Золофт и Роксатенз-инда

• большие депрессивные эпизоды;
• профилактика больших депрессивных эпизодов;
• обсессивно-компульсивные расстройства (ОКР) у взрослых и детей в возрасте 6 лет и старше;
• панические расстройства (с агорафобией или без нее);
• посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР);
• социальная фобия.

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, утром или вечером, вне зависимости от приема пищи.

Начальная доза

Депрессия и ОКР: начальная доза - 50 мг/сут.

Панические расстройства, ПТСР и социальная фобия: лечение начинают с дозы 25 мг/сут, которую увеличивают через 1 неделю до 50 мг/сут. Применение препарата по такой схеме позволяет снизить частоту ранних нежелательных эффектов лечения, характерных для панического расстройства.

Подбор дозы

Депрессия, ОКР, панические расстройства, ПТСР и социальная фобия: при недостаточном эффекте применения сертралина в дозе 50 мг/сут, суточную дозу допускается повышать с шагом не более 50 мг/сут и интервалом не чаще чем 1 раз в неделю (принимая во внимание 24-часовой терминальный Т_1/2) до максимальной рекомендуемой дозы, составляющей 200 мг/сут.

Начальный терапевтический эффект может проявиться в течение 7 дней, однако полный эффект обычно достигается через 2-4 недели (или даже в течение более длительного времени при ОКР).

Поддерживающая терапия: поддерживающая доза при длительном лечении должна быть минимальной эффективной, с проведением соответствующей коррекции в зависимости от терапевтического эффекта.

При больших депрессивных эпизодах терапию следует продолжать не менее 6 месяцев. При ОКР и паническом расстройстве следует регулярно оценивать необходимость продолжения терапии, т.к. при этих состояниях профилактика рецидивов не показана.

Применение у детей

Безопасность и эффективность сертралина установлены у детей с ОКР (в возрасте от 6 до 17 лет).

Для подростков (в возрасте 13-17 лет) с ОКР начальная доза - 50 мг/сут.

Для детей (в возрасте 6-12 лет) терапию ОКР начинают с дозы 25 мг/сут, с последующим увеличением дозы через 1 неделю до 50 мг/сут. В дальнейшем, при недостаточном эффекте дозы 50 мг возможно дальнейшее повышение дозы в течение нескольких недель. Максимальная доза составляет 200 мг/сут. Не следует изменять дозу чаще, чем 1 раз в неделю. Было показано, что у пациентов с депрессией и ОКР в возрасте от 6 до 17 лет фармакокинетический профиль сертралина сходен с таковым у взрослых. Однако, чтобы избежать передозировки, при увеличении дозы более 50 мг необходимо принимать во внимание меньшую массу тела у детей по сравнению со взрослыми.

Безопасность и эффективность препарата у детей с большим депрессивным расстройством не выявлена.

Подбор дозы у детей и подростков

Т_1/2 сертралина составляет приблизительно 1 сут, поэтому изменение дозы должно происходить с интервалом не менее 1 нед.

Пациенты пожилого возраста

В пожилом возрасте препарат следует применять с осторожностью из-за повышенного риска развития гипонатриемии. Препарат применяют в том же диапазоне доз, что и у более молодых людей.

Пациенты с недостаточностью функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью следует применять меньшие дозы или увеличивать интервал между приемами препарата (см. раздел "Особые указания"). Не следует применять сертралин у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (не имеется клинических данных).

Пациенты с недостаточностью функции почек

С учетом незначительной почечной экскреции сертралина, коррекция его дозы в зависимости от выраженности почечной недостаточности не требуется (см. раздел "Особые указания").

Синдром отмены

Следует избегать резкой отмены препарата Золофт . При необходимости отменить терапию, следует постепенно снижать дозу сертралина в течение как минимум 1-2 недель с целью минимизации риска развития симптомов синдрома отмены. В случае возникновения непереносимых нежелательных реакций в течение периода снижения дозы или после отмены препарата, следует рассмотреть возможность возобновления терапии в прежней дозе. В дальнейшем врач может возобновить снижение дозы, но с более длительными интервалами.

Внутрь, по 1 разовой дозе 1 раз в сутки. Доза должна определяться дозами монопрепаратов, входящих в состав фиксированной комбинации в момент перехода на лечение данным лекарственным средством.

• известная повышенная чувствительность к сертралину и другим компонентам препарата;
• детский возраст до 6 лет (при ОКР);
• возраст до 18 лет (для остальных показаний);
• одновременное применение сертралина с ингибиторами МАО необратимого действия в связи с риском развития серотонинового синдрома, проявляющегося ажитацией, тремором и гипертермией. Не следует начинать прием сертралина в течение 14 дней после отмены необратимых ингибиторов МАО, а терапию сертралином следует прекратить за 7 дней до начала терапии необратимыми ингибиторами МАО (см. разделы "Лекарственное взаимодействие" и "Особые указания");
• одновременное применение с пимозидом (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при применении сертралина у пациентов с органическими заболеваниями головного мозга (в т.ч. задержка умственного развития), эпилепсией, печеночной и/или почечной недостаточностью, выраженным снижением массы тела.

Также следует соблюдать осторожность при одновременном применении сертралина с другими препаратами, усиливающими серотонинергическую нейротрансмиссию (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Необходимо соблюдать осторожность при назначении СИОЗС в сочетании с препаратами, обладающими подтвержденной способностью влиять на функцию тромбоцитов (см. раздел "Особые указания").

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении сертралина и трициклических антидепрессантов (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Следует соблюдать осторожность при применении сертралина у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT_c на ЭКГ или развития аритмии желудочковой тахисистолической типа "пируэт" (TdP).

Ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе, связанный с приемом ингибиторов АПФ; наследственный/идиопатический ангионевротический отек; тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин); тяжелая печеночная недостаточность (в т.ч. с печеночной энцефалопатией); заболевания печени в активной фазе (включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз и повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с ВГН); миопатия; пациенты, предрасположенные к развитию миотоксических осложнений; гипокалиемия; одновременное применение с лекарственными средствами, способными вызывать полиморфную желудочковую аритмию типа "пируэт"; одновременный прием циклоспорина; одновременное применение с алискиреном или препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела); одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетической нефропатией; одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека; экстракорпоральные методы лечения с использованием некоторых мембран с отрицательно заряженной поверхностью; выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии единственной функционирующей почки; применение у женщин детородного возраста, не использующих адекватные методы контрацепции; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); из-за отсутствия достаточного клинического опыта не следует применять у пациентов, находящихся на гемодиализе, а также у пациентов с нелеченной сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации.

С осторожностью

Системные заболевания соединительной ткани (СКВ, склеродермия), терапия иммунодепрессантами (риск развития нейтропении, агранулоцитоза), угнетение костномозгового кроветворения, сниженный ОЦК (прием диуретиков, диета с ограничением поваренной соли, рвота, диарея), ИБС, цереброваскулярные заболевания, нарушение функции печени и почек, реноваскулярная гипертензия, сахарный диабет, ХСН (IV функциональный класс по классификации NYHA), гиперурикемия (особенно сопровождающаяся подагрой и уратным нефролитиазом), лабильность АД, применение у пациентов пожилого возраста, негроидной расы, спортсменов (возможна положительная реакция при допинг-контроле), проведение гемодиализа с использованием высокопроточных полиакрилнитриловых мембран (например, AN69 ), перед процедурой афереза ЛПНП, одновременное проведение десенсибилизирующей терапии аллергенами (например, ядом перепончатокрылых), состояние после трансплантации почки, стеноз аортального и/или митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки, одновременное применение с препаратами лития, золота, НПВП, баклофеном, кортикостероидами, препаратами, способными вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт», наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза – почечная недостаточность, гипотиреоз, наследственные заболевания мышц в анамнезе (в том числе в семейном) и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя, состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина, расовая принадлежность (монголоидная раса – японцы и китайцы), одновременное применение с фибратами, заболевания печени в анамнезе, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судороги, одновременное применение с эзетимибом.

Наиболее частым побочным эффектом является тошнота. При лечении социальной фобии отмечали нарушение сексуальной функции (нарушение эякуляции) у мужчин в 14% случаев при применении сертралина, по сравнению с 0% на фоне применения плацебо. Эти нежелательные явления зависят от дозы и часто проходят при продолжении терапии. Нежелательные явления, наблюдавшиеся у пациентов с ОКР, паническим расстройством, ПТСР и социальной фобией не отличаются от таковых при большом депрессивном расстройстве.

В таблице 1 представлена информация о побочных реакциях, наблюдавшихся при применении сертралина, на основании данных, полученных во время постмаркетинговых (частота неизвестна) и плацебо-контролируемых клинических исследований (исследования проводили с участием 2542 пациентов, получающих сертралин, и 2145 пациентов, получающих плацебо). Данные исследования проводились у пациентов с депрессией, ОКР, паническим расстройством, ПТСР или социальной фобией.

Некоторые нежелательные реакции, перечисленные в таблице 1, при продолжении терапии могут уменьшаться по интенсивности и частоте и, в целом, не приводят к прекращению терапии.

Частота определяется следующим образом: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%), частота неизвестна (невозможно определить на основании имеющихся данных).

Таблица 1

При регистрации нежелательного явления у пациентов с депрессией, ОКР, паническим расстройством, ПТСР и социальным тревожным расстройством нежелательное явление относят к классу органов, который использовался для классификации данного нежелательного явления в рамках исследований у пациентов с депрессией.

⁺Сообщалось об одном случае развития новообразования по сравнению с пациентами из группы плацебо.

^* Данные побочные эффекты наблюдались также в постмаркетинговых исследованиях.

^§ Частота данных побочных эффектов ранжирована по верхней границе 95% доверительного интервала.

^** В качестве знаменателя используется количество пациентов, объединенных по группам в зависимости от пола: терапия сертралином (1118 мужчин, 1424 женщин), терапия плацебо (926 мужчин, 1219 женщин).

^*** Отмечали случаи появления суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов, получающих терапию сертралином или в ранний период после отмены терапии (см. раздел "Особые указания").

Класс-эффекты

Согласно эпидемиологическим исследованиям, проводившимся преимущественно с участием пациентов в возрасте 50 лет и старше, отмечался повышенный риск переломов костей у пациентов, принимавших СИОЗС и трициклические антидепрессанты. Механизм данного побочного эффекта неизвестен.

Синдром отмены

Прекращение лечения сертралином (в особенности резкое) часто приводит к развитию синдрома отмены. Наиболее часто сообщается о следующих симптомах: головокружение, нарушения чувствительности (включая парестезии), нарушения сна (включая бессонницу и яркие сны), ажитация или психомоторное возбуждение, тошнота и/или рвота, тремор и головная боль. В целом, эти симптомы носят легкий, умеренный и ограниченный характер; тем не менее, у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми и длительно сохраняться. В связи с этим в случае, если пациент не нуждается в продолжении лечения сертралином, следует проводить постепенную отмену препарата путем плавного снижения дозы.

Пожилые пациенты

Применение СИОЗС или селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина (СИОЗН), в т.ч. сертралина, в некоторых случаях было связано с развитием серьезной гипонатриемии у пожилых пациентов, для которых может быть характерен повышенный риск развития такого осложнения.

Дети

Профиль побочных реакций при применении сертралина у детей был в целом схожим с профилем безопасности у взрослых пациентов. В клинических исследованиях у детей отмечали следующие побочные реакции:

Очень часто (≥1/10): головная боль (22%), бессонница (21%), диарея (11%), тошнота (15%).

Часто (≥1/100 и <1/10): боль в грудной клетке, мания, пирексия, рвота, анорексия, аффективная лабильность, агрессивное поведение, ажитация, повышенная возбудимость, нарушение внимания, головокружение, гиперкинезия, мигрень, сонливость, тремор, нарушение зрения, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, кошмарные сновидения, повышенная утомляемость, недержание мочи, сыпь, акне, носовое кровотечение, метеоризм.

Нечасто (≥1/1000 и <1/100): удлинение интервала QT на ЭКГ, попытки суицида, судороги, экстрапирамидные расстройства, парестезия, депрессивные симптомы, галлюцинации, пурпура, гипервентиляция, анемия, нарушение функции печени, повышение активности АЛТ, цистит, простой герпес, отит, боль в ушах, боль в глазных яблоках, мидриаз, недомогание, гематурия, пустулезная сыпь, ринит, травмы, снижение массы тела, непроизвольные сокращения мышц, нетипичные сновидения, апатия, альбуминурия, поллакиурия, полиурия, боль в груди, нарушения менструального цикла, алопеция, дерматит, поражения кожи, изменение запаха кожи, крапивница, скрежет зубами во сне, "приливы" крови к коже лица.

Частота неизвестна: энурез.

Инфекционные и паразитарные заболевания: ринит.

Со стороны крови и лимфатической системы: эозинофилия, агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, лейкопения, нейтропения, гемолитическая анемия, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности (особенно реакции со стороны кожных покровов, у пациентов, предрасположенных к аллергическим и астматическим реакциям).

Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет 2 типа.

Со стороны обмена веществ и питания: гипогликемия, гиперкалиемия, чаще преходящая, гипонатриемия, гиперкальциемия, снижение содержания калия с развитием гипокалиемии, особенно важно для пациентов из групп высокого риска.

Со стороны психики: нарушение настроения, расстройство сна, спутанность сознания, депрессия.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, парестезия, дисгевзия, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, полинейропатия, потеря памяти, инсульт, возможно вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов из группы высокого риска, возможно развитие печеночной энцефалопатии в случае печеночной недостаточности.

Со стороны органа зрения: нарушение зрения, миопия, нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердца: ощущение сердцебиения, тахикардия, стенокардия, аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий), инфаркт миокарда, возможно вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов из группы высокого риска.

Со стороны сосудов: артериальная гипотензия (и эффекты, связанные с артериальной гипотензией), васкулит, синдром Рейно.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель, одышка, бронхоспазм, эозинофильная пневмония.

Со стороны ЖКТ: боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, нарушение функции печени, желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: кожный зуд, кожная сыпь, макулопапулезная сыпь, крапивница, ангионевротический отек лица, губ, конечностей, слизистой оболочки языка, голосовых складок и/или гортани, пурпура, повышенное потоотделение, реакции фоточувствительности, пемфигоид, усугубление течения псориаза, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: спазмы мышц, возможно обострение уже имеющейся острой диссеминированной красной волчанки, артралгия, миалгия, миопатия (включая миозит), рабдомиолиз, волчаночноподобный синдром, разрыв мышц, повреждение сухожилий, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, гематурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: эректильная дисфункция, гинекомастия.

Системные реакции: астения, боль в спине, недомогание, периферические отеки, пирексия, утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение концентрации мочевины, мочевой кислоты, креатинина, билирубина в плазме крови, повышение активности "печеночных" ферментов, снижение гемоглобина и снижение гематокрита, повышение концентрации глюкозы в плазме крови, удлинение интервала QT на электрокардиограмме.

Сертралин - антидепрессант, мощный селективный ингибитор обратного захвата серотонина (5-НТ) (СИОЗС). Оказывает очень слабое влияние на обратный захват норадреналина и дофамина. При применении в терапевтических дозах сертралин блокирует обратный захват серотонина в тромбоцитах человека. В контролируемых клинических исследованиях не было отмечено стимулирующего, седативного или антихолинергического действия, а также не было отмечено нарушения психомоторных функций у добровольцев. Сертралин не вызывает лекарственной зависимости, не вызывает увеличение массы тела при длительном применении.

На животных моделях показано, что благодаря селективному угнетению захвата 5-НТ, сертралин не усиливает катехоламиновую активность, не обладает сродством к мускариновым (холинергическим), серотонинергическим, дофаминергическим, адренергическим, гистаминергическим, ГАМК- или бензодиазепиновым рецепторам. На животных моделях было показано, что сертралин также не обладает кардиотоксическим действием. Длительное применение у животных было связано с регуляцией рецепторов норадреналина в головном мозге по типу отрицательной обратной связи, характерной для других антидепрессантов и противообсессивных препаратов.

Сертралин не приводит к злоупотреблению препаратом. В плацебо-контролируемом двойном слепом сравнительном исследовании, изучавшем способность сертралина, алпразолама и декстроамфетамина к развитию злоупотребления, для сертралина не было отмечено такой способности. В противоположность этому наблюдению, пациенты, получавшие алпразолам и декстроамфетамин, показали большую склонность к развитию злоупотребления препаратами, по сравнению с плацебо. Степень склонности к злоупотреблению основывалась на измерении таких показателей, как способность препарата вызывать положительные эмоции, эйфорию и злоупотребление. У резус-макак, приученных к самостоятельному введению кокаина, прием сертралина не действовал как положительный стимул, в отличие от фенобарбитала и декстроамфетамина.

Дети

Постмаркетинговое исследование безопасности SPRITES

Пострегистрационное наблюдательное исследование с участием 941 пациента в возрасте от 6 до 16 лет было проведено для оценки долгосрочной безопасности лечения сертралином (с психотерапией и без нее) по сравнению с психотерапией в отношении когнитивного, эмоционального, физического и пубертатного созревания продолжительностью до 3 лет. Данное исследование проводилось в условиях клинической практики у детей и подростков с первичными диагнозами обсессивно-компульсивное расстройство, депрессия или другие тревожные расстройства. В рамках исследования оценивались когнитивные способности (оценка проводилась при помощи теста Trails В и индекса метакогниции из Перечня Оценки Поведения Исполнительной Функции (ПОПИФ), поведенческой/эмоциональной регуляции (оценивается с помощью индекса регуляции поведения из ПОПИФ) и физического/пубертатного созревания (оценивается по стандартизированному индексу роста/веса/массы тела (ИМТ) и стадии Таннера)). Сертралин одобрен для использования в педиатрии только для пациентов в возрасте 6 лет и старше с ОКР (см. раздел "Показания").

Стандартизация каждого критерия первичного исхода на основе норм пола и возраста показала, что общие результаты соответствуют нормальному развитию. Статистически значимых различий по основным критериям результата, за исключением веса, не наблюдалось. Статистически значимый результат для стандартизованного веса был обнаружен в сравнительных анализах, однако величина изменения веса была небольшой (среднее (стандартное отклонение) изменение стандартизованных z-значений <0.5 стандартного отклонения) и наблюдалась в основном при более высоких дозах.

Комбинированное лекарственное средство, содержащее периндоприл – ингибитор АПФ, индапамид – тиазидоподобный диуретик и розувастатин – селективный, конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы (статин).

Индапамид

Индапамид относится к производным сульфонамида, по фармакологическим свойствам близок к тиазидным диуретикам. Индапамид ингибирует реабсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли Генле, что приводит к увеличению выведения почками ионов натрия, хлора и в меньшей степени ионов калия и магния, усиливая тем самым диурез, и снижая АД.

Периндоприл

Периндоприл – ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II, сосудосуживающее вещество, кроме этого АПФ стимулирует секрецию альдостерона и разрушение брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием, до неактивного гептапептида.

В результате периндоприл: снижает секрецию альдостерона; по принципу отрицательной обратной связи увеличивает активность ренина в плазме крови; при длительном применении уменьшает ОПСС, что обусловлено, в основном, действием на сосуды в мышцах и почках.

Эти эффекты не сопровождаются задержкой ионов натрия, или жидкости, или развитием рефлекторной тахикардии.

Периндоприл оказывает антигипертензивное действие у пациентов как с низкой, так и с нормальной активностью ренина в плазме крови.

Периндоприл действует посредством своего основного активного метаболита – периндоприлата. Другие его метаболиты неактивны.

Действие периндоприла приводит к: расширению вен (снижение преднагрузки на сердце), обусловленного изменением метаболизма простагландинов; уменьшению ОПСС (снижение постнагрузки на сердце).

При изучении показателей гемодинамики у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) было выявлено: снижение давления наполнения в левом и правом желудочках сердца; снижение ОПСС; увеличение сердечного выброса и увеличение сердечного индекса; усиление мышечного периферического кровотока.

В результате значительно улучшаются результаты пробы с физической нагрузкой.

Розувастатин

Розувастатин является селективным, конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалоновую кислоту, предшественник холестерина.

Розувастатин увеличивает число «печеночных» рецепторов к ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.

Всасывание

C_max и AUC пропорциональны дозе в пределах 50-200 мг, при этом выявляется линейный характер фармакокинетической зависимости. При применении сертралина в дозе от 50 мг до 200 мг 1 раз/сут в течение 14 дней C_max сертралина в плазме крови достигалась через 4.5-8.4 ч после приема. Абсорбция высокая, с медленной скоростью. Во время приема пищи биодоступность изменяется незначительно (на 25%).

Распределение

Приблизительно 98% сертралина связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм

Сертралин подвергается активной биотрансформации при "первом прохождении" через печень. Основной путь метаболизма - N-деметилирование. Основной метаболит, обнаруженный в плазме, N-десметилсертралин, значительно уступает (примерно в 20 раз) сертралину по активности in vitro и фактически не активен на моделях депрессии in vivo. И сертралин, и N-десметилсертралин проходят окислительное дезаминирование и последующее сокращение, гидроксилирование и глюкуронирование. При введении меченного сертралина здоровым добровольцам в плазме крови отмечали менее 5% радиоактивного сертралина. Около 40-45% введенной дозы через 9 дней обнаруживалось в моче. Неизмененный сертралин не выводится через почки. За тот же период около 40-45% введенного сертралина обнаруживалось в фекалиях, включая 12-14% неизмененного сертралина.

AUC_{(0-24 ч)}, C_max и C_min десметилсертралина увеличиваются в зависимости от дозы и времени приблизительно в 5-9 раз от 1-го дня до 14-го.

Выведение

Средний Т_1/2 сертралина у молодых и пожилых пациентов составляет 22-36 ч. Соответственно конечному Т_1/2 наблюдается примерно двукратная кумуляция препарата до наступления равновесных концентраций через 1 неделю лечения (прием дозы 1 раз/сут). Т_1/2 N-десметилсертралина варьирует в пределах 62-104 ч. Сертралин и N-десметилсертралин активно биотрансформируются; образующиеся метаболиты выводятся в равных количествах почками и через кишечник. Сертралин в неизмененном виде выводится почками в незначительном количестве (<0.2%).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Применение у детей. Показано, что фармакокинетика сертралина у детей с ОКР сходна с таковой у взрослых (хотя у детей метаболизм сертралина является несколько более активным). Однако, учитывая более низкую массу тела у детей (особенно в возрасте 6-12 лет), препарат рекомендуется применять в меньшей дозе, чтобы избежать чрезмерных концентраций сертралина в плазме крови (см. раздел "Режим дозирования").

Подростки и пожилые пациенты. Фармакокинетический профиль у подростков и пожилых пациентов не отличается от фармакокинетического профиля у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.

Применение при недостаточности функции печени. При многократном приеме сертралина у пациентов с циррозом печени легкого течения наблюдается увеличение Т_1/2 препарата и почти троекратное увеличение AUC и C_max по сравнению с таковыми у здоровых людей. Существенных различий в связывании с белками плазмы крови в 2 группах не отмечается. При применении сертралина у пациентов с нарушенной функцией печени необходимо обсудить целесообразность снижения дозы или увеличения интервала между приемом препарата.

Применение при почечной недостаточности. Сертралин подвергается активной биотрансформации, поэтому почками в неизмененном виде он выводится в незначительном количестве. У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью (КК 30-60 мл/мин) и пациентов с умеренной или тяжелой степенью почечной недостаточности (КК 10-29 мл/мин) фармакокинетические параметры (AUC_0-24 и C_max) сертралина при многократном его приеме существенно не отличались от группы контроля. Во всех группах Т_1/2 сертралина был одинаков, равно как не было различий в связывании с белками плазмы крови. Было установлено, что, как и ожидалось, с учетом незначительной почечной экскреции сертралина, коррекции его дозы в зависимости от выраженности почечной недостаточности не требуется.

Индапамид

Быстро и полностью всасывается из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается через 1 час после приема внутрь. Степень связывания с белками плазмы крови – 79%.

T_1/2 составляет 14-24 часов (в среднем 18 часов). Повторный прием индапамида не приводит к его кумуляции в организме. Выводится в основном почками (70% от принятой внутрь дозы) и через кишечник (22%) в форме неактивных метаболитов.

Периндоприл

При приеме внутрь периндоприл быстро всасывается. C_max в плазме крови достигается через 1 час после приема внутрь.

Периндоприл является пролекарством, т. е. не обладает фармакологической активностью. Около 27% от дозы периндоприла, принятой внутрь, поступает в кровоток в виде активного метаболита – периндоприлата. Помимо активного метаболита – периндоприлата, образуется еще 5 метаболитов, которые не обладают фармакологической активностью. C_max периндоприлата в плазме крови достигается через 3-4 часа после приема внутрь. Прием пищи замедляет превращение периндоприла в периндоприлат, таким образом, влияя на биодоступность. Поэтому периндоприл следует принимать 1 раз в сутки, утром, перед приемом пищи.

V_d свободного периндоприлата составляет примерно 0.2 л/кг. Степень связывания периндоприлата с белками плазмы крови (в основном с АПФ) зависит от концентрации периндоприла и составляет около 20%.

T_1/2 периндоприла из плазмы крови составляет 1 час. Периндоприлат элиминируется из организма почками. Конечный T_1/2 свободной фракции составляет около 17 часов, равновесное состояние достигается в течение 4-х суток.

Существует линейная зависимость концентрации периндоприла в плазме крови от принятой внутрь дозы.

Розувастатин

C_max розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.

Метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным органом, синтезирующим холестерин и метаболизирующим ХС-ЛПНП. V_d розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является неспецифическим субстратом системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами являются N-десметилрозувастатин и лактоновые метаболиты.

N-десметилрозувастатин примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию плазменной ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное – его метаболитами.

Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. T_1/2 из плазмы крови составляет примерно 19 часов (не изменяется при увеличении дозы препарата). Средний геометрический плазменный клиренс – 50 л/час (коэффициент вариации – 21.7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс «печеночного» захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина, выполняющий важную роль в «печеночной» элиминации розувастатина.

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном применении.

Беременность

Контролируемых исследований применения сертралина у беременных женщин не проводилось, поэтому применять препарат у данной категории пациентов стоит только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Однако в значительном объеме данных не было обнаружено доказательств индукции врожденных пороков сертралином. Экспериментальные исследования на животных показали возможное влияние сертралина на репродуктивную функцию. Вероятно, это влияние связано с материнской токсичностью, вызванной фармакодинамическими эффектами сертралина на плод.

В ходе наблюдательных исследований были получены данные о повышенном риске (менее чем в 2 раза) послеродового кровотечения после применения СИОЗС, включая сертралин, особенно в течение месяца до родов.

У некоторых новорожденных, матери которых принимали сертралин во время беременности, наблюдались симптомы, сходные с реакциями отмены. Этот феномен наблюдался и при приеме других антидепрессантов группы СИОЗС.

Женщинам репродуктивного возраста, у которых предполагается применять сертралин, следует рекомендовать пользоваться эффективными средствами контрацепции.

Период лактации

В грудном молоке в небольшом количестве обнаруживается сертралин и его метаболит N-десметилсертралин. В основном, в плазме крови новорожденных обнаруживались незначительные количества сертралина, за исключением одного случая, когда в плазме крови новорожденного было обнаружено 50% от концентрации в плазме крови матери (без заметного эффекта на состояние здоровья новорожденного). Лечение этим препаратом во время грудного вскармливания не рекомендуется. Если же лечение все же необходимо, кормление грудью лучше прекратить.

У новорожденных, матери которых принимали препарат Золофт и другие СИОЗС или СИОЗН во время беременности, наблюдались осложнения, требующие дополнительной госпитализации, поддержки дыхательной системы и кормления через зонд. Следует тщательно наблюдать новорожденных, матери которых принимали сертралин на поздних стадиях беременности, в особенности в III триместре. У таких новорожденных могут наблюдаться следующие симптомы: респираторный дистресс, цианоз, апноэ, судороги, нестабильность температуры тела, затруднения при кормлении, рвота, гипогликемия, гипотонус, гипертонус, гиперрефлексия, тремор, подергивание мышц, повышенная возбудимость, летаргия, длительный плач, сонливость и трудности засыпания. Эти симптомы могут быть связаны с непосредственными серотонинергическими эффектами или могут являться симптомами отмены препарата. В большинстве случаев подобные осложнения начинаются непосредственно или вскоре (<24 ч) после рождения. Следует учитывать, что в некоторых случаях клиническая картина может быть похожа на симптомы серотонинергического синдрома.

У новорожденных, матери которых принимали СИОЗС во время беременности, также может быть повышен риск развития персистирующей легочной гипертензии новорожденных (ПЛГН). ПЛГН составляет 5 случаев на 1000 беременностей и составляет одну из причин заболеваемости и смертности новорожденных. Несколько недавних эпидемиологических исследований указывают на связь между приемом СИОЗС (в т.ч. препарата Золофт ) и ПЛГН.

Фертильность

В одном из двух исследований на мышах было отмечено снижение фертильности при применении сертралина в дозе 80 мг/кг (это в 4 раза больше максимальной рекомендуемой дозы для человека при расчете мг/м²).

Согласно описанным клиническим случаям, прием некоторых СИОЗС оказывает влияние на качество спермы, но этот эффект обратим.

Противопоказано применение препарата в детском возрасте до 6 лет (при обсессивно-компульсивных расстройствах) и в возрасте до 18 лет (для остальных показаний).

Применение противопоказано для детей и подростков в возрасте до 18 лет

В пожилом возрасте препарат следует применять с осторожностью, коррекции дозы не требуется.

Перед началом приема лекарственного средства необходимо оценить функциональную активность почек и содержание калия в плазме крови. В начале терапии дозу подбирают, учитывая степень снижения АД, особенно в случае снижения ОЦК и потери электролитов, что позволяет избежать резкого снижения АД.

Сертралин не следует назначать совместно с ингибиторами МАО, в течение 14 дней до начала приема ингибиторов МАО и в течение 14 дней после их отмены.

Следует контролировать концентрацию трициклических антидепрессантов в крови с целью оценки необходимости коррекции дозы.

При одновременном применении сертралина и толбутамида необходимо контролировать концентрацию глюкозы крови (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Серотониновый синдром

При применении СИОЗС описаны случаи развития серотонинового синдрома (СС) и злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС). Риск данных осложнений повышается при одновременном применении СИОЗС с другими серотонинергическими средствами (в т.ч. амфетаминами, триптанами и опиоидами (например, фентанилом и их аналогами, трамадолом, декстрометорфаном, тапентадолом, мепередином, метадоном, пентазоцином)), а также препаратами, влияющими на метаболизм серотонина (в т.ч. ингибиторами МАО), антипсихотическими средствами и другими антагонистами дофаминовых рецепторов. Проявлениями СС могут быть изменения психического статуса (в частности, ажитация, галлюцинации, кома), вегетативная лабильность (тахикардия, колебания АД, гипертермия), изменения нейромышечной передачи (гиперрефлексия, нарушение координации движений) и/или нарушения со стороны ЖКТ (тошнота, рвота и диарея). Некоторые проявления СС, в т.ч. гипертермия, ригидность мышц, вегетативная лабильность с возможными быстрыми колебаниями параметров жизненно важных функций, а также изменения психического статуса, могут напоминать симптоматику, развивающуюся при ЗНС. Необходимо наблюдать пациентов на предмет развития клинических проявлений СС и ЗНС.

Удлинение интервала QT_c или желудочковая тахисистолическая аритмия типа "пируэт" (torsade de pointes (TdP))

Во время постмаркетингового применения сертралина сообщалось о случаях удлинения интервала QT_c на ЭКГ и о развитии желудочковой тахисистолической аритмии типа "пируэт" (TdP). Большинство случаев отмечалось у пациентов с факторами риска развития таких состояний. Таким образом, следует соблюдать осторожность при применении сертралина у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT_c на ЭКГ или развития аритмии желудочковой тахисистолической типа "пируэт" (TdP) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Переход с других СИОЗС, антидепрессантов или антиобсессивных препаратов

Необходимый интервал между отменой одного СИОЗС и началом приема другого подобного препарата не установлен. Необходимо соблюдать осторожность при переходе на сертралин с других СИОЗС, антидепрессантов или антиобсессивных препаратов, особенно с длительно действующих препаратов, например, с флуоксетина.

При замене одного ингибитора нейронального захвата серотонина на другой нет необходимости в "периоде отмывания". Однако требуется соблюдать осторожность при изменениях курса лечения.

Прочие серотонинергические препараты, например, триптофан, фенфлурамин и 5-НТ-агонисты

Одновременное применение сертралина с другими препаратами с выраженным влиянием на нейротрансмиттерную передачу (такими как амфетамины, триптофан, фенфлурамин, 5-НТ-агонисты или фитопрепараты, зверобой продырявленный) следует проводить с осторожностью и, по возможности, избегать, учитывая потенциальное фармакодинамическое взаимодействие.

Суицидальное поведение

Депрессия связана с повышенным риском суицидальных мыслей, склонностью к нанесению себе повреждений и суицидами. Такой риск сохраняется вплоть до устойчивой ремиссии. Учитывая, что улучшения состояния пациента может не наступить в первые несколько недель терапии или дольше, следует осуществлять тщательный контроль пациентов до наступления такого улучшения. Также обычным является повышение риска суицида на начальных этапах выздоровления.

Другие заболевания, по поводу которых может быть назначен сертралин, также могут быть связаны с повышенным риском суицидальных событий. Кроме того, эти заболевания могут сопровождать большое депрессивное расстройство. В связи с этим следует осуществлять такие же меры предосторожности, как и при лечении большого депрессивного расстройства.

У пациентов с суицидальными наклонностями в анамнезе или пациентов склонных к суицидальному мышлению до начала терапии отмечается более высокий риск суицидальных мыслей или попыток суицида. Такие пациенты должны также находиться под тщательным медицинским наблюдением во время терапии.

Всех пациентов, особенно входящих в группы риска, получающих терапию сертралином, следует тщательно наблюдать с целью выявления развития или ухудшения симптомов суицидального поведения. Пациентов, их родственников и опекунов следует предупредить о необходимости контролировать состояние на предмет возникновения или ухудшения депрессии, появления суицидальных мыслей или поведения, а также на предмет любых изменений в поведении, особенно в начале терапии и при любом изменении дозы препарата. Следует также иметь в виду риск суицидальных попыток, особенно у пациентов с депрессией. В связи с этим, с целью уменьшения риска передозировки, необходимо принимать минимальную дозу препарата, обеспечивающую достаточный терапевтический эффект.

У пациентов с депрессией и другими психическими расстройствами имеется риск суицидального поведения. Сами по себе эти заболевания являются сильными предрасполагающими факторами такого поведения. Было установлено, что у детей, подростков и молодых людей (в возрасте 18-24 лет) с депрессией или другими психическими нарушениями антидепрессанты (СИОЗС и другие), по сравнению с плацебо, повышают риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения. Поэтому при применении сертралина или любых других антидепрессантов у детей, подростков и молодых людей (младше 24 лет) следует соотнести риск суицида и пользу от их применения. Кроме того, не было отмечено увеличения риска суицидального поведения у взрослых пациентов старше 24 лет, а у пациентов в возрасте 65 лет и старше отмечали снижение такого риска.

Сексуальная дисфункция

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) могут вызывать симптомы сексуальной дисфункции (см. раздел "Побочное действие"). Поступали сообщения о длительной сексуальной дисфункции, симптомы которой сохранялись, несмотря на прекращение приема СИОЗС.

Применение у детей и подростков младше 18 лет

Сертралин не следует применять для лечения детей и подростков в возрасте младше 18 лет, за исключением пациентов с ОКР в возрасте 6-17 лет. Суицидальные наклонности (попытки суицида или суицидальные мысли) и враждебность (преимущественно агрессивность, оппозиционное поведение и гнев) чаще наблюдались у пациентов, получающих терапию антидепрессантами, чем у пациентов, получающих плацебо. В случае если на основании клинической оценки пациента было принято решение проводить терапию, следует тщательно контролировать состояние пациента на предмет симптомов суицидального поведения.

Долгосрочная безопасность в отношении когнитивного, эмоционального, физического и пубертатного созревания у детей и подростков в возрасте от 6 до 16 лет оценивалась в долгосрочном наблюдательном исследовании продолжительностью до 3 лет (см. раздел "Фармакологическое действие"). При долгосрочной терапии пациентов детского возраста врачи должны осуществлять мониторинг на предмет отклонений от нормы в развитии.

Синдром отмены

При отмене препарата часто возникают симптомы отмены, особенно в случае резкой отмены приема препарата. Симптомы отмены наблюдались у 23% пациентов, которые прекратили прием сертралина, и у 12% пациентов, которые продолжили прием препарата. Риск проявления этих симптомов зависит от нескольких факторов, включая длительность терапии и дозировку, а также скорость снижения дозы. Наиболее частыми реакциями бывают головокружение, нарушения чувствительности (включая парестезию), нарушения сна (включая бессонницу и глубокий сон), ажитация или тревога, тошнота и/или рвота, тремор и головная боль. Обычно эти симптомы легкой и средней степени тяжести; тем не менее, в некоторых случаях они могут быть тяжелыми. Обычно эти симптомы возникают в течение первых нескольких дней отмены терапии, но имеются очень редкие сообщения о развитии таких симптомов у пациентов, которые по неосторожности пропустили дозу. Обычно эти проявления не усугубляются и проходят в течение 2 недель, за исключением некоторых случаев, когда они могут длиться дольше (2-3 месяца или более). В связи с этим рекомендуется отменять препарат постепенно, снижая дозу в течение нескольких недель или месяцев, в зависимости от состояния пациента.

Акатизия/психомоторное возбуждение

Применение сертралина может быть связано с развитием акатизии, характеризующейся субъективным ощущением дискомфорта или беспокойства и потребностью двигаться, сопровождающейся неспособностью сидеть или стоять на месте спокойно. Чаще всего такие симптомы наблюдаются в первые недели лечения. Увеличение дозы у таких пациентов может нанести вред.

Нарушение функции печени

При необходимости применения сертралина у пациентов с нарушением функции печени следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата или частоты приема. Не следует принимать сертралин у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Нарушение функции почек

Было установлено, что, как и ожидалось, с учетом незначительной почечной экскреции сертралина, коррекции его дозы в зависимости от выраженности почечной недостаточности не требуется.

Электросудорожная терапия

Возможный успех или риск подобного комбинированного лечения не изучен (клинические данные отсутствуют).

Судороги

Опыта применения сертралина у пациентов с судорожным синдромом нет, поэтому следует избегать его применения у пациентов с нестабильной эпилепсией, а пациентов с контролируемой эпилепсией необходимо тщательно наблюдать во время лечения. При появлении судорог препарат следует отменить.

Активация мании/гипомании

Во время клинических исследований до внедрения сертралина на рынок, гипомания и мания наблюдались примерно у 0.4% больных, получавших сертралин. Случаи активации мании/гипомании описаны также у небольшой части больных маниакально-депрессивным психозом, получавших другие антидепрессивные или антиобсессивные средства. У пациентов с манией или гипоманией в анамнезе применять сертралин следует с осторожностью. Необходимо тщательное наблюдение врача и следует отменить прием сертралина в случае, если у пациента проявляются любые признаки маниакального состояния.

Шизофрения

У пациентов, страдающих шизофренией, может наблюдаться обострение психотических симптомов.

Патологические кровотечения/кровоизлияния

Имеются сообщения о развитии кровотечений или кровоизлияний (от экхимозов и пурпуры до жизнеугрожающих кровотечений/кровоизлияний) на фоне применения СИОЗС. Необходимо соблюдать осторожность при назначении СИОЗС в сочетании с препаратами, обладающими установленной способностью к влиянию на функцию тромбоцитов (например, атипичные антипсихотики и фенотиазины, большинство трициклических антидепрессантов, ацетилсалициловая кислота и нестероидные противовоспалительные препараты), а также у пациентов с геморрагическими заболеваниями в анамнезе.

Кроме того, при применении сертралина с антикоагулянтами непрямого действия рекомендуется контролировать протромбиновое время в начале лечения сертралином и после его отмены.

Гипонатриемия

Транзиторная гипонатриемия чаще развивается у пожилых пациентов, у пациентов с обезвоживанием или при приеме диуретиков. Данный побочный эффект связывают с синдромом неадекватной секреции АДГ. Сообщалось о случаях снижения концентрации натрия в плазме крови ниже 110 ммоль/л. При развитии симптоматической гипонатриемии сертралин следует отменить и назначить адекватную терапию, направленную на коррекцию концентрации натрия в крови. Признаки и симптомы гипонатриемии включают головную боль, нарушение концентрации внимания, нарушение памяти, слабость и неустойчивость, что может приводить к падениям. В более тяжелых случаях могут возникнуть галлюцинации, обморок, судороги, кома, остановка дыхания и летальный исход.

В связи с тем, что имеется четкая взаимосвязь развития депрессии и ОКР, депрессии и панических расстройств, депрессии и ПТСР, депрессии и социальной фобии, при терапии пациентов с ОКР, паническими расстройствами, ПТСР и социальной фобией следует соблюдать те же предосторожности, как и при терапии депрессии.

Переломы

На основании данных эпидемиологических исследований было установлено, что при применении ингибиторов обратного захвата серотонина, включая сертралин, повышается риск переломов. Механизм, приводящий к повышению риска, до конца не ясен.

Пожилые пациенты

Профиль побочных реакций у пожилых и молодых пациентов не отличается. В пожилом возрасте препарат следует применять с осторожностью из-за повышенного риска развития гипонатриемии.

Сахарный диабет/нарушение контроля концентрации глюкозы крови

При применении СИОЗС, в т.ч. препарата Золофт , отмечались случаи обострения сахарного диабета и/или нарушения контроля над уровнем глюкозы (гипергликемия и гипогликемия) у пациентов с или без сахарного диабета. В связи с этим, следует контролировать уровень глюкозы. Особенное внимание требуется пациентам с сахарным диабетом, т.к. им может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств для приема внутрь и/или инсулина.

Закрытоугольная глаукома

СИОЗС, включая сертралин, влияют на размер зрачка, что приводит к мидриазу. При этом отмечается сужение угла глаза, что приводит к повышению внутриглазного давления и развитию закрытоугольной глаукомы, особенно у пациентов с предрасположенностью. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с закрытоугольной глаукомой или с глаукомой в анамнезе.

Лабораторные методы

У пациентов, принимавших сертралин, отмечали ложноположительные результаты иммунологических тестов мочи на бензодиазепины. Это связано с низкой специфичностью скрининговых тестов. Также ложноположительные результаты могут отмечаться в течение нескольких дней после отмены терапии сертралином. Дополнительные тесты, такие как газовая хроматография и масс-спектрометрический метод, помогут отличить сертралин от бензодиазепинов.

Грейпфрутовый сок

Не рекомендуется одновременное применение сертралина и грейпфрутового сока.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение сертралина, как правило, не сопровождается нарушением психомоторных функций. Однако его применение одновременно с другими препаратами может привести к нарушению внимания и координации движений. Поэтому во время лечения сертралином управлять транспортными средствами, специальной техникой или заниматься деятельностью, связанной с повышенным риском, не рекомендуется.

Нарушение функции почек

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) применение противопоказано.

У пациентов с КК <60 мл/мин рекомендуется индивидуальный подбор доз отдельных активных компонентов, входящих в состав лекарственного средства.

Пациенты пожилого возраста

Перед началом приема препарата необходимо оценить функциональную активность почек и содержание калия в плазме крови. В начале терапии дозу подбирают, учитывая степень снижения АД, особенно в случае снижения ОЦК и потери электролитов, что позволяет избежать резкого снижения АД.

Сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом, получающих гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ необходим регулярный контроль концентрации глюкозы в плазме крови.

Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови у пациентов с СД, особенно при низком содержании калия в плазме крови.

Периндоприл/Индапамид

Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса

У пациентов с гипонатриемией (особенно со стенозом почечной артерии, в том числе двусторонним) имеется риск внезапного развития артериальной гипотензии. Поэтому следует обращать внимание на возможные симптомы обезвоживания и снижения содержания электролитов в плазме крови, например, после диареи или рвоты. Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания электролитов плазмы крови. При выраженной артериальной гипотензии может потребоваться в/в введение 0,9% раствора натрия хлорида.

Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения терапии. После восстановления ОЦК и АД можно возобновить терапию, используя низкие дозы комбинации периндоприла и индапамида, либо только один из препаратов.

Реноваскулярная гипертензия

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной функционирующей почки на фоне терапии ингибиторами АПФ возрастает риск развития артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Прием диуретиков может быть дополнительным фактором риска. Ухудшение функции почек может наблюдаться уже при незначительном изменении концентрации креатинина в плазме крови даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.

Методом лечения реноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Тем не менее, применение ингибиторов АПФ может быть эффективным у пациентов с реноваскулярной гипертензией, как ожидающих хирургического вмешательства, так и при невозможности его проведения.

У пациентов с диагностированным или предполагаемым стенозом почечной артерии лечение индапамидом/периндоприлом следует начинать в условиях стационара.

Риск артериальной гипотензии и/или почечной недостаточности (у пациентов с ХСН, нарушениями водно-электролитного баланса и т. д.)

При некоторых патологических состояниях может отмечаться значительная активация РААС, особенно при выраженной гиповолемии и снижении содержания электролитов плазмы крови (на фоне бессолевой диеты или длительного приема диуретиков), у пациентов с исходно низким АД, стенозом почечных артерий, ХСН или циррозом печени с отеками и асцитом.

Применение ингибиторов АПФ вызывает блокаду РААС и поэтому может сопровождаться резким снижением АД и/или повышением концентрации креатинина в плазме, свидетельствующим о развитии функциональной почечной недостаточности. Эти явления чаще наблюдаются при приеме первой дозы препарата или в течение первых двух недель терапии. Иногда эти состояния развиваются остро и в другие сроки терапии. В таких случаях при возобновлении терапии рекомендуется применять комбинацию периндоприла и индапамида в более низкой дозе и затем постепенно увеличивать дозу.

Сердечная недостаточность/тяжелая сердечная недостаточность

У пациентов с ХСН (IV функциональный класс по классификации NYHA) и пациентов с СД 1 типа (опасность спонтанного увеличения содержания ионов калия) лечение должно начинаться с более низких доз комбинации периндоприла и индапамида и под тщательным врачебным контролем.

Пациенты с АГ и ИБС не должны прекращать прием бета-адреноблокаторов, комбинацию периндоприла и индапамида необходимо применять совместно с бета-адреноблокаторами.

Печеночная недостаточность

В редких случаях на фоне приема ингибиторов АПФ возникает холестатическая желтуха. При прогрессировании этого синдрома развивается фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При значительном повышении активности «печеночных» ферментов или появлении желтухи на фоне приема ингибиторов АПФ следует прекратить прием препарата и продолжать наблюдение за пациентом.

При наличии нарушений функции печени прием тиазидных и тиазидоподобных диуретиков может привести к развитию печеночной энцефалопатии. В данном случае следует немедленно прекратить прием препарата.

Индапамид

Фоточувствительность

На фоне приема тиазидных и тиазидоподобных диуретиков сообщалось о случаях развития реакции фоточувствительности. В случае развития реакции фоточувствительности следует прекратить лечение. При необходимости продолжения терапии диуретиками рекомендуется защищать кожные покровы от воздействия солнечных или искусственных ультрафиолетовых лучей.

Содержание натрия в плазме крови

До начала лечения необходимо определить содержание натрия в плазме крови. На фоне приема данной комбинации следует регулярно контролировать этот показатель. На начальном этапе терапии снижение содержания натрия в плазме крови может быть бессимптомным, поэтому необходим регулярный лабораторный контроль. Пациентам пожилого возраста и пациентам с циррозом печени показан более частый контроль содержания натрия в плазме крови.

Любой диуретический препарат может вызывать гипонатриемию, приводящую иногда к крайне тяжелым последствиям.

Гипонатриемия в сочетании с гиповолемией могут быть причиной обезвоживания и ортостатической гипотензии.

Сопутствующее снижение содержания хлора в плазме крови может привести к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу (частота развития и степень выраженности этого эффекта незначительны).

Содержание калия в плазме крови

Терапия тиазидными и тиазидоподобными диуретиками связана с риском развития гипокалиемии. Необходимо избегать гипокалиемии (менее 3.4 ммоль/л) у следующих категорий пациентов из групп высокого риска: пациенты пожилого возраста, истощенные пациенты (как получающие, так и не получающие сочетанную медикаментозную терапию), пациенты с циррозом печени, в том числе с отеками и асцитом, пациенты с ИБС, ХСН. У таких пациентов гипокалиемия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов и повышает риск развития аритмии.

Комбинированное применение периндоприла и индапамида не предотвращает развитие гипокалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью. Как и в случае применения других гипотензивных средств в комбинации с диуретиком, необходим регулярный контроль содержания калия в плазме крови.

Удлинение интервала QT

К группе повышенного риска также относятся пациенты с увеличенным интервалом QT, при этом не имеет значения, вызвано это увеличение врожденными причинами или действием лекарственных средств. Гипокалиемия, как и брадикардия, способствует развитию тяжелых нарушений ритма сердца, особенно, полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт», которая может быть фатальной.

Во всех описанных выше случаях необходим регулярный контроль начала терапии.

При выявлении гипокалиемии должно быть назначено соответствующее лечение.

Содержание кальция в плазме крови

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики уменьшают выведение кальция почками, что может вызывать незначительное временное повышение содержания кальция в плазме крови. Выраженная гиперкальциемия может быть связана с недиагностированным ранее гиперпаратиреозом. В таких случаях необходимо провести исследование функции паращитовидных желез, предварительно отменив прием диуретических средств.

Диуретические средства и функция почек

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики эффективны в полной мере только у пациентов с нормальной или незначительно нарушенной функцией почек (концентрация креатинина в плазме крови у взрослых пациентов ниже 25 мг/л или 220 мкмоль/л). У пациентов пожилого возраста нормативный показатель концентрации креатинина в плазме крови должен быть скорректирован с учетом возраста, веса и пола, в соответствии с формулой Кокрофта:

КК = (140 – возраст) х вес/0.814 х концентрация креатинина в плазме крови,

где: возраст указан в годах, вес – в кг, концентрация креатинина – в мкмоль/л.

Для женщин эту формулу следует скорректировать, умножая полученный результат на коэффициент 0.85.

В начале лечения диуретиками у пациентов из-за гиповолемии и гипонатриемии может наблюдаться временное снижение СКФ и повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови. Эта транзиторная функциональная почечная недостаточность не опасна для пациентов с неизмененной функцией почек, однако у пациентов с почечной недостаточностью ее выраженность может усилиться.

Мочевая кислота

У пациентов с повышенной концентрацией мочевой кислоты в плазме крови на фоне терапии может увеличиваться частота возникновения приступов подагры.

Спортсмены

Индапамид может дать положительную реакцию при проведении допинг-контроля.

Острая близорукость и вторичная острая закрытоугольная глаукома

Сульфонамиды и их производные могут вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к развитию острой транзиторной миопии и острого приступа закрытоугольной глаукомы. При отсутствии лечения острый приступ закрытоугольной глаукомы может привести к стойкой потере зрения. В первую очередь необходимо, как можно быстрее, отменить прием препарата. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, могут потребоваться неотложное медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Факторами риска развития острого приступа закрытоугольной глаукомы являются аллергические реакции на производные сульфонамида и пенициллины в анамнезе.

Периндоприл

Двойная блокада РААС

Имеются данные об увеличении риска возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушениях функции почек (включая ОПН) при одновременном применении ингибиторов АПФ с АРА II или алискиреном. Поэтому двойная блокада РААС посредством сочетания ингибитора АПФ с АРА II или алискиреном не рекомендуется. Если двойная блокада необходима, то это должно выполняться под строгим контролем специалиста при регулярном контроле функции почек, содержания калия в плазме крови и АД. Ингибиторы АПФ не должны применяться одновременно с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией.

Нейтропения/Агранулоцитоз/Тромбоцитопения/Анемия

На фоне приема ингибиторов АПФ могут возникать нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек при отсутствии других факторов риска нейтропения развивается редко. После отмены ингибитора АПФ нейтропения и агранулоцитоз проходят самостоятельно. С особой осторожностью следует применять периндоприл у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани (в том числе системная красная волчанка, склеродермия) на фоне терапии иммунодепрессантами, аллопуринолом или прокаинамидом, особенно у пациентов с нарушением; функции почек.

У некоторых пациентов развивались тяжелые инфекции, в ряде случаев резистентные к интенсивной антибиотикотерапии. При применении периндоприла у таких пациентов рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в плазме крови. При появлении любых симптомов инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка) пациентам необходимо обратиться к врачу.

Повышенная чувствительность/ангионевротический отек

На фоне приема ингибиторов АПФ, в том числе и периндоприла, в редких случаях может наблюдаться развитие ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани. Это может произойти в любой период терапии. При появлении симптомов следует немедленно прекратить прием препарата и продолжить наблюдение за пациентом до полного купирования симптомов. Как правило, отек лица и губ лечения не требует, хотя для купирования симптомов могут применяться антигистаминные средства.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей. При появлении таких симптомов следует немедленно начать проведение соответствующей терапии, например, ввести подкожно раствор эпинефрина (адреналина) в разведении 1:1000 (0.3-0.5 мл) и/или обеспечить проходимость дыхательных путей.

Сообщалось о более высоком риске развития ангионевротического отека у пациентов негроидной расы.

У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с приемом ингибиторов АПФ, может быть повышен риск его развития при приеме препаратов этой группы.

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивается ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечаются жалобы на боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне C1-эстеразы. Диагноз устанавливался с помощью КТ, УЗИ органов брюшной полости или во время хирургического вмешательства. Симптомы исчезают после прекращения приема ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с жалобами на боль в области живота, принимающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

Ингибиторы mTOR

У пациентов, одновременно принимающих ингибиторы mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус), терапия может сопровождаться повышенным риском развития ангионевротического отека (например, отек верхних дыхательных путей или языка с/без респираторных нарушений).

Анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизации

Имеются отдельные сообщения о развитии анафилактоидных реакций у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время проведения десенсибилизирующей терапии (например, ядом перепончатокрылых насекомых: пчелы, осы). Ингибиторы АПФ необходимо применять с осторожностью у пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом или склонностью к аллергическим реакциям при проведении десенсибилизации. Следует избегать применения ингибитора АПФ у пациентов, получающих иммунотерапию ядом перепончатокрылых насекомых. Развития подобных реакций можно избежать путем временной отмены ингибиторов АПФ не менее чем за 24 часа до начала процедуры десенсибилизации.

Анафилактоидные реакции при проведении афереза ЛПНП

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с использованием декстран сульфата развивались угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения таких реакций следует временно прекращать прием ингибиторов АПФ перед каждой процедурой афереза.

Гемодиализ

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например, AN69 ) развивались анафилактоидные реакции. Поэтому рекомендуется использовать мембрану другого типа или применять гипотензивный препарат другой фармакотерапевтической группы.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, невосприимчивы к гипотензивным препаратам, действие которых основано на ингибировании РААС. Таким образом, использование данного препарата не рекомендуется.

Беременность

Применение ингибиторов АПФ не следует начинать во время беременности. Планирующим беременность следует назначить альтернативное гипотензивное средство с установленным профилем безопасности для использования во время беременности. При выявлении беременности лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить, и при необходимости назначить альтернативную гипотензивную терапию.

Кашель

На фоне терапии ингибиторами АПФ может возникать сухой упорный кашель. Кашель длительно сохраняется на фоне приема препаратов этой группы и исчезает после их отмены. При появлении у пациента сухого кашля следует помнить о возможности его появления в связи с приемом ингибитора АПФ. При необходимости применения препаратов этой группы, прием ингибитора АПФ может быть продолжен.

Хирургическое вмешательство/общая анестезия

Применение ингибиторов АПФ у пациентов, подвергающихся хирургическому вмешательству с применением общей анестезии, может привести к выраженному снижению АД, особенно при применении средств для общей анестезии, обладающих антигипертензивным действием. Рекомендуется прекратить прием ингибиторов АПФ длительного действия, в том числе периндоприла, за 24 часа до хирургического вмешательства.

Аортальный и митральный стеноз, ГОКМП

Ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью у пациентов с обструкцией выходного тракта левого желудочка.

Атеросклероз

Риск развития артериальной гипотензии существует у всех пациентов, однако особую осторожность следует соблюдать у пациентов с ИБС и цереброваскулярными заболеваниями. У таких пациентов лечение начинают с низких доз лекарственного средства.

Гиперкалиемия

На фоне приема ингибиторов АПФ может развиваться гиперкалиемия. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, пожилой возраст (старше 70 лет), сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая декомпенсация ХСН, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли, а также других средств, способствующих повышению содержания калия в плазме крови (например, гепарин, триметоприм или ко-тримоксазол (сульфаметоксазол + триметоприм) и особенно антагонисты альдостерона или АРА II, ацетилсалициловая кислота ≥3 г/сутки, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус).

Применение препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих заменителей пищевой соли может привести к значительному увеличению содержания калия в сыворотке крови особенно у пациентов со сниженной функцией почек.

Гиперкалиемия может привести к серьезным, иногда фатальным нарушениям ритма сердца. При необходимости одновременного применения препарата с вышеперечисленными средствами следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать содержание калия в плазме крови.

Этнические различия

Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, очевидно, оказывает менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов с артериальной гипертензией негроидной расы чаще отмечается низкая активность ренина плазмы крови.

Розувастатин

Влияние на опорно-двигательный аппарат

При применении розувастатина во всех дозах, но в особенности в дозах, превышающих 20 мг/сутки, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия, в редких случаях рабдомиолиз. Отмечены очень редкие случаи рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и эзетимиба. Такая комбинация должна применяться с осторожностью, так как нельзя исключить фармакодинамического взаимодействия.

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота рабдомиолиза при постмаркетинговом применении розувастатина выше при применении дозы 40 мг/сутки.

Определение активности КФК

Сывороточную активность КФК нельзя определять после интенсивных физических нагрузок и при наличии других возможных причин повышения ее активности, это может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходная сывороточная активность КФК существенно превышена (в 5 раз выше верхней границы нормы), через 5-7 дней следует провести повторный анализ. Нельзя начинать терапию, если результаты повторного анализа подтверждают исходную высокую сывороточную активность КФК (более чем 5-кратное превышение верхней границы нормы).

Интерстициальное заболевание легких

При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких (см. раздел «Побочное действие»). Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение веса и лихорадка).

При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.

Перед началом терапии

В зависимости от суточной дозы розувастатин должен назначаться с осторожностью пациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза или применение препарата противопоказано.

К таким факторам относятся:

• нарушение функции почек,

• гипотиреоз,

• заболевания мышц в анамнезе (в том числе в семейном анамнезе),

• миотоксические явления при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе,

• чрезмерное употребление алкоголя,

• возраст старше 65 лет,

• состояния, при которых может повышаться концентрация розувастатина в плазме крови,

• одновременное применение фибратов.

У таких пациентов необходимо оценить риск и возможную пользу терапии. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг. Если исходная сывороточная активность КФК выше более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы, терапию начинать нельзя.

В период терапии

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу в случае неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмов, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять сывороточную активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если сывороточная активность КФК значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже, если сывороточная активность КФК не более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы). Если симптомы исчезают, и сывороточная активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о возобновлении применения розувастатина или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном медицинском наблюдении. Контроль сывороточной активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.

Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови во время терапии или при прекращении применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина.

По данным клинических исследований признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии не отмечено. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фиброевой кислоты (например, гемфиброзил), циклоспорином, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки), противогрибковыми средствами – производными азола, ингибиторами протеазы ВИЧ и макролидными антибиотиками.

При одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы гемфиброзил увеличивает риск развития миопатии. Таким образом, одновременное применение розувастатина и гемфиброзила не рекомендуется. Преимущества дальнейшего изменения плазменной концентрации липидов при комбинированном применении розувастатина с фибратами или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах должны быть тщательно взвешены с учетом возможного риска. Розувастатин в дозе 30 мг/сутки и 40 мг/сутки противопоказан для комбинированной терапии с фибратами.

В связи с увеличением риска рабдомиолиза розувастатин не следует применять пациентам с острыми состояниями, которые могут привести к миопатии или состояниям, предрасполагающим к развитию почечной недостаточности (например, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).

Розувастатин не следует применять одновременно или в течение 7 дней после прекращения терапии препаратами фузидовой кислоты. При необходимости одновременного применения следует прекратить прием розувастатина на период терапии фузидовой кислотой. Были получены сообщения о рабдомиолизе (в том числе со смертельным исходом) у пациентов, получающих фузидовую кислоту одновременно со статином. Пациенту следует немедленно обратиться к врачу при появлении любых симптомов мышечной слабости, чувствительности или боли.

Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после приема последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных случаях, когда необходима продолжительная системная терапия фузидовой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения розувастатина и фузидовой кислоты должна быть рассмотрена в каждом конкретном случае и проводиться под строгим наблюдением врача.

Ингибиторы протеазы

У пациентов, получавших розувастатин одновременно с ингибиторами протеазы и ритонавиром, отмечалось повышение системной экспозиции розувастатина. Следует принимать во внимание ожидаемую пользу от снижения концентрации липидов при применении розувастатина у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ингибиторы протеазы, и потенциальное повышение концентрации розувастатина в плазме крови в начале терапии и при титрации дозы розувастатина.

Одновременное применение розувастатина с ингибиторами протеазы не рекомендуется пока не отрегулирована доза розувастатина.

Этнические различия

В ходе фармакокинетических исследований у представителей монголоидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы отмечено увеличение плазменной концентрации розувастатина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При управлении транспортными средствами или работе с механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

В результате способность управлять транспортными средствами или другими механизмами может быть снижена.

Одновременное применение сертралина и следующих препаратов противопоказано

Ингибиторы МАО

Необратимые ингибиторы МАО (например, селегилин)

Сертралин нельзя применять одновременно с необратимыми (неселективными) ингибиторами МАО, такими как селегилин. Сертралин нельзя применять в течение минимум 14 дней после отмены необратимых (неселективных) ингибиторов МАО. Следует прекратить прием сертралина как минимум за 7 дней до начала терапии необратимыми (неселективными) ингибиторами МАО.

Обратимые селективные ингибиторы МАО-А (моклобемид)

В связи с риском развития серотонинового синдрома не рекомендуется принимать одновременно обратимые селективные ингибиторы МАО, такие как моклобемид, и сертралин. После применения обратимых ингибиторов МАО можно выдерживать более короткий, чем 14 дней, период до начала приема сертралина. Прием сертралина следует прекратить как минимум за 7 дней до начала терапии необратимыми (неселективными) ингибиторами МАО.

Обратимые неселективные ингибиторы МАО (линезолид и метиленовый синий)

Антибиотик линезолид представляет собой слабый обратимый неселективный ингибитор МАО. Его не следует применять у пациентов, получающих терапию сертралином.

Были отмечены тяжелые побочные реакции у пациентов, которые недавно прекратили терапию ингибиторами МАО и начали прием сертралина или которые недавно отменили прием сертралина и начали терапию ингибиторами МАО. Эти реакции включали в себя тремор, миоклонус, диафорез, тошноту, рвоту, ригидность, "приливы" крови к коже лица, головокружение и гипертермию с симптомами, напоминающими злокачественный нейролептический синдром, лабильность вегетативной нервной системы (быстрые колебания параметров дыхательной и сердечно-сосудистой системы), изменения психического статуса, включая повышенную раздражительность, выраженное возбуждение, спутанность сознания (которое в некоторых случаях может перейти в делириозное состояние и кому), судороги и, в отдельных случаях, летальный исход.

Пимозид

При совместном применении сертралина (в дозе 200 мг/сут) и пимозида (2 мг однократно) отмечалось увеличение концентрации пимозида (приблизительно на 35%), что не было связано с какими-либо изменениями на ЭКГ. Поскольку механизм этого взаимодействия неизвестен, а пимозид отличается узким терапевтическим индексом, одновременный прием пимозида и сертралина противопоказан.

Одновременное применение сертралина и следующих препаратов не рекомендуется

Этанол

Несмотря на то, что при одновременном применении сертралина в дозе 200 мг ежедневно и этанола не отмечено потенцирования эффекта этанола, употребление спиртных напитков и препаратов, содержащих этанол, во время лечения сертралином не рекомендуется.

Лекарственные средства, угнетающие ЦНС

Одновременное применение сертралина и веществ, угнетающих ЦНС, требует пристального внимания. Потенцирования эффекта при одновременном применении сертралина в дозе 200 мг ежедневно и карбамазепина, галоперидола или фенитоина на когнитивную и психомоторную функцию у здоровых людей не отмечено.

Препараты, влияющие на серотонинергическую передачу

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении сертралина с другими препаратами, усиливающими серотонинергическую нейротрансмиссию, такими как триптофан, фенфлурамин, 5НТ-агонисты, трамадол или зверобой продырявленный. Подобное совместное применение по возможности должно быть исключено, учитывая вероятность фармакодинамического взаимодействия.

Также следует соблюдать осторожность при одновременном применении фентанила, других серотонинергических средств (включая серотонинергические антидепрессанты, триптаны), других опиоидов и сертралина.

Одновременное применение сертралина и следующих препаратов следует осуществлять с осторожностью

Литий

Фармакокинетика лития не изменяется при одновременном применении с сертралином. Однако отмечалось усиление тремора, что может говорить о возможном фармакодинамическом взаимодействии. При одновременном применении сертралина с препаратами лития следует постоянно наблюдать за пациентами, а также контролировать концентрацию лития в плазме крови с целью коррекции дозы препарата.

Фенитоин

Длительное применение сертралина в дозе 200 мг/сут не оказывает клинически значимого воздействия на метаболизм фенитоина. Имеются отдельные сообщения о повышении концентрации фенитоина при одновременном применении с сертралином. В связи с этим рекомендуется тщательно контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови (особенно у пациентов с сопутствующими заболеваниями или одновременно получающих другую терапию) с момента назначения сертралина с соответствующей коррекцией дозы фенитоина. Кроме того, фенитоин может снижать концентрацию сертралина в плазме крови.

Невозможно также исключать способность других индукторов изофермента CYP3A4 (например, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой продырявленный, рифампицин) снижать концентрацию сертралина в плазме крови.

Триптаны

Отмечаются редкие случаи возникновения слабости, повышения сухожильных рефлексов, нарушения координации движений, спутанности сознания, тревоги и возбуждения у пациентов одновременно принимающих сертралин и суматриптан. Симптомы серотонинового синдрома могут также проявляться при одновременном применении сертралина с другими препаратами этого же класса (триптанами). При необходимости одновременного применения сертралина и триптанов рекомендуется наблюдение за пациентами.

Антикоагулянты непрямого действия (варфарин)

При одновременном применении антикоагулянтов непрямого действия с сертралином (в дозе 200 мг/сут) отмечается незначительное, но статистически достоверное увеличение протромбинового времени (см. раздел "Особые указания"), что в некоторых случаях может приводить к дисбалансу значений МНО. В связи с этим следует тщательно контролировать протромбиновое время в период начала терапии сертралином и в период отмены препарата.

Атенолол

При одновременном применении сертралин не изменяет бета-адреноблокирующее действие атенолола.

Глибенкламид и дигоксин

При введении сертралина в суточной дозе 200 мг лекарственного взаимодействия с этими препаратами не выявлено.

Циметидин

Одновременное применение в значительной степени снижает клиренс сертралина.

Препараты, влияющие на функцию тромбоцитов

При одновременном применении СИОЗС, включая сертралин, и препаратов, влияющих на функцию тромбоцитов (например, НПВП, ацетилсалициловой кислоты и тиклопидина) или препаратов, которые могут повышать риск кровотечений, может отмечаться повышение риска кровотечений.

Препараты, увеличивающие интервал QT_c

При одновременном применении сертралина и препаратов, увеличивающих интервал QT_c, риск удлинения интервала QT_c и развития аритмии желудочковой тахисистолической типа "пируэт" повышается.

Прочие

Сертралин связывается с белками плазмы крови. Поэтому необходимо учитывать возможность его взаимодействия с другими препаратами, связывающимися с белками (например, диазепамом, толбутамидом и варфарином), хотя в проведенных исследованиях не было отмечено какого-либо взаимодействия.

Лекарственные средства, метаболизируемые изоферментом CYP2D6 цитохрома Р450

Длительное лечение сертралином в дозе 50 мг/сут повышает (в среднем на 23-37%) равновесную концентрацию в плазме крови дезипрамина (маркер активности изофермента CYP2D6). Клинически значимое взаимодействие отмечается также при одновременном применении с лекарственными средствами с узким терапевтическим индексом, в метаболизме которых принимает участие изофермент CYP2D6 (трициклические антидепрессанты, типичные антипсихотики, антиаритмические лекарственные средства IC класса - пропафенон, флекаинид) (см. раздел "Особые указания").

Лекарственные средства, метаболизируемые другими изоферментами цитохрома Р450 (CYP3A3/4, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2)

Сертралин клинически значимо не ингибирует изоферменты CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 и CYP1A2.

Изофермент CYP3A3/4

Было показано in vitro,что при длительном одновременном применении в дозе 200 мг/сут сертралин не угнетает метаболизм карбамазепина, терфенадина, а также бета-гидроксилирование эндогенного кортизола, осуществляемое изоферментом CYP3A3/4. Кроме того, сертралин в дозе 50 мг/сут не угнетает метаболизм алпразолама.

Одновременное применение сертралина с метамизолом, который является индуктором изоферментов цитохрома P450, участвующих в метаболизме лекарственных средств, включая CYP2B6 и CYP3A4, может потенциально привести к снижению концентрации сертралина в плазме крови и снижению терапевтической эффективности, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении метамизола и сертралина; в ряде случаев может потребоваться анализ эффективности проводимой терапии и/или определение концентрации препарата в сыворотке крови.

Было установлено, что прием 3 стаканов грейпфрутового сока ежедневно повышает концентрацию сертралина в плазме крови приблизительно на 100%. Таким образом, следует избегать одновременного приема сертралина и грейпфрутового сока.

Основываясь на исследованиях взаимодействия сертралина и грейпфрутового сока, нельзя исключить, что одновременное применение сертралина и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, ингибиторы протеазы, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин и нефазодон) может приводить к даже большему повышению экспозиции сертралина. Это также касается умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, апрепитант, эритромицин, флуконазол, верапамил и дилтиазем). Следует избегать применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 во время терапии сертралином.

Изофермент CYP2C9

При одновременном применении сертралин снижает клиренс толбутамида. Однако сертралин не влияет на степень связывания толбутамида с белками плазмы крови и V_d. Предполагается, что изменение клиренса толбутамида связано с изменением метаболизма препарата. Таким образом, можно сделать заключение, что сертралин не угнетает изофермент CYP2C9.

Изофермент CYP2C19

Сертралин не влияет на концентрацию диазепама в сыворотке крови, что говорит об отсутствии ингибирования изофермента CYP2C19.

У пациентов, медленно метаболизирующих изофермент CYP2C19 отмечается увеличение концентрации сертралина в плазме крови на 50% выше, чем у пациентов, быстро метаболизирующих этот изофермент. Нельзя исключить взаимодействие между мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, флуоксетин, флувоксамин) и сертралином.

Изофермент CYP1A2

По данным исследований in vitro сертралин практически не влияет или минимально угнетает изофермент CYP1A2.

Индукция микросомальных ферментов печени

Сертралин вызывает минимальную индукцию ферментов печени. Одновременное применение сертралина в дозе 200 мг и антипирина приводит к небольшому (5%), но достоверному уменьшению Т_1/2 антипирина.

Для периндоприла и индапамида

Одновременное применение не рекомендовано

Препараты лития: при одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ были зарегистрированы случаи обратимого повышения содержания лития в плазме крови и связанные с этим токсические эффекты. Одновременное применение тиазидных диуретиков может способствовать дальнейшему повышению содержания лития в плазме крови и увеличивать риск его токсического действия на фоне приема ингибитора АПФ. Одновременное применение комбинации периндоприла и индапамида с препаратами лития не рекомендуется. При необходимости одновременного применения необходимо тщательно контролировать содержание лития в плазме крови.

Ингибиторы mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус): при одновременном применении с ингибиторами mTOR терапия может сопровождаться повышенным риском развития ангионевротического отека.

Одновременное применение препаратов, требующее особого внимания

Баклофен: возможно усиление антигипертензивного действия. Необходим контроль АД, функции почек и, при необходимости, коррекция дозы гипотензивных средств.

НПВП, в т. ч. высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (≥3 г/сутки): одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту в дозах, оказывающих противовоспалительное действие, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП) может привести к снижению антигипертензивного эффекта ингибиторов АПФ, повышает риск развития нарушений функции почек, вплоть до развития острой почечной недостаточности, повышает содержание калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с исходно сниженной функцией почек.

Следует соблюдать осторожность при применении данной комбинации, особенно у пациентов пожилого возраста. До начала лечения пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости, а также регулярно контролировать функцию почек как в начале терапии, так и в процессе лечения.

Одновременное применение, требующее внимания

Трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства (нейролептики): препараты этих классов усиливают антигипертензивный эффект и увеличивают риск развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

ГКС, тетракозактид: снижение антигипертензивного эффекта (задержка жидкости и ионов натрия в результате действия ГКС).

Другие гипотензивные средства: возможно усиление антигипертензивного эффекта.

Для индапамида

Одновременное применение, требующее особого внимания

Препараты, способные вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт»: т. к. существует риск развития гипокалиемии, индапамид следует применять с осторожностью одновременно с лекарственными средствами, способными вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт», такими как антиаритмические средства класса IA (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид) и класса III (амиодарон, дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат, соталол), некоторыми нейролептиками (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамидами (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофенонами (дроперидол, галоперидол), другими нейролептиками (пимозид), другими препаратами, такими как бепридил, цизаприд, дифеманила метилсульфат, эритромицин для в/в применения, галофантрин, мизоластин, моксифлоксацин, пентамидин, спарфлоксацин, винкамин для в/в применения, метадон, астемизол, терфенадин. Необходимо контролировать содержание калия в сыворотке крови во избежание гипокалиемии, при развитии которой необходимо проводить ее коррекцию, контролировать интервал QT на ЭКГ.

Лекарственные препараты, способные вызывать гипокалиемию: амфотерицин В при в/в введении, глюко- и минералокортикоиды (при системном назначении), тетракозактид, слабительные средства, стимулирующие моторику кишечника: увеличение риска развития гипокалиемии (аддитивный эффект). Необходим контроль содержания калия в плазме крови, при необходимости – его коррекция. Особое внимание следует уделять пациентам, одновременно получающим сердечные гликозиды. Следует применять слабительные средства, не стимулирующие моторику кишечника.

Сердечные гликозиды: гипокалиемия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов. При одновременном применении индапамида и сердечных гликозидов следует контролировать содержание калия в плазме крови, показатели ЭКГ и при необходимости корректировать терапию.

Одновременное применение, требующее внимания

Метформин: функциональная почечная недостаточность на фоне приема диуретиков, особенно «петлевых», при одновременном применении с метформином повышает риск развития молочнокислого ацидоза. Не следует применять метформин, если концентрация креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодсодержащие контрастные средства: у пациентов с гиповолемией на фоне терапии диуретическими средствами существует повышенный риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении контрастных веществ, содержащих высокие дозы йода. Перед применением йодсодержащих контрастных средств следует восполнить ОЦК.

Препараты, содержащие соли кальция: при одновременном применении возможно развитие гиперкальциемии вследствие снижения выведения кальция почками.

Циклоспорин: возможно повышение концентрации креатинина в плазме крови без изменения концентрации циклоспорина в плазме крови, даже при отсутствии выраженной потери ионов натрия и дегидратации.

Для периндоприла

Данные клинических испытаний показали, что двойная блокада РААС в результате одновременного приема ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена приводит к увеличению частоты возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая ОПН), по сравнению с применением только одного препарата, воздействующего на РААС.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией противопоказано и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение противопоказано

Алискирен и лекарственные препараты, содержащие алискирен: одновременное применение ингибиторов АПФ с алискиреном или препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с СД и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м²) противопоказано и не рекомендуется у других пациентов.

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы: сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы).

При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее, чем через 36 ч после отмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 ч после отмены ингибиторов АПФ.

Экстракорпоральные методы лечения: экстракорпоральные методы лечения с применением некоторых высокопроточных мембран с отрицательно заряженной поверхностью (например, полиакрилонитриловых), такие как гемодиализ или гемофильтрация, а также аферез ЛПНП с использованием декстрана сульфата, противопоказаны из-за увеличения риска развития тяжелых анафилактоидных реакций. Если пациенту необходимы экстракорпоральные методы лечения, следует рассмотреть возможность использования другого типа диализной мембраны или другого класса гипотензивных препаратов.

Одновременное применение не рекомендовано

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, эплеренон, триамтерен, как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии) и препараты калия: ингибиторы АПФ уменьшают потерю калия почками, вызванную диуретиком. При одновременном применении с ингибиторами АПФ возможно повышение содержания калия в сыворотке крови вплоть до летального исхода. Если необходимо одновременное применение ингибитора АПФ и вышеуказанных препаратов (в случае подтвержденной гипокалиемии), следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в плазме крови и параметров ЭКГ.

Эстрамустин: одновременное применение может привести к повышению риска побочных эффектов, таких как ангионевротический отек.

Одновременное применение, требующее особого внимания

Гипогликемические средства для приема внутрь (производные сульфонилмочевины) и инсулин: указанные ниже эффекты описаны для каптоприла и эналаприла. Применение ингибиторов АПФ может усиливать гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины и инсулина у пациентов с СД. Развитие гипогликемии наблюдается очень редко (за счет повышения толерантности к глюкозе и снижения потребности в инсулине).

Одновременное применение, требующее внимания

Гипотензивные средства и вазодилататоры: одновременное применение этих препаратов может усиливать антигипертензивное действие периндоприла. При одновременном назначении с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами возможно дополнительное снижение АД.

Аллопуринол, цитостатические и иммунодепрессивные средства, ГКС (при системном применении) и прокаинамид: одновременное применение с ингибиторами АПФ может увеличивать риск развития лейкопении.

Препараты для общей анестезии: одновременное применение ингибиторов АПФ и средств для проведения общей анестезии может приводить к усилению антигипертензивного эффекта.

Диуретики (тиазидные и "петлевые"): применение диуретиков в высоких дозах может приводить к гиповолемии (за счет уменьшения ОЦК), а добавление к терапии периндоприла – к выраженному снижению АД.

Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин): при одновременном применении с ингибиторами АПФ возрастает риск возникновения ангионевротического отека вследствие подавления активности ДПП-4 глиптином.

Симпатомиметики: могут ослаблять антигипертензивный эффект АПФ.

Препараты золота: при одновременном применении ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, и в/в введении препарата золота (натрия ауротиомалат) описан симптомокомплекс, включающий в себя гиперемию кожи лица, тошноту, рвоту и выраженное снижение АД.

Ко-тримоксазол (сульфаметоксазол + триметоприм): одновременное применение с ингибиторами АПФ может увеличивать риск развития гиперкалиемии.

Тканевые активаторы плазминогена: в обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.

Для розувастатина

Влияние применения других препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков: розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в частности, ОАТР1В1 и BCRP. Одновременное применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии.

Циклоспорин: при одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечается у здоровых добровольцев. Одновременное применение с розувастатином не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови. Применение розувастатина противопоказано пациентам, принимающим циклоспорин. Одновременное применение с розувастатином не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы: несмотря на то, что точный механизм взаимодействия не установлен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно повышать экспозицию розувастатина. Одновременное применение у здоровых добровольцев 10 мг розувастатина и комбинации двух ингибиторов протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) сопровождается повышением равновесных AUC_{(0-24 ч)} и C_max розувастатина в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно только после тщательной коррекции дозы розувастатина на основании ожидаемого увеличения его экспозиции.

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства: одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению C_max и AUC розувастатина в плазме крови в 2 раза. Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, но возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты, а также никотиновая кислота в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГмГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при применении в монотерапии. У таких пациентов терапия должна начинаться с дозы 5 мг. Одновременное применение фибратов и розувастатина в суточной дозе 30 мг и 40 мг противопоказано.

Эзетимиб: одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией в 1-2 раза. Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, проявляющееся увеличением риска развития нежелательных реакций.

Антациды: одновременное применение розувастатина и антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.

Эритромицин: одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC_(0-t) розувастатина на 20% и его C_max на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого применением эритромицина.

Изоферменты системы цитохрома Р450: результаты исследований, проводимые в условиях in vivo и in vitro, показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этой системы изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов системы цитохрома Р450.

Клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4) не отмечено.

Влияние применения розувастатина на другие препараты

Антагонисты витамина К: как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало терапии розувастатином или увеличение его дозы у пациентов, принимающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин или другие антикоагулянты кумаринового ряда), может приводить к увеличению МНО. Отмена розувастатина или снижение его дозы может приводить к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется контроль МНО.

Контрацептивы для приема внутрь/ЗГТ

Одновременное применение розувастатина и контрацептивов для приема внутрь увеличивает AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34%, соответственно. Такое увеличение концентрации в плазме крови должно учитываться при подборе дозы гормональных контрацептивов.

Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и ЗГТ отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при применении данной комбинации. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

Другие лекарственные средства

Дигоксин: клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином не ожидается.

Фузидовая кислота: риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может быть повышен при одновременном применении фузидовой кислоты системного действия и статинов. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический, фармакокинетический или оба варианта) не установлен. Были получены сообщения о рабдомиолизе (в том числе со смертельным исходом) у пациентов, получающих эту комбинацию.

При необходимости одновременного применения следует прекратить прием розувастатина на период терапии фузидовой кислотой.

Симптомы: возможно развитие тяжелого отравления, вплоть до комы и летального исхода при одновременном введении с другими препаратами и/или алкоголем или при применении в монотерапии. В связи с этим необходимо проводить интенсивную терапию при любой передозировке сертралином.

Передозировка может вызвать серотониновый синдром с удлинением интервала QT, развитием аритмии желудочковой тахисистолической типа "пируэт" (TdP) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"), тошнотой, рвотой, сонливостью, тахикардией, ажитацией, головокружением, тремором, психомоторным возбуждением, диареей, повышенным потоотделением, миоклонусом и гиперрефлексией. В некоторых случаях отмечали развитие комы.

Безопасность применения препарата зависит от популяции пациентов и сопутствующей терапии.

Лечение: специфических антидотов нет. Требуется интенсивная поддерживающая терапия и постоянное наблюдение за жизненно важными функциями организма (в т.ч. мониторирование ЭКГ, в связи с возможностью удлинения интервала QT на фоне приема сертралина). Вызывать рвоту не рекомендуется. Введение активированного угля вместе со слабительным может быть более эффективным, чем промывание желудка. Необходимо поддерживать проходимость дыхательных путей. У сертралина большой V_d, в связи с этим форсированный диурез, проведение диализа, гемоперфузии или переливание крови может оказаться безрезультатным.