определяемых в виде монокультур и микробных ассоциаций, включая госпитальные штаммы с полирезистентностью к антибиотикам.

Оказывает противогрибковое действие на аскомицеты рода Aspergillus и рода Penicillium, дрожжевые (Rhodotorula rubra, Torulopsis glabrata) и дрожжеподобные грибы (Candida albicans, Candida tropicalis, Candida krusei, Pityrosporum orbiculare (Malassezia furfur)), дерматофиты (Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton verrucosum, Trichophyton schoenleini, Trichophyton violacent, Epidermophyton Kaufmann-Wolf, Epidermophyton floccosum, Microsporum gypseum, Microsporum canis), а также на другие патогенные грибы, в виде монокультур и микробных ассоциаций, включая грибковую микрофлору с резистентностью к химиотерапевтическим препаратам.

Обладает противовирусным действием, активен в отношении сложноустроенных вирусов (вирусы герпеса, вирус иммунодефицита человека).

Мирамистин действует на возбудителей заболеваний, передающихся половым путем (Chlamydia spp., Treponema spp., Trichomonas vaginalis, Neisseria gonorrhoeae).

Эффективно предотвращает инфицирование ран и ожогов. Активизирует процессы регенерации. Стимулирует защитные реакции в месте применения за счет активации поглотительной и переваривающей функции фагоцитов, потенцирует активность моноцитарно-макрофагальной системы. Обладает выраженной гиперосмолярной активностью, вследствие чего купирует раневое и перифокальное воспаление, абсорбирует гнойный экссудат, способствуя формированию сухого струпа. Не повреждает грануляции и жизнеспособные клетки кожи, не угнетает краевую эпителизацию.

Не обладает местнораздражающим действием и аллергизирующими свойствами.

Всасывание

После однократного приема внутрь вориностата в дозе 400 мг одновременно с жирной пищей у пациентов с рефрактерными или рецидивирующими распространенными опухолями средние значения ± стандартное отклонение AUC, C_max и медианы (диапазона) T_max составили 5.5±1.8 мкмоль/л×ч, 1.2±0.62 мкмоль/л и 4 (2-10) ч соответственно. После однократного приема внутрь препарата в дозе 400 мг натощак средние значения AUC, C_max и медианы Т_max составили 4.2±1.9 мкмоль/л×ч, 1.2±0.35 мкмоль/л и 1.5 (0.5-10) ч соответственно. Таким образом, одновременный прием вориностата с жирной пищей сопровождается увеличением (на 33%) всасывания и незначительным снижением скорости всасывания (задержка наступления Т_max на 2.5 ч) по сравнению с приемом препарата натощак. В целом, предполагается, что эти незначительные отклонения фармакокинетических параметров не имеют клинического значения.

При многократном приеме внутрь вориностата в дозе 400 мг одновременно с пищей значения AUC, C_max и медианы Т_max в равновесном состоянии составили 6.0±2.0 мкмоль/л×ч, 1.2±0.53 мкмоль/л и 4 (0.5-14) ч соответственно.

Распределение

В диапазоне плазменных концентраций от 0.5 до 50 мкг/мл связывание вориностата с белками плазмы составляет примерно 71%. Вориностат быстро проникает через плацентарный барьер у крыс и кроликов при введении в суточных дозах 15 мг/кг и 150 мг/кг соответственно (что соответствует меньшему значению экспозиции, чем у человека по данным AUC_0-24), с достижением трансплацентарного равновесия примерно через 30 мин после введения.

Метаболизм

Основными путями метаболизма вориностата являются реакции глюкуронизации и гидролиза с последующим β-окислением. Были измерены плазменные концентрации двух метаболитов - О-глюкуронида вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты. Оба метаболита фармакологически неактивны. По сравнению с вориностатом, в равновесном состоянии экспозиция О-глюкуронида вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты в сыворотке крови превышает экспозицию вориностата примерно в 4 и 13 раз соответственно.

Проведенные исследования in vitro на микросомах печени человека указывают на незначительную биотрансформацию препарата ферментами системы цитохрома Р450.

Выведение

Вориностат преимущественно метаболизируется в печени. Почками выводится в неизмененном виде менее 1% введенной дозы. Следовательно, почечная экскреция практически не влияет на выведение препарата из организма. По достижении равновесного состояния в моче обнаруживали два фармакологически неактивных метаболита вориностата - О-глюкуронид вориностата в количестве 16±5.8% от введенной дозы вориностата и 4-анилино-4-оксобутановую кислоту в количестве 36±8.6% от введенной дозы вориностата. Таким образом, количество обнаруживаемых в моче неизмененного вориностата и двух указанных метаболитов составило в среднем 52±13.3% от принятой дозы вориностата. T_1/2 вориностата и О-глюкуронида составил около 2 ч, а T_1/2 4-анилино-4-оксобутановой кислоты - примерно 11 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

По данным анализа ограниченного объема данных пол, раса и возраст пациентов не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры вориностата.

Дети. Фармакокинетические параметры вориностата у детей и подростков до 18 лет не изучены.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Вориностат противопоказан к применению у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени препарат необходимо применять с осторожностью. Эти рекомендации основаны на данных фармакокинетических исследований у пациентов с легкой (общий билирубин выше ВГН (>1-1.5) или общий билирубин ниже или соответствует ВГН и активность АСТ выше ВГН), средней (общий билирубин в 1.5-3 раза выше ВГН) и тяжелой (общий билирубин более чем в 3 раза выше ВГН) степенью печеночной недостаточности. Эти исследования предполагают, что у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности после приема вориностата риск дозозависимой токсичности выше, чем у пациентов без нарушений функции печени (даже при приеме сниженной дозы препарата). Переносимая суточная доза вориностата для пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности составляет 300 мг и 200 мг соответственно.

В целом, из исследования вориностата исключили пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности. Однако есть ограниченное число пациентов с печеночной недостаточностью средней степени, которые были включены в клинические исследования. Не обнаружено клинически значимого различия в развитии побочных эффектов, связанных с функцией печени, у пациентов с печеночными нарушениями в анамнезе по сравнению с пациентами без таковых.

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетические параметры препарата у пациентов с почечной недостаточностью не изучены. Следует отметить, что почечная экскреция не влияет на выведение вориностата из организма.

Благодаря физико-химическим свойствам мазевой основы препарат Мирамистин действует не только на поверхностную раневую микрофлору, но и на возбудителей, расположенных в тканях, окружающих рану, из-за чего не исключено, что незначительная часть бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмония хлорида может попасть в системный кровоток.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований применения препарата Золинза при беременности не проводилось.

Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения препаратом Золинза . Если необходимость в лечении препаратом Золинза возникает при беременности или если беременность наступает во время лечения, пациентка должна быть осведомлена о потенциальном вреде лечения для плода.

Отсутствуют данные о выделении препарата с грудным молоком. Учитывая, что в грудное молоко секретируется большинство лекарственных препаратов, и что Золинза может вызвать побочные эффекты у младенца, грудное вскармливание во время лечения препаратом не рекомендуется.

Согласно имеющимся данным применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания возможно, т.к. препарат не обладает системным действием при его применении в соответствии с инструкцией, однако остается на усмотрение врача.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Специальные ограничения для применения у пациентов пожилого возраста отсутствуют.

Следует избегать контакта содержимого капсулы с кожей и слизистыми оболочками. При контакте тщательно смыть порошок водой.

Нарушения со стороны пищеварительной системы

При развитии во время терапии нарушений со стороны органов ЖКТ, включая тошноту, рвоту и диарею (см. раздел "Побочное действие"), может потребоваться назначение противорвотных и противодиарейных средств. Для профилактики обезвоживания и поддержания электролитного баланса рекомендуется проводить регидратацию и восполнение электролитов. При наличии у пациента тошноты, рвоты и диареи до начала лечения их необходимо устранить перед применением препарата Золинза .

Изменения гематологических параметров

Терапия препаратом Золинза может сопровождаться развитием дозозависимых тромбоцитопении и анемии. Если во время лечения препаратом Золинза происходит существенно снижение числа тромбоцитов и/или уровня гемоглобина, следует уменьшить дозу препарата или временно прекратить лечение.

Сосудистые нарушения

Во время лечения возможно развитие таких осложнений как эмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен (см. раздел "Побочное действие"). Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, особенно с отягощенным анамнезом, для своевременного выявления симптомов эмболии легочной артерии и тромбоза глубоких вен.

Нарушения функции печени

Исследования применения препарата Золинза у 42 пациентов другими онкологическими заболеваниями (не кожной Т-клеточной лимфомой) и печеночной недостаточностью показало, что пациентам с легкой и средней степенью печеночной недостаточности препарат следует принимать с осторожностью (см. разделы "Фармакокинетика" и "Противопоказания").

Гипергликемия

Следует проводить мониторинг плазменной концентрации глюкозы, особенно у пациентов с уже имеющимся сахарным диабетом или риском развития сахарного диабета. Может потребоваться назначение диеты и/или гипогликемической терапии.

Изменения лабораторных параметров

Следует проводить тщательный мониторинг параметров клинического и биохимического анализа крови, включая концентрации электролитов плазмы (калий, магний, кальций), глюкозы и креатинина не реже 1 раза в 2 недели в первые 2 месяца лечения, впоследствии - ежемесячно. Гипокалиемия и гипомагниемия должны быть скорректированы до начала применения препарата Золинза . Также необходимо контролировать содержание калия и магния у пациентов с тошнотой, рвотой, диареей, обезвоживанием и нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы.

Пациенты пожилого возраста

По данным клинических исследований эффективность и безопасность препарата Золинза у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) была сравнима с таковыми у более молодых (до 65 лет). Коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность препарата у детей не изучена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не имеется данных, позволяющих предположить возможное негативное влияния препарата Золинза на способность к управлению автотранспортом или сложными механизмами.

Благодаря широкому спектру противомикробного действия мазь можно применять при смешанных бактериальных и грибковых инфекциях, особенно в начальный период лечения, до идентификации возбудителей заболевания.

Эффективность препарата повышается, если он наносится на раневую поверхность, предварительно промытую асептическим раствором. Наличие гнойно-некротических масс в ране требует дополнительного расхода мази.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Препарат не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Антикоагулянты - производные кумарина

При одновременном приеме препарата Золинза и кумариновых антикоагулянтов в редких случаях у пациентов наблюдали удлинение протромбинового времени и увеличение MHO (международного нормализованного отношения). При необходимости одновременного лечения препаратом Золинза и производными кумарина рекомендуется проводить тщательный мониторинг параметров свертывания крови.

Другие ингибиторы гистон-деацетилаз

Не следует назначать препарат Золинза одновременно с другими ингибиторами гистон-диацетилаз (в частности, с вальпроевой кислотой) ввиду возможного суммирования побочных эффектов, характерных для этого класса препаратов. При одновременном лечении препаратом Золинза и вальпроевой кислотой наблюдали развитие выраженной (4 степени) тромбоцитопении с желудочно-кишечным кровотечением и анемией.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Вориностат подавляет участвующие в метаболизме других лекарственных средств микросомальные изоферменты системы цитохрома CYP только в высоких концентрациях (ПК₅₀>75 мкмоль/л). Изучение экспрессии генов в гепатоцитах человека выявило потенциальную возможность подавления активности изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 вориностатом в концентрациях ≥10 мкмоль/л, т.е. превышающих фармакологические. Следовательно, в клинической практике влияние вориностата на фармакокинетику других лекарственных препаратов не ожидается. Поскольку изоферменты системы цитохрома CYP не участвуют в метаболических превращениях препарата, не ожидается лекарственного взаимодействия при одновременном назначении вориностата с препаратами, подавляющими или индуцирующими изоферменты системы цитохрома CYP. Однако специальных исследований по изучению лекарственного взаимодействия с вориностатом не проводили.

Исследования in vitro показали, что вориностат не является субстратом человеческого P-гликопротеина (P-гп). Кроме того, вориностат не обладает ингибирующим воздействием на транспорт винбластина, опосредованный P-гп (маркера P-гп субстрата) в концентрациях до 100 мкМ. Таким образом, вориностат скорее всего не будет ингибировать P-гп в фармакологически активной концентрации 2 мкМ (C_max) у человека.

Средства, содержащие анионные ПАВ (мыльные растворы), инактивируют препарат. При комбинированном лечении раны, когда местное применение препарата Мирамистин сочетается с системным введением антибиотиков, доза на курс последних может быть уменьшена.

Специальной информации по лечению передозировки препарата Золинза нет. В проведенных клинических исследованиях были изучены следующие максимальные суточные дозы препарата: 600 мг (1 раз/сут), 800 мг (по 400 мг 2 раза/сут) и 900 мг (по 300 мг 3 раза/сут). У пациентов, которые получали препарат в дозе, превышавшей рекомендованную в исследовании (но не более максимальной изученной дозы), не наблюдали никаких побочных эффектов.

Фармакологические эффекты препарата могут присутствовать после выведения препарата из крови (т.е. наблюдаться при нулевых значениях плазменной концентрации активного вориностата).

Лечение: в случае передозировки необходимо начать стандартные поддерживающие мероприятия: удаление невсосавшегося препарата из ЖКТ, наблюдение за показателями жизнедеятельности и назначение (при необходимости) поддерживающей терапии.

Передозировка препарата до настоящего времени не наблюдалась. Однако при применении препарата на обширной раневой поверхности в большом количестве он может проникать в системный кровоток, его действие будет проявляться как действие катионного детергента и может удлинять время кровотечений.

Лечение: уменьшение дозы или прекращение применения препарата, назначают пероральные препараты кальция, менадиона натрия бисульфит (викасол).