Золмитриптан-СЗ и Индивина

• купирование приступов мигрени с аурой или без ауры.

• заместительная гормональная терапия (ЗГТ) при симптомах эстрогенной недостаточности.

Препарат принимают внутрь. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой.

Рекомендуемая доза препарата для снятия приступа мигрени - 2.5 мг (1 таблетка). Рекомендуется принимать препарат как можно раньше с момента начала головной боли, однако препарат эффективен и при приеме в более поздние сроки после начала приступа.

Если симптомы мигрени возникают вновь в течение 24 ч, можно принять повторную дозу препарата Золмитриптан-СЗ. Не следует принимать повторную дозу ранее чем через 2 ч после приема первой дозы. Если после приема первой дозы не отмечено клинического эффекта, маловероятна польза от повторного приема препарата во время того же приступа.

Если у пациента не был достигнут терапевтический эффект после приема дозы 2.5 мг, для снятия последующих приступов мигрени можно применять препарат Золмитриптан-СЗ в дозе 5 мг (2 таблетки).

He следует принимать более 2 доз препарата Золмитриптан-СЗ в сутки. Суммарная доза золмитриптана, принятая в течение суток, не должна превышать 10 мг (4 таблетки).

Препарат Золмитриптан-СЗ не показан для профилактики мигрени.

Эффективность и безопасность применения золмитриптана у детей в возрасте до 12 лет не изучалась. Эффективность применения золмитриптана в плацебо-контролируемом клиническом исследовании у пациентов в возрасте от 12 до 17 лет не установлена. Применение препарата Золмитриптан-СЗ у детей и подростков не рекомендуется.

Эффективность и безопасность золмитриптана у пациентов старше 65 лет не установлена. Поэтому применение препарата Золмитриптан-СЗ у пациентов пожилого возраста не рекомендуется.

Коррекция дозы при легком и умеренном нарушении функции печени не требуется. Для пациентов с тяжелым нарушением функции печени суммарная доза золмитриптана, принятая в течение суток, не должна превышать 5 мг.

Коррекция дозы не требуется, если КК выше 15 мл/мин. Препарат противопоказан при почечной недостаточности тяжелой степени тяжести (КК менее 15 мл/мин).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, требующее коррекции дозы

Для пациентов, принимающих циметидин или селективные ингибиторы изофермента CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин и другие хинолоны) суммарная доза золмитриптана, принятая в течение суток, не должна превышать 5 мг.

Препарат назначают внутрь по 1 таб./сут ежедневно без перерыва. Таблетки следует принимать примерно в одно и то же время суток.

Лечение препаратом Индивина рекомендуется начинать с таблеток, содержащих эстрадиола валерат и медроксипрогестерона ацетат в соотношении 1 мг/2.5 мг. В зависимости от клинического эффекта доза может быть скорректирована.

Для предотвращения прорывных кровотечений обычно достаточно применения таблеток Индивины, содержащих 2.5 мг медроксипрогестерона ацетата. Если такое кровотечение началось и продолжается, а патология эндометрия исключена, дозу медроксипрогестерона ацетата можно увеличить, применяя таблетки 1 мг/5 мг.

Если 1 мг эстрадиола валерата недостаточно для облегчения симптомов дефицита эстрогена, то дозу можно увеличить до 2 мг, применяя таблетки 2 мг/5 мг.

Для поддерживающей терапии следует использовать наименьшие эффективные дозы. Лечение препаратом Индивина можно начинать в любой день, если женщина с аменореей ранее не получала ЗГТ или если женщина получала другой комбинированный лекарственный препарат для ЗГТ в непрерывном режиме. В том случае, если женщина ранее получала ЗГТ в циклическом режиме, начинать лечение Индивиной следует через 1 неделю после окончания очередного цикла ЗГТ.

При пропуске очередного приема препарата таблетку следует принять как можно скорее; при задержке в приеме препарата более чем на 12 ч пропущенную таблетку не принимают. Пропуск очередной дозы может вызвать прорывное кровотечение.

• гиперчувствительность к любым компонентам препарата;
• гемиплегическая, базилярная и офтальмоплегическая мигрень;
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• ишемическая болезнь сердца;
• коронарный вазоспазм/стенокардия Принцметала;
• синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта или аритмии, ассоциированные с другими дополнительными путями проведения импульса;
• заболевания периферических артерий;
• нарушение мозгового кровообращения (в т.ч. инсульт или транзиторная ишемическая атака) в анамнезе;
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 15 мл/мин);
• совместное применение с другими агонистами серотониновых 5HT_1B/1D-рецепторов (например, суматриптаном, наратриптаном), эрготамином или его производными (в т.ч. метисергидом), а также в течение 24 ч после их отмены;
• совместное применение с ингибиторами МАО-А и в течение 14 дней после их отмены;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• период беременности (безопасность применения не изучена);
• детский возраст до 18 лет;
• пожилой возраст старше 65 лет (эффективность и безопасность применения не изучена).

С осторожностью: тяжелое нарушение функции печени.

• тромбоэмболические нарушения в настоящее время или в анамнезе;
• тромбофлебит глубоких вен нижних конечностей;
• желтуха в настоящее время или в анамнезе;
• тяжелые заболевания печени, в т.ч. опухоли печени, в настоящее время или в анамнезе;
• рак молочной железы (в т.ч. подозреваемый или в анамнезе);
• острый гепатит;
• врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, синдром Дубина-Джонсона, синдром Ротора);
• гормонозависимые опухоли эндометрия и молочной железы или других органов;
• эндометриоз;
• маточные кровотечения неясной этиологии;
• серповидно-клеточная анемия;
• опухоли гипофиза;
• выраженная почечная недостаточность;
• беременность (установленная или предполагаемая);
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при рассеянном склерозе, волчаночном синдроме, эпилепсии, судорожном синдроме, сахарном диабете с сосудистыми осложнениями, при доброкачественных новообразованиях молочной железы, артериальной гипертензии (резистентной к терапии), хронической почечной недостаточности, хронической сердечной недостаточности, бронхиальной астме, порфирии, при отосклерозе с осложнениями во время предшествующей беременности, при эстрогенозависимых опухолях в анамнезе, желчнокаменной болезни, выраженном ожирении (в т.ч. в анамнезе), мигрени.

Нежелательные реакции при применении золмитриптана, как правило, возникают в течение 4 ч после приема препарата, носят транзиторный характер и разрешаются спонтанно без лечения. Частота нежелательных реакций не увеличивается при приеме повторных доз.

Частота развития нежелательных реакций представлена согласно классификации ВОЗ: очень часто (≥1/10 случаев); часто (≥1/100 и <1/10 случаев); нечасто (≥1/1000 и <1/100 случаев); редко (≥1/10000 и <1/1000 случаев); очень редко (<1/10000 случаев).

Со стороны нервной системы: часто - нарушения чувствительности, головокружение, гиперестезия, парестезии, сонливость, ощущение тепла или холода, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения; нечасто - тахикардия, незначительное повышение АД, транзиторное повышение АД; очень редко - инфаркт миокарда, стенокардия, коронарный ангиоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе; тошнота, рвота, сухость во рту, диспепсия, дисфагия; очень редко - ишемия или инфаркт (например, ишемия или инфаркт кишки, инфаркт селезенки), симптомами которых могут быть диарея с примесью крови и боль в животе.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечная слабость, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - полиурия, частое мочеиспускание; очень редко - императивные позывы к мочеиспусканию.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, в т.ч. крапивница, ангионевротический отек и анафилактические реакции.

Прочие: часто - астения, инертность, чувство стеснения дыхания, боль или чувство стеснения в глотке, области шеи, грудной клетке или конечностях, повышенное потоотделение.

Некоторые из перечисленных симптомов могут быть симптомами мигрени.

Если любые из указанных в инструкции нежелательных реакций усугубляются или отмечаются другие нежелательные реакции, не указанные в инструкции, пациенту необходимо сообщить об этом врачу.

В клинических исследованиях (как наиболее часто встречающийся побочный эффект) при лечении Индивиной описано чувство напряжения в молочных железах, наблюдающееся реже при дозе эстрадиола валерата 1 мг. В начале лечения может возникнуть маточное кровотечение, но оно обычно уменьшается или прекращается при продолжении лечения. Маточное кровотечение наблюдается чаще в тех случаях, когда лечение начиналось в течение 2 первых лет после наступления менопаузы.

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, мигрень, расстройства сна, изменение настроения, включая тревожное и депрессивное настроение, нарушения зрения.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, боль в животе, диспепсия, рвота, метеоризм, холецистит, желчнокаменная болезнь, диарея или запор, повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ и ACT), ЩФ.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД; редко - тромбоз, ощущение сердцебиения.

Со стороны эндокринной системы: алопеция, гирсутизм, нагрубание молочных желез, увеличение миоматозных узлов, изменение либидо.

Со стороны половой системы: маточные кровотечения, вагинальный кандидоз.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, многоформная эритема, узловатая эритема.

Прочие: колебания массы тела, периферические отеки, судороги в мышцах нижних конечностей, повышение активности ГГТ, волчаночный синдром; очень редко - хлоазма.

Золмитриптан является селективным агонистом 5НТ_1B/1D-рецепторов, стимуляция которых приводит к вазоконстрикции. Обладает высоким сродством к рекомбинантным 5НТ_1B/1D-рецепторам человека и умеренным сродством к 5НТ_1A-рецепторам. Золмитриптан не обладает сродством и не проявляет существенной фармакологической активности по отношению к 5HТ₂-, 5НТ₃-, 5НТ₄-, адренергическим, гистаминовым, мускариновым и допаминовым рецепторам.

Введение золмитриптана лабораторным животным приводило к вазоконстрикции в бассейне сонной артерии. Кроме того, результаты исследований на лабораторных животных свидетельствуют о том, что золмитриптан блокирует центральную и периферическую активность тройничного нерва за счет ингибирования высвобождения пептида, связанного с геном кальцитонина, вазоактивного интестинального пептида и субстанции Р.

В клинических исследованиях эффект золмитриптана в отношении головной боли и других симптомов мигрени (таких как тошнота, фотофобия, фонофобия) отмечался через 1 ч и нарастал в период от 2 до 4 ч после приема препарата.

Золмитриптан одинаково эффективен в отношении мигрени с аурой, мигрени без ауры и мигрени, ассоциированной с менструацией. Прием золмитриптана во время ауры не предотвращал мигренозной головой боли, поэтому препарат следует принимать после начала болевого приступа.

Комбинированный противоклимактерический препарат, содержит эстроген и прогестаген.

Эстрадиола валерат является эфиром естественного эстрогена - эстрадиола. Фармакологические эффекты эстрадиола реализуются через специфические рецепторы эстрогенов в тканях-мишенях. Комплекс стероид-рецептор связывается с клеточной ДНК и стимулирует синтез специфических белков.

Медроксипрогестерона ацетат является производным естественного прогестерона - 17-альфа-гидрокси-6-метилпрогестерона. Медроксипрогестерона ацетат связывается с прогестин-специфическими рецепторами и воздействует на эндометрий, переводя его из пролиферативной фазы в секреторную.

Эстрадиол стимулирует пролиферацию эндометрия, одновременно увеличивая риск возникновения гиперплазии эндометрия и рака. Медроксипрогестерона ацетат противодействует этому эффекту.

Эстрадиол предотвращает развитие постменопаузного остеопороза путем уменьшения резорбции костной массы. Этот эффект зависит от дозы препарата. У женщин, находящихся в постменопаузе, препарат, содержащий эстрадиола валерат в дозе 1 мг, оказывает менее выраженное действие на минеральную плотность костей позвонков, чем в дозе 2 мг.

Кроме того, было показано, что Индивина влияет на липидный спектр сыворотки крови: уменьшает уровень общего холестерина (Хс) и Хс-ЛПНП, увеличивает уровень Хс-ЛПВП, улучшает соотношение ЛПВП/Хс.

Индивина представляет собой препарат для длительной непрерывной комбинированной заместительной гормональной терапии (ЗГТ), которая назначается с тем, чтобы избежать регулярных кровотечений отмены, связанных с циклической или последовательной ЗГТ. В первые месяцы лечения иногда могут наблюдаться прорывные маточные кровотечения и менструальноподобные кровотечения, которые со временем уменьшаются и прекращаются. Через 10-12 мес после начала лечения у 90% женщин, получавших эстрадиола валерат в дозе 1 мг, и почти у 80% женщин, получавших его в дозе 2 мг, наблюдалась аменорея.

Всасывание

После приема внутрь золмитриптан быстро и полно абсорбируется (минимум 64%). Абсорбция золмитриптана не зависит от приема пищи. Средняя абсолютная биодоступность приблизительно 40%. При приеме здоровыми добровольцами разовой дозы в диапазоне от 2.5 до 50 мг золмитриптан и его активный метаболит имеют дозозависимые AUC и C_max. C_max достигается в течение 1.5 ч (75% C_max - в течение 1 ч); C_max препарата в плазме поддерживается в течение последующих 4-6 ч. В течение 4 ч после приема препарата внутрь во время приступа мигрени концентрация золмитриптана и его метаболитов в плазме крови была ниже, чем в случае приема препарата в межприступный период. Вероятно, это объясняется замедлением абсорбции золмитриптана, связанным с замедлением опорожнения желудка во время приступа мигрени.

Распределение

Средний V_d составляет 7.0 л/кг. Степень связывания с белками плазмы низкая (приблизительно 25%). При приеме нескольких доз кумуляции препарата не наблюдалось.

Метаболизм

Золмитриптан элиминируется преимущественно путем печеночной биотрансформации с последующим выведением метаболитов с мочой. Установлены три основных метаболита: индолуксусная кислота (основной метаболит, выявляемый в плазме и моче), N-оксид- и N-дезметил-производные. N-дезметилированный метаболит является активным, а два других метаболита не проявляют фармакологической активности. Концентрация N-дезметилметаболита в плазме примерно в 2 раза меньше концентрации золмитриптана. Следовательно, можно предположить, что этот метаболит вносит свой вклад в терапевтическое действие золмитриптана. Активный метаболит золмитриптана (N-дезметилметаболит) также является агонистом серотониновых 5НТ_1B/1D-рецепторов, в 2-6 раз более сильным, чем золмитриптан.

Выведение

Более 60% золмитриптана, введенного в виде разовой пероральной дозы, выводится с мочой (преимущественно в виде индолуксусного метаболита) и около 30% выводится через кишечник, преимущественно в неизмененном виде. Средний общий плазменный клиренс золмитриптана равен 31.5 мл/мин/кг, одну шестую величины которого составляет почечный клиренс. Почечный клиренс выше, чем величина клубочковой фильтрации, что предполагает наличие канальцевой секреции. Средний Т_1/2 золмитриптана и N-дезметилированного метаболита составляет 4.7 ч и 5.7 ч у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Почечный клиренс золмитриптана и его метаболитов в 7-8 раз ниже у пациентов с умеренной и выраженной почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми лицами, хотя AUC золмитриптана и активного метаболита увеличивается незначительно (на 16% и 35% соответственно) с увеличением Т_1/2 на 1 ч (до 3-3.5 ч). Значения этих фармакокинетических параметров не выходили за пределы значений, отмеченных у здоровых добровольцев.

У пациентов с нарушением функции печени отмечалось замедление метаболизма золмитриптана, пропорциональное тяжести нарушения функции печени. У пациентов с выраженным нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами было показано увеличение AUC на 226%, C_max - на 47%, Т_1/2 - до 12 ч. При этом отмечалось снижение концентрации метаболитов золмитриптана, в т.ч. активного метаболита. Средний Т_1/2 золмитриптана и N-дезметилированного метаболита составляет 7.3 ч и 7.5 ч у пациентов с умеренным нарушением функции печени и 12 ч и 7.8 ч у пациентов с выраженным нарушением функции печени, соответственно.

Фармакокинетические параметры у здоровых лиц пожилого возраста аналогичны таковым у молодых здоровых добровольцев.

Эстрадиола валерат

Всасывание

После приема внутрь абсорбируется из ЖКТ и быстро подвергается гидролизу до эстрадиола при участии эстераз. C_max достигается через 4-6 ч.

Распределение

Циркулирующий эстрадиол связывается с белками плазмы, в основном с глобулином, связывающим половой гормон, и альбумином сыворотки крови.

Метаболизм и выведение

Подвергается интенсивной биотрансформации. Его метаболиты выводятся с мочой в виде глюкуронида и сульфатных конъюгатов. В неизмененном виде эстрадиол выводится в незначительных количествах. Незначительная часть дозы выводится с калом.

Медроксипрогестерона ацетат

Всасывание

Абсорбция после приема внутрь низкая из-за его плохой растворимости и характеризуется выраженными индивидуальными различиями. Практически не подвергается эффекту "первого прохождения" через печень. После приема внутрь 1 таб. препарата Индивина C_max медроксипрогестерона ацетата в плазме достигается в течение 1-2 ч.

Распределение

Связывается с белками плазмы более чем на 90% (в основном с альбумином).

Метаболизм

Подвергается интенсивному метаболизму в печени путем гидроксилирования и конъюгации. Метаболизм его недостаточно изучен, а фармакологическая активность метаболитов не известна.

Выведение

При пероральном применении T_1/2 составляет около 24 ч, выводится с мочой и c желчью.

Беременность

Безопасность применения золмитриптана во время беременности не изучалась. Результаты исследований на животных не выявили прямых тератогенных эффектов. Однако некоторые данные исследований эмбриотоксичности свидетельствуют о возможном снижении жизнеспособности эмбрионов. Применение препарата противопоказано в период беременности.

Период грудного вскармливания

Золмитриптан проникает в молоко лактирующих животных. Неизвестно, проникает ли золмитриптан в грудное молоко женщин в период грудного вскармливания. Поэтому необходимо с осторожностью подходить к вопросу назначения препарата женщинам в период грудного вскармливания. Прекращение грудного вскармливания на 24 ч позволяет минимизировать воздействие золмитриптана на грудного ребенка.

Применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не рекомендуется.

Применение препарата у пациентов пожилого возраста не рекомендуется.

Препарат Золмитриптан-СЗ можно применять только в случаях четко диагностированной мигрени. До назначения золмитриптана, как и других средств для купирования мигрени, необходимо исключить другие возможные серьезные неврологические заболевания у пациентов с ранее не диагностированной мигренью, а также у пациентов с установленным диагнозом мигрени при наличии атипичных симптомов. Золмитриптан не показан для лечения гемиплегической, базилярной и офтальмоплегической мигрени. У пациентов, принимающих агонисты серотониновых 5НТ_1B/1D-рецепторов, отмечались нарушения мозгового кровообращения, в т.ч. инсульт. Пациенты с мигренью могут быть подвержены риску развития определенных нарушений мозгового кровообращения.

Не следует применять золмитриптан у пациентов с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта или аритмиями, ассоциированными с другими дополнительными путями проведения импульса.

Очень редко при применении данного класса препаратов (агонисты серотониновых 5НТ_1B/1D-рецепторов) отмечались коронарный ангиоспазм, стенокардия и инфаркт миокарда.

Перед назначением золмитриптана пациентам с факторами риска развития ИБС (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, отягощенный семейный анамнез в отношении ИБС) рекомендуется провести обследование сердечно-сосудистой системы, необходимо контролировать АД и ЭКГ. Особое внимание следует уделять женщинам в постменопаузном периоде и мужчинам старше 40 лет при наличии указанных факторов риска. Тем не менее, не у всех пациентов при обследовании удается выявить сердечно-сосудистые заболевания, и в очень редких случаях серьезные сердечно-сосудистые осложнения могут развиться у пациентов, не имевших указаний на сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе.

Как и в случае применения других агонистов серотониновых 5HT_1B/1D-рецепторов, при применении золмитриптана сообщалось об ощущениях тяжести, давления или стеснения в области сердца. При возникновении болей в области грудной клетки или симптомов ИБС следует прекратить прием золмитриптана до проведения соответствующего медицинского обследования.

Как и в случае применения других агонистов серотониновых 5HT_1B/1D-рецепторов, транзиторное повышение АД отмечалось у пациентов независимо от наличия артериальной гипертензии в анамнезе (очень редко такое повышение АД было клинически выраженным). Не следует превышать рекомендуемые дозы золмитриптана.

Побочные эффекты могут быть более частыми при одновременном приеме триптанов и растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Отмечалось развитие серотонинового синдрома при сочетанном применении триптанов и СИОЗС или СИОЗСиН. Серотониновый синдром может включать следующие признаки и симптомы: изменения психического состояния, вегетативные и нервно-мышечные симптомы. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами при сопутствующем назначении препарата Золмитриптан-СЗ и СИОЗС или СИОЗСиН, особенно в период начала терапии, увеличения дозы или добавления к терапии другого препарата, влияющего на обмен серотонина (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Чрезмерное применение противомигренозных препаратов может приводить к увеличению частоты возникновения головной боли, что потенциально требует отмены лечения. Если у пациента отмечаются частые или ежедневные головные боли, несмотря на регулярный прием препаратов для лечения этого состояния, следует помнить о возможности развития головной боли при избыточном употреблении лекарственных препаратов для терапии головной боли.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не наблюдалось значительного ухудшения в выполнении психомоторных тестов при приеме золмитриптана в дозе до 20 мг. Пациентам, деятельность которых требует высокой скорости психомоторных реакций (например, управление транспортным средством или механизмами), рекомендуется соблюдать осторожность из-за возможного развития сонливости и других симптомов мигрени.

Перед началом или повторным назначением ЗГТ необходимо собрать полный личный и семейный анамнез, а также провести тщательное общее и гинекологическое обследование с целью выявления возможных противопоказаний и соблюдения необходимых предосторожностей при приеме препарата. В процессе лечения также рекомендуется проводить дополнительные обследования. Частота обследований и применяемые методики определяются для каждой конкретной пациентки индивидуально. Обследование молочных желез и/или маммография проводятся в соответствии с принятыми нормами.

Для женщин, получающих ЗГТ, необходимо периодически тщательно оценивать соотношение риска и пользы проводимого лечения.

Особенно тщательно следует взвесить пользу и риск лечения, если присутствуют, возникали когда-либо прежде, имели место во время беременности или предшествовавших курсов гормональной терапии состояния, при которых применение препарата рекомендуется проводить с осторожностью.

Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, поэтому пациенткам с сердечной недостаточностью и нарушениями функции почек требуется особый медицинский контроль. При заболеваниях почек в терминальной стадии необходимо особенно тщательное наблюдение, поскольку следует ожидать повышения концентрации активных веществ Индивины в крови.

У некоторых пациенток, получающих эстроген/гестагенную терапию, могут возникать изменения толерантности к глюкозе. При сахарном диабете следует контролировать уровень глюкозы в крови в первые месяцы ЗГТ.

Данные эпидемиологических исследований дают основания предполагать, что ЗГТ связана с относительно высоким риском развития тромбоза глубоких вен нижних конечностей или тромбоэмболии легочных сосудов. Общепризнанными факторами риска для тромбоэмболических заболеваний являются их наличие в персональном и семейном анамнезе, выраженное ожирение (индекс массы тела >30 кг/м²) и системная красная волчанка. Единое мнение о возможной роли варикозного расширения вен отсутствует.

Назначение ЗГТ пациенткам с рецидивирующим или с установленным тромбозом глубоких вен нижних конечностей в анамнезе на фоне антикоагулянтной терапии требует тщательной оценки соотношения риска и пользы от ЗГТ.

Для того, чтобы исключить предрасположенность к возникновению тромбозов, следует тщательно изучить анамнез на наличие рецидивирующих тромбозов или рецидивирующих спонтанных абортов. До постановки вышеуказанного диагноза или до начала антикоагулянтной терапии назначение ЗГТ следует считать противопоказанным.

Риск развития тромбоза глубоких вен нижних конечностей может временно увеличиваться при длительной иммобилизации, обширных травмах или больших хирургических операциях. У всех больных в послеоперационном периоде следует уделять особое внимание профилактическим мероприятиям, направленным на предотвращение тромбоэмболических осложнений. В случаях, когда длительная иммобилизация необходима после хирургических операций, в частности после операций на органах брюшной полости и ортопедических операций на нижних конечностях, следует рассмотреть возможность временного прекращения ЗГТ за 4-6 недель до операции. Решение о возобновлении ЗГТ принимается индивидуально для каждого конкретного случая.

Если тромбозы развиваются после начала ЗГТ, Индивину следует отменить.

Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении боли и отечности нижних конечностей, внезапной боли в грудной клетке, диспепсии.

Данными эпидемиологических исследований показано некоторое увеличение вероятности развития рака молочной железы у женщин, получавших ранее или получающих в настоящее время ЗГТ. Выявление рака молочной железы может быть связано с ранней диагностикой, биологическими эффектами ЗГТ или комбинацией обоих факторов. Вероятность развития рака молочной железы увеличивается вместе с длительностью лечения и возвращается к исходному уровню через 5 лет после прекращения ЗГТ.

У женщин в постменопаузе, получающих эстрогены, увеличивается риск возникновения желчнокаменной болезни; при проведении ЗГТ повышается риск развития системной красной волчанки.

При эстрогенной терапии возможно увеличение уровня триглицеридов плазмы, что в некоторых случаях способствует развитию панкреатита и других осложнений у пациенток с врожденными дефектами метаболизма липопротеинов.

Прорывные маточные кровотечения и нерезко выраженные менструальноподобные кровотечения могут отмечаться в первые месяцы лечения. Если, несмотря на корректировку дозы, подобные кровотечения не прекращаются, прием препарата следует прекратить до установления причины кровотечения. Если кровотечение рецидивирует после периода аменореи или продолжается после отмены лечения, следует установить его этиологию. При этом может потребоваться биопсия эндометрия.

На фоне применения эстрогенов возможны изменения результатов определения толерантности к глюкозе, исследования функций щитовидной железы и печени.

Клинический опыт применения препарата у женщин старше 65 лет ограничен.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Индивина не влияет на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

В исследованиях по изучению взаимодействия золмитриптана с кофеином, эрготамином, дигидроэрготамином, парацетамолом, метоклопрамидом, пизотифеном, флуоксетином, рифампицином и пропранололом клинически значимых изменений фармакокинетических параметров золмитриптана и его активного метаболита выявлено не было.

Результаты исследований с участием здоровых добровольцев свидетельствуют об отсутствии фармакокинетического и клинически значимого взаимодействия золмитриптана и эрготамина. Однако из-за теоретического риска коронарного ангиоспазма совместное применение этих препаратов противопоказано. Рекомендуется применять золмитриптан не ранее чем через 24 ч после приема препаратов эрготамина или его производных.

После применения моклобемида (ингибитор МАО-А) отмечалось небольшое увеличение (на 26%) AUC золмитриптана и трехкратное увеличение AUC его активного метаболита.

После приема циметидина, ингибитора цитохрома Р450, отмечалось увеличение Т_1/2 золмитриптана на 44% и увеличение AUC на 48%. Т_1/2 и AUC активного N-дезметилированного метаболита увеличивались вдвое. Поэтому для пациентов, принимающих циметидин, суммарная доза золмитриптана, принятая в течение суток, не должна превышать 5 мг. Основываясь на общем профиле взаимодействия золмитриптана, нельзя исключить возможность его взаимодействия с ингибиторами изофермента CYP1A2 цитохрома Р450. Поэтому для пациентов, принимающих селективные ингибиторы изофермента CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин и другие хинолоны), суммарная доза золмитриптана, принятая в течение суток, не должна превышать 5 мг.

Фармакокинетическое взаимодействие золмитриптана с селегилином (ингибитор МАО-В) и флуоксетином (селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС) не было подтверждено. Однако при одновременном применении триптанов и СИОЗС или СИОЗСиН (селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина) были описаны случаи развития серотонинового синдрома (см. раздел "Особые указания").

Как и другие агонисты серотониновых 5НТ_1D/1D-рецепторов, золмитриптан может замедлять абсорбцию других лекарственных средств.

Побочные эффекты могут быть более частыми при совместном приеме триптанов и растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Эстрогенный эффект Индивины может снижаться при одновременном приеме с гипотензивными препаратами, непрямыми антикоагулянтами, пероральными гипогликемическими препаратами, гидантоином, ампициллином, тетрациклином, а также с препаратами-индукторами микросомальных печеночных ферментов (барбитураты, фенитоин, карбамазепин, гризеофульвин, рифампицин).

Эстрогенный эффект Индивины может увеличиваться при одновременном приеме с препаратами, угнетающими микросомальное окисление (кетоконазол, циклоспорин).

Симптомы: при однократном приеме внутрь золмитриптана в дозе 50 мг здоровыми добровольцами обычно отмечался седативный эффект.

Лечение: для золмитриптана нет специфического антидота. В случае выраженной интоксикации рекомендуются мероприятия интенсивной терапии, включая восстановление и поддержание проходимости дыхательных путей, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции легких, а также наблюдение и поддержку функции сердечно-сосудистой системы. Эффект гемодиализа и перитонеального диализа в отношении концентрации золмитриптана в сыворотке не установлен. Т_1/2 золмитриптана составляет 2.5-3 ч, поэтому при передозировке наблюдение за пациентом должно продолжаться, как минимум, в течение 15 ч или пока имеются симптомы передозировки.

Симптомы: при передозировке эстрогенов возможны тошнота, головная боль, маточные кровотечения. Судя по многочисленным сообщениям об ошибочном приеме детьми младшего возраста эстрогеносодержащих пероральных контрацептивов в высоких дозах, серьезных последствий это не вызывает.

Применение медроксипрогестерона ацетата в высоких дозах в онкологической практике не приводит к развитию серьезных побочных эффектов.

Лечение: проводят симптоматическую терапию.