Золмитриптан-СЗ и Церестел

• купирование приступов мигрени с аурой или без ауры.

Для длительной терапии взрослых пациентов с болезнью Гоше I типа (БГ1), которые являются медленными метаболизаторами, промежуточными метаболизаторами или быстрыми метаболизаторами по изоферменту CYP2D6.

Препарат принимают внутрь. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой.

Рекомендуемая доза препарата для снятия приступа мигрени - 2.5 мг (1 таблетка). Рекомендуется принимать препарат как можно раньше с момента начала головной боли, однако препарат эффективен и при приеме в более поздние сроки после начала приступа.

Если симптомы мигрени возникают вновь в течение 24 ч, можно принять повторную дозу препарата Золмитриптан-СЗ. Не следует принимать повторную дозу ранее чем через 2 ч после приема первой дозы. Если после приема первой дозы не отмечено клинического эффекта, маловероятна польза от повторного приема препарата во время того же приступа.

Если у пациента не был достигнут терапевтический эффект после приема дозы 2.5 мг, для снятия последующих приступов мигрени можно применять препарат Золмитриптан-СЗ в дозе 5 мг (2 таблетки).

He следует принимать более 2 доз препарата Золмитриптан-СЗ в сутки. Суммарная доза золмитриптана, принятая в течение суток, не должна превышать 10 мг (4 таблетки).

Препарат Золмитриптан-СЗ не показан для профилактики мигрени.

Эффективность и безопасность применения золмитриптана у детей в возрасте до 12 лет не изучалась. Эффективность применения золмитриптана в плацебо-контролируемом клиническом исследовании у пациентов в возрасте от 12 до 17 лет не установлена. Применение препарата Золмитриптан-СЗ у детей и подростков не рекомендуется.

Эффективность и безопасность золмитриптана у пациентов старше 65 лет не установлена. Поэтому применение препарата Золмитриптан-СЗ у пациентов пожилого возраста не рекомендуется.

Коррекция дозы при легком и умеренном нарушении функции печени не требуется. Для пациентов с тяжелым нарушением функции печени суммарная доза золмитриптана, принятая в течение суток, не должна превышать 5 мг.

Коррекция дозы не требуется, если КК выше 15 мл/мин. Препарат противопоказан при почечной недостаточности тяжелой степени тяжести (КК менее 15 мл/мин).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, требующее коррекции дозы

Для пациентов, принимающих циметидин или селективные ингибиторы изофермента CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин и другие хинолоны) суммарная доза золмитриптана, принятая в течение суток, не должна превышать 5 мг.

Внутрь. Для промежуточных метаболизаторов (ПМ) и быстрых метаболизаторов (БМ) по изоферменту CYP2D6 рекомендованная доза составляет 84 мг элиглустата два раза в сутки. Для медленных метаболизаторов (ММ) по изоферменту CYP2D6 рекомендованная доза составляет 84 мг элиглустата один раз в сутки. Если доза пропущена, назначенная доза должны быть принята в следующее запланированное по графику время; последующая доза не должна удваиваться.

• гиперчувствительность к любым компонентам препарата;
• гемиплегическая, базилярная и офтальмоплегическая мигрень;
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• ишемическая болезнь сердца;
• коронарный вазоспазм/стенокардия Принцметала;
• синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта или аритмии, ассоциированные с другими дополнительными путями проведения импульса;
• заболевания периферических артерий;
• нарушение мозгового кровообращения (в т.ч. инсульт или транзиторная ишемическая атака) в анамнезе;
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 15 мл/мин);
• совместное применение с другими агонистами серотониновых 5HT_1B/1D-рецепторов (например, суматриптаном, наратриптаном), эрготамином или его производными (в т.ч. метисергидом), а также в течение 24 ч после их отмены;
• совместное применение с ингибиторами МАО-А и в течение 14 дней после их отмены;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• период беременности (безопасность применения не изучена);
• детский возраст до 18 лет;
• пожилой возраст старше 65 лет (эффективность и безопасность применения не изучена).

С осторожностью: тяжелое нарушение функции печени.

Нежелательные реакции при применении золмитриптана, как правило, возникают в течение 4 ч после приема препарата, носят транзиторный характер и разрешаются спонтанно без лечения. Частота нежелательных реакций не увеличивается при приеме повторных доз.

Частота развития нежелательных реакций представлена согласно классификации ВОЗ: очень часто (≥1/10 случаев); часто (≥1/100 и <1/10 случаев); нечасто (≥1/1000 и <1/100 случаев); редко (≥1/10000 и <1/1000 случаев); очень редко (<1/10000 случаев).

Со стороны нервной системы: часто - нарушения чувствительности, головокружение, гиперестезия, парестезии, сонливость, ощущение тепла или холода, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения; нечасто - тахикардия, незначительное повышение АД, транзиторное повышение АД; очень редко - инфаркт миокарда, стенокардия, коронарный ангиоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе; тошнота, рвота, сухость во рту, диспепсия, дисфагия; очень редко - ишемия или инфаркт (например, ишемия или инфаркт кишки, инфаркт селезенки), симптомами которых могут быть диарея с примесью крови и боль в животе.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечная слабость, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - полиурия, частое мочеиспускание; очень редко - императивные позывы к мочеиспусканию.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, в т.ч. крапивница, ангионевротический отек и анафилактические реакции.

Прочие: часто - астения, инертность, чувство стеснения дыхания, боль или чувство стеснения в глотке, области шеи, грудной клетке или конечностях, повышенное потоотделение.

Некоторые из перечисленных симптомов могут быть симптомами мигрени.

Если любые из указанных в инструкции нежелательных реакций усугубляются или отмечаются другие нежелательные реакции, не указанные в инструкции, пациенту необходимо сообщить об этом врачу.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение.

Со стороны сердца: часто - сердцебиение.

Со стороны ЖКТ: часто - диспепсия, боли в верхнем отделе живота, диарея, тошнота, запор, боли в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, вздутие живота, гастрит.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия.

Системные реакции: часто - упадок сил.

Золмитриптан является селективным агонистом 5НТ_1B/1D-рецепторов, стимуляция которых приводит к вазоконстрикции. Обладает высоким сродством к рекомбинантным 5НТ_1B/1D-рецепторам человека и умеренным сродством к 5НТ_1A-рецепторам. Золмитриптан не обладает сродством и не проявляет существенной фармакологической активности по отношению к 5HТ₂-, 5НТ₃-, 5НТ₄-, адренергическим, гистаминовым, мускариновым и допаминовым рецепторам.

Введение золмитриптана лабораторным животным приводило к вазоконстрикции в бассейне сонной артерии. Кроме того, результаты исследований на лабораторных животных свидетельствуют о том, что золмитриптан блокирует центральную и периферическую активность тройничного нерва за счет ингибирования высвобождения пептида, связанного с геном кальцитонина, вазоактивного интестинального пептида и субстанции Р.

В клинических исследованиях эффект золмитриптана в отношении головной боли и других симптомов мигрени (таких как тошнота, фотофобия, фонофобия) отмечался через 1 ч и нарастал в период от 2 до 4 ч после приема препарата.

Золмитриптан одинаково эффективен в отношении мигрени с аурой, мигрени без ауры и мигрени, ассоциированной с менструацией. Прием золмитриптана во время ауры не предотвращал мигренозной головой боли, поэтому препарат следует принимать после начала болевого приступа.

Причиной развития болезни Гоше является недостаточность лизосомального фермента кислой (3-глюкозидазы, что приводит к накоплению ее основного естественного субстрата - глюкозилцерамида (ГЛ-1) - в клетках Гоше, преимущественно в печени, селезенке и костном мозге. Элиглустат представляет собой мощный и специфический ингибитор и применяется при болезни Гоше 1 типа (БГ1) в качестве субстрат-редуцирующей терапии (СРТ). СРТ направлена на снижение скорости синтеза ГЛ-1 таким образом, чтобы она соответствовала замедленной скорости его катаболизма у пациентов с БГ1, предотвращая тем самым накопление ГЛ-1 и уменьшая клинические проявления заболевания.

В клинических исследованиях, проведенных у пациентов с БГ1, ранее не получавших лечения, у большинства пациентов плазменные концентрации ГЛ-1 были повышены и снижались на фоне лечения лекарственным средством. Кроме того, в клиническом исследовании с участием пациентов, состояние которых было стабилизировано применением ферментозаместительной терапии (ФЗТ) (то есть, при уже достигнутых терапевтических целях на фоне ФЗТ до начала лечения данным лекарственным средством), у большинства пациентов плазменные концентрации ГЛ-1 были нормальными и снижались при лечении элиглустатом.

Всасывание

После приема внутрь золмитриптан быстро и полно абсорбируется (минимум 64%). Абсорбция золмитриптана не зависит от приема пищи. Средняя абсолютная биодоступность приблизительно 40%. При приеме здоровыми добровольцами разовой дозы в диапазоне от 2.5 до 50 мг золмитриптан и его активный метаболит имеют дозозависимые AUC и C_max. C_max достигается в течение 1.5 ч (75% C_max - в течение 1 ч); C_max препарата в плазме поддерживается в течение последующих 4-6 ч. В течение 4 ч после приема препарата внутрь во время приступа мигрени концентрация золмитриптана и его метаболитов в плазме крови была ниже, чем в случае приема препарата в межприступный период. Вероятно, это объясняется замедлением абсорбции золмитриптана, связанным с замедлением опорожнения желудка во время приступа мигрени.

Распределение

Средний V_d составляет 7.0 л/кг. Степень связывания с белками плазмы низкая (приблизительно 25%). При приеме нескольких доз кумуляции препарата не наблюдалось.

Метаболизм

Золмитриптан элиминируется преимущественно путем печеночной биотрансформации с последующим выведением метаболитов с мочой. Установлены три основных метаболита: индолуксусная кислота (основной метаболит, выявляемый в плазме и моче), N-оксид- и N-дезметил-производные. N-дезметилированный метаболит является активным, а два других метаболита не проявляют фармакологической активности. Концентрация N-дезметилметаболита в плазме примерно в 2 раза меньше концентрации золмитриптана. Следовательно, можно предположить, что этот метаболит вносит свой вклад в терапевтическое действие золмитриптана. Активный метаболит золмитриптана (N-дезметилметаболит) также является агонистом серотониновых 5НТ_1B/1D-рецепторов, в 2-6 раз более сильным, чем золмитриптан.

Выведение

Более 60% золмитриптана, введенного в виде разовой пероральной дозы, выводится с мочой (преимущественно в виде индолуксусного метаболита) и около 30% выводится через кишечник, преимущественно в неизмененном виде. Средний общий плазменный клиренс золмитриптана равен 31.5 мл/мин/кг, одну шестую величины которого составляет почечный клиренс. Почечный клиренс выше, чем величина клубочковой фильтрации, что предполагает наличие канальцевой секреции. Средний Т_1/2 золмитриптана и N-дезметилированного метаболита составляет 4.7 ч и 5.7 ч у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Почечный клиренс золмитриптана и его метаболитов в 7-8 раз ниже у пациентов с умеренной и выраженной почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми лицами, хотя AUC золмитриптана и активного метаболита увеличивается незначительно (на 16% и 35% соответственно) с увеличением Т_1/2 на 1 ч (до 3-3.5 ч). Значения этих фармакокинетических параметров не выходили за пределы значений, отмеченных у здоровых добровольцев.

У пациентов с нарушением функции печени отмечалось замедление метаболизма золмитриптана, пропорциональное тяжести нарушения функции печени. У пациентов с выраженным нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами было показано увеличение AUC на 226%, C_max - на 47%, Т_1/2 - до 12 ч. При этом отмечалось снижение концентрации метаболитов золмитриптана, в т.ч. активного метаболита. Средний Т_1/2 золмитриптана и N-дезметилированного метаболита составляет 7.3 ч и 7.5 ч у пациентов с умеренным нарушением функции печени и 12 ч и 7.8 ч у пациентов с выраженным нарушением функции печени, соответственно.

Фармакокинетические параметры у здоровых лиц пожилого возраста аналогичны таковым у молодых здоровых добровольцев.

Медиана времени достижения C_max элиглустата находится в диапазоне между 1.5 и 3 часами после приема лекарственного средства, при этом имеет место низкая биодоступность при пероральном приеме (< 5 %) ввиду значимого пресистемного метаболизма. Элиглустат является субстратом эффлюксного переносчика - гликопротеина Р (P-gp). Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику элиглустата. После повторного приема элиглустата в дозе 84 мг два раза в сутки равновесная концентрация элиглустата в крови достигалась через 4 дня, с 3-кратным или меньшим коэффициентом накопления. У медленных метаболизаторов (ММ) по изоферменту CYP2D6 прием внутрь элиглустата в дозе 84 мг один раз в сутки не изучался.

Элиглустат в умеренной степени связывается с белками плазмы крови человека (76-83 %) и преимущественно распределяется в плазме. После внутривенного введения однократной дозы 42 мг V_d составлял 816 л, что свидетельствует о высокой степени проникновения лекарственного средства в ткани человека. Доклинические исследования продемонстрировали широкое распределение элиглустата в тканях, включая костный мозг.

Элиглустат подвергается быстрому метаболизму с высоким клиренсом, преимущественно с помощью изофермента CYP2D6 и в меньшей степени - с помощью изофермента CYP3A4. Основные метаболические пути элиглустата включают последовательное окисление остатка октанола, за которым следует окисление 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксанового остатка, или комбинацию обоих путей, что приводит к образованию многочисленных оксидативных метаболитов, при этом нет данных, которые бы свидетельствовали о фармакологической активности метаболитов элиглустата.

После приема лекарственного средства внутрь большая часть принятой дозы выделяется с мочой (41.8%) и калом (51.4%), преимущественно в виде метаболитов. В неизмененном виде выводится менее 1% лекарственного средства. После внутривенного введения общий клиренс элиглустата составлял 86 л/ч. После повторного перорального приема элиглустата в дозе 84 мг два раза в сутки T_1/2 элиглустата составлял примерно 4-7 часов у лиц, не являющихся ММ по изоферменту CYP2D6, и 9 часов у ММ по изоферменту CYP2D6.

Беременность

Безопасность применения золмитриптана во время беременности не изучалась. Результаты исследований на животных не выявили прямых тератогенных эффектов. Однако некоторые данные исследований эмбриотоксичности свидетельствуют о возможном снижении жизнеспособности эмбрионов. Применение препарата противопоказано в период беременности.

Период грудного вскармливания

Золмитриптан проникает в молоко лактирующих животных. Неизвестно, проникает ли золмитриптан в грудное молоко женщин в период грудного вскармливания. Поэтому необходимо с осторожностью подходить к вопросу назначения препарата женщинам в период грудного вскармливания. Прекращение грудного вскармливания на 24 ч позволяет минимизировать воздействие золмитриптана на грудного ребенка.

Рекомендуется избегать применения лекарственного средства во время беременности.

Решение о том, стоит ли прекратить грудное вскармливание либо прекратить/воздержаться от терапии лекарственным средством, должно приниматься с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и преимуществ терапии для женщины.

Применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не рекомендуется.

Применение препарата у пациентов пожилого возраста не рекомендуется.

Препарат Золмитриптан-СЗ можно применять только в случаях четко диагностированной мигрени. До назначения золмитриптана, как и других средств для купирования мигрени, необходимо исключить другие возможные серьезные неврологические заболевания у пациентов с ранее не диагностированной мигренью, а также у пациентов с установленным диагнозом мигрени при наличии атипичных симптомов. Золмитриптан не показан для лечения гемиплегической, базилярной и офтальмоплегической мигрени. У пациентов, принимающих агонисты серотониновых 5НТ_1B/1D-рецепторов, отмечались нарушения мозгового кровообращения, в т.ч. инсульт. Пациенты с мигренью могут быть подвержены риску развития определенных нарушений мозгового кровообращения.

Не следует применять золмитриптан у пациентов с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта или аритмиями, ассоциированными с другими дополнительными путями проведения импульса.

Очень редко при применении данного класса препаратов (агонисты серотониновых 5НТ_1B/1D-рецепторов) отмечались коронарный ангиоспазм, стенокардия и инфаркт миокарда.

Перед назначением золмитриптана пациентам с факторами риска развития ИБС (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, отягощенный семейный анамнез в отношении ИБС) рекомендуется провести обследование сердечно-сосудистой системы, необходимо контролировать АД и ЭКГ. Особое внимание следует уделять женщинам в постменопаузном периоде и мужчинам старше 40 лет при наличии указанных факторов риска. Тем не менее, не у всех пациентов при обследовании удается выявить сердечно-сосудистые заболевания, и в очень редких случаях серьезные сердечно-сосудистые осложнения могут развиться у пациентов, не имевших указаний на сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе.

Как и в случае применения других агонистов серотониновых 5HT_1B/1D-рецепторов, при применении золмитриптана сообщалось об ощущениях тяжести, давления или стеснения в области сердца. При возникновении болей в области грудной клетки или симптомов ИБС следует прекратить прием золмитриптана до проведения соответствующего медицинского обследования.

Как и в случае применения других агонистов серотониновых 5HT_1B/1D-рецепторов, транзиторное повышение АД отмечалось у пациентов независимо от наличия артериальной гипертензии в анамнезе (очень редко такое повышение АД было клинически выраженным). Не следует превышать рекомендуемые дозы золмитриптана.

Побочные эффекты могут быть более частыми при одновременном приеме триптанов и растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Отмечалось развитие серотонинового синдрома при сочетанном применении триптанов и СИОЗС или СИОЗСиН. Серотониновый синдром может включать следующие признаки и симптомы: изменения психического состояния, вегетативные и нервно-мышечные симптомы. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами при сопутствующем назначении препарата Золмитриптан-СЗ и СИОЗС или СИОЗСиН, особенно в период начала терапии, увеличения дозы или добавления к терапии другого препарата, влияющего на обмен серотонина (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Чрезмерное применение противомигренозных препаратов может приводить к увеличению частоты возникновения головной боли, что потенциально требует отмены лечения. Если у пациента отмечаются частые или ежедневные головные боли, несмотря на регулярный прием препаратов для лечения этого состояния, следует помнить о возможности развития головной боли при избыточном употреблении лекарственных препаратов для терапии головной боли.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не наблюдалось значительного ухудшения в выполнении психомоторных тестов при приеме золмитриптана в дозе до 20 мг. Пациентам, деятельность которых требует высокой скорости психомоторных реакций (например, управление транспортным средством или механизмами), рекомендуется соблюдать осторожность из-за возможного развития сонливости и других симптомов мигрени.

Перед началом лечения лекарственным средством пациентам необходимо пройти генотипирование CYP2D6 с целью определения у них статуса метаболизатора по изоферменту CYP2D6.

При применении следует избегать употребления в пищу грейпфрутов или грейпфрутового сока.

Лекарственное средство противопоказано пациентам, которые являются промежуточными метаболизаторами (ПМ) или быстрыми метаболизаторами (БМ) по изоферменту CYP2D6 и принимают сильный (например, пароксетин, флуоксетин, хинидин) или умеренный (например, дулоксетин, тербинафин) ингибитор изофермента CYP2D6 одновременно с сильным (например, кларитромицин, итраконазол) или умеренным (например, эритромицин, флуконазол) ингибитором изофермента CYP3A, а также пациентам, которые являются медленными метаболизаторами (ММ) по изоферменту CYP2D6 и принимают сильный ингибитор изофермента CYP3A. В этих условиях нарушаются оба основных пути метаболизма элиглустата, что сопровождается прогнозируемым значительным повышением его плазменных концентраций. Хотя при тщательном исследовании интервала QT у здоровых добровольцев (клиническое исследование TQT) не наблюдалось значимого его удлинения, на основании моделирования данных фармакокинетики/фармакодинамики можно спрогнозировать, что плазменные концентрации элиглустата, в 11 раз превышающие прогнозируемую C_max у человека, будут вызывать незначительное удлинение интервалов PR, QRSи QTc.

Применение элиглустата у пациентов с ранее существовавшими заболеваниями сердца в клинических исследованиях не изучалось. Поскольку согласно прогнозам лекарственное средство будет вызывать незначительное удлинение ЭКГ-интервалов при существенно повышенных плазменных концентрациях, следует избегать применения у пациентов с заболеваниями сердца (застойной сердечной недостаточностью, недавно перенесенным острым инфарктом миокарда, брадикардией, блокадами сердца, желудочковыми нарушениями ритма сердца), синдромом удлиненного интервала QT и в комбинации с антиаритмическими лекарственными препаратами IA класса (например, с хинидином) или III класса (например, амиодароном, соталолом).

Одновременное применение лекарственного средства с ингибиторами изоферментов CYP2D6 или CYP3A4 у пациентов, являющихся быстрыми метаболизаторами (БМ) по изоферменту CYP2D6 с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести может приводить к дополнительному повышению плазменных концентраций элиглустата, величина которого зависит от ингибируемого изофермента и силы ингибитора. У пациентов, являющихся БМ по изоферменту CYP2D6 с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести, принимающих слабый ингибитор изофермента CYP2D6 или сильный, умеренный или слабый ингибитор изофермента CYP3A, следует рассмотреть вопрос о применении элиглустата в дозе 84 мг 1 раз в сутки.

Имеются ограниченные данные у пациентов, являющихся БМ, ПМ и ММ по изоферменту CYP2D6, с терминальной стадией почечной недостаточности и у пациентов, являющихся ПМ и ММ по изоферменту CYP2D6, с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью; применение данного лекарственного средства у этих пациентов не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Лекарственное средство не оказывает влияния на способность к управлению автомобилем и на работу с механизмами, либо влияние является ничтожным.

В исследованиях по изучению взаимодействия золмитриптана с кофеином, эрготамином, дигидроэрготамином, парацетамолом, метоклопрамидом, пизотифеном, флуоксетином, рифампицином и пропранололом клинически значимых изменений фармакокинетических параметров золмитриптана и его активного метаболита выявлено не было.

Результаты исследований с участием здоровых добровольцев свидетельствуют об отсутствии фармакокинетического и клинически значимого взаимодействия золмитриптана и эрготамина. Однако из-за теоретического риска коронарного ангиоспазма совместное применение этих препаратов противопоказано. Рекомендуется применять золмитриптан не ранее чем через 24 ч после приема препаратов эрготамина или его производных.

После применения моклобемида (ингибитор МАО-А) отмечалось небольшое увеличение (на 26%) AUC золмитриптана и трехкратное увеличение AUC его активного метаболита.

После приема циметидина, ингибитора цитохрома Р450, отмечалось увеличение Т_1/2 золмитриптана на 44% и увеличение AUC на 48%. Т_1/2 и AUC активного N-дезметилированного метаболита увеличивались вдвое. Поэтому для пациентов, принимающих циметидин, суммарная доза золмитриптана, принятая в течение суток, не должна превышать 5 мг. Основываясь на общем профиле взаимодействия золмитриптана, нельзя исключить возможность его взаимодействия с ингибиторами изофермента CYP1A2 цитохрома Р450. Поэтому для пациентов, принимающих селективные ингибиторы изофермента CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин и другие хинолоны), суммарная доза золмитриптана, принятая в течение суток, не должна превышать 5 мг.

Фармакокинетическое взаимодействие золмитриптана с селегилином (ингибитор МАО-В) и флуоксетином (селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС) не было подтверждено. Однако при одновременном применении триптанов и СИОЗС или СИОЗСиН (селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина) были описаны случаи развития серотонинового синдрома (см. раздел "Особые указания").

Как и другие агонисты серотониновых 5НТ_1D/1D-рецепторов, золмитриптан может замедлять абсорбцию других лекарственных средств.

Побочные эффекты могут быть более частыми при совместном приеме триптанов и растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Элиглустат метаболизируется преимущественно с помощью изофермента CYP2D6 и в меньшей степени - с помощью изофермента CYP3A4. Одновременное применение веществ, влияющих на активность изофермента CYP2D6 или изофермента CYP3A4, может изменять плазменные концентрации элиглустата. Кроме этого лекарственное средство также является субстратом эффлюксного транспортера Р-гликопротеина (P-gp).

После повторного приема элиглустата в дозе 84 мг 2 раза/сут у пациентов, не являющихся ММ по изоферменту CYP2D6, одновременное применение пароксетина 30 мг 1 раз/сут (сильного ингибитора изофермента CYP2D6) приводило к повышению C_max и AUC_0-12 элиглустата в 7.3 и в 8.9 раз соответственно. У промежуточных метаболизаторов (ПМ) и быстрых метаболизаторов (БМ) по изоферменту CYP2D6 при одновременном применении сильного ингибитора изофермента CYP2D6 (например, пароксетина, флуоксетина, хинидина, бупропиона) может быть рассмотрен вопрос о применении лекарственного средства в дозе 84 мг 1 раз/сут.

При приеме элиглустата в дозе 84 мг 2 раза/сут у лиц, не являющихся ММ по изоферменту CYP2D6, прогнозируется, что одновременное применение умеренных ингибиторов изофермента CYP2D6 (например, дулоксетина, тербинафина, моклобемида, мирабегрона, цинакалцета, дронедарона) будет увеличивать системную экспозицию элиглустата примерно до 4 раз. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении умеренных ингибиторов изофермента CYP2D6 у ПМ и БМ по изоферменту CYP2D6.

После приема элиглустата в повторных дозах по 84 мг 2 раза/сут у лиц, не являющихся ММ по изоферменту CYP2D6, одновременное применение сильного ингибитора изофермента CYP3A кетоконазола по 400 мг 1 раз/сут приводило к увеличению C_max и AUC_0-12 в 3.8 и 4.3 раза соответственно. Аналогичные эффекты могут ожидаться при одновременном применении других сильных ингибиторов изофермента CYP3A (например, кларитромицина, кетоконазола, итраконазола, кобицистата, индинавира, лопинавира, ритонавира, саквинавира, телапревира, типранавира, позаконазола, вориконазола, телитромицина, кониваптана, боцепревира). Предполагается, что умеренные ингибиторы изофермента CYP3A (такие как эритромицин, флуконазол, ципрофлоксацин, дилтиазем, верапамил, апрепитант, атазанавир, дарунавир, фосампренавир, иматиниб, циметидин) могут увеличивать системную экспозицию элиглустата примерно до троекратных значений. У пациентов, являющихся ПМ или БМ по изоферменту CYP2D6 следует соблюдать осторожность при одновременном применении с данных лекарственных средств сильных и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A.

При применении элиглустата в дозе 84 мг один раз в сутки у ММ по изоферменту CYP2D6 прогнозируется, что одновременное применение сильных ингибиторов изофермента CYP3A (например, кетоконазола, кларитромицина, итраконазола, кобицистата, индинавира, лопинавира, ритонавира, саквинавира, телапревира, типранавира, позаконазола, вориконазола, телитромицина, кониваптана, боцепревира) будет увеличивать C_max и AUC_0-24 элиглустата в 4.3 и 6.2 раза. Применение сильных ингибиторов изофермента CYP3A у ММ по изоферменту CYP2D6 одновременно с данным лекарственным средством противопоказано.

При применении элиглустата в дозе 84 мг один раз в сутки у ММ по изоферменту CYP2D6 прогнозируется, что одновременное применение умеренных ингибиторов изофермента CYP3A (например, эритромицина, ципрофлоксацина, флуконазола, дилтиазема, верапамила, апрепитанта, атазанавира, дарунавира, фосампренавира, иматиниба, циметидина) будет увеличивать C_max и AUC_0-24 элиглустата в 2.4 и 3 раза, соответственно. Применение умеренных ингибиторов изофермента CYP3A с данным лекарственным средством у пациентов, являющихся ММ по изоферменту CYP2D6 не рекомендуется.

Следует соблюдать осторожность при использовании у ММ по изоферменту CYP2D6 слабых ингибиторов изофермента CYP3A (например, амлодипина, цилостазола, флувоксамина, препаратов гидрастиса канадского, изониазида, ранитидина, ранолазина).

При применении элиглустата в дозе 84 мг 2 раза/сут у лиц, не являющихся ММ по изоферменту CYP2D6, прогнозируется, что одновременное применение сильных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2D6 и сильных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A будет увеличивать С_maxи AUC_0-12 вплоть до 17-25 раз соответственно. Использование сильного или умеренного ингибитора изофермента CYP2D6 одновременно с сильным или умеренным ингибитором изофермента CYP3A у "промежуточных метаболизаторов" и "быстрых метаболизаторов" по изоферменту CYP2D6 противопоказано.

Продукты на основе грейпфрутов содержат один или большее количество компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A и могут увеличивать плазменные концентрации элиглустата. При приеме элиглустата следует избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока.

После повторного приема элиглустата в дозе 127 мг 2 раза/сут у лиц, не являющихся ММ по изоферменту CYP2D6, сопутствующее повторное применение рифампицина в дозе 600 мг 1 раз/сут (сильного индуктора изофермента CYP3A, а также индуктора эффлюксного транспортера P-gp) приводило к уменьшению системной экспозиции элиглустата примерно на 85%. После приема повторных доз элиглустата в дозе 84 мг 2 раза/сут у ММ по изоферменту CYP2D6 одновременное применение рифампицина в дозе 600 мг 1 раз/сут приводило к уменьшению воздействия элиглустата примерно на 95%. Применение сильного индуктора изофермента CYP3A (например, рифампицина, карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина, рифабутина и препаратов зверобоя продырявленного) с элиглустатом у ПМ, БМ и ММ по изоферменту CYP2D6 не рекомендуется.

Элиглустат является ингибитором P-gp и изофермента CYP2D6 in vitro; одновременное применение элиглустата с веществами, являющимися субстратами P-gp или изофермента CYP2D6, может повышать плазменную концентрацию этих веществ.

После приема однократной дозы дигоксина 0.25 мг (субстрата P-gp) одновременное применение элиглустата в дозе 127 мг два раза в сутки приводило к увеличению C_max и AUC дигоксина в 1.7 и 1.5 раза соответственно. Может потребоваться применение меньших доз лекарственных средств, которые являются субстратами P-gp (например, дигоксина, колхицина, дабигатрана этексилата, фенитоина, правастатина).

После приема однократной дозы метопролола 50 мг (субстрат изофермента CYP2D6) одновременный прием повторных доз элиглустата в дозе 127 мг 2 раза/сут приводил к увеличению C_max и AUC метопролола в 1.5 и 2.1 раза соответственно. Может потребоваться применение меньших доз лекарственных средств, которые являются субстратами изофермента CYP2D6 и P-gp. К этим препаратам относятся определенные антидепрессанты (трициклические антидепрессанты, например, нортриптилин, амитриптилин, имипрамин и дезипрамин), фенотиазины, декстрометорфан и атомоксетин.

Симптомы: при однократном приеме внутрь золмитриптана в дозе 50 мг здоровыми добровольцами обычно отмечался седативный эффект.

Лечение: для золмитриптана нет специфического антидота. В случае выраженной интоксикации рекомендуются мероприятия интенсивной терапии, включая восстановление и поддержание проходимости дыхательных путей, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции легких, а также наблюдение и поддержку функции сердечно-сосудистой системы. Эффект гемодиализа и перитонеального диализа в отношении концентрации золмитриптана в сыворотке не установлен. Т_1/2 золмитриптана составляет 2.5-3 ч, поэтому при передозировке наблюдение за пациентом должно продолжаться, как минимум, в течение 15 ч или пока имеются симптомы передозировки.