Золофт и Сероквель

• большие депрессивные эпизоды;
• профилактика больших депрессивных эпизодов;
• обсессивно-компульсивные расстройства (ОКР) у взрослых и детей в возрасте 6 лет и старше;
• панические расстройства (с агорафобией или без нее);
• посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР);
• социальная фобия.

• лечение острых и хронических психозов, включая шизофрению;
• лечение маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства;
• лечение депрессивных эпизодов от средней до выраженной степени тяжести в структуре биполярного расстройства (в течение 8 недель).

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, утром или вечером, вне зависимости от приема пищи.

Начальная доза

Депрессия и ОКР: начальная доза - 50 мг/сут.

Панические расстройства, ПТСР и социальная фобия: лечение начинают с дозы 25 мг/сут, которую увеличивают через 1 неделю до 50 мг/сут. Применение препарата по такой схеме позволяет снизить частоту ранних нежелательных эффектов лечения, характерных для панического расстройства.

Подбор дозы

Депрессия, ОКР, панические расстройства, ПТСР и социальная фобия: при недостаточном эффекте применения сертралина в дозе 50 мг/сут, суточную дозу допускается повышать с шагом не более 50 мг/сут и интервалом не чаще чем 1 раз в неделю (принимая во внимание 24-часовой терминальный Т_1/2) до максимальной рекомендуемой дозы, составляющей 200 мг/сут.

Начальный терапевтический эффект может проявиться в течение 7 дней, однако полный эффект обычно достигается через 2-4 недели (или даже в течение более длительного времени при ОКР).

Поддерживающая терапия: поддерживающая доза при длительном лечении должна быть минимальной эффективной, с проведением соответствующей коррекции в зависимости от терапевтического эффекта.

При больших депрессивных эпизодах терапию следует продолжать не менее 6 месяцев. При ОКР и паническом расстройстве следует регулярно оценивать необходимость продолжения терапии, т.к. при этих состояниях профилактика рецидивов не показана.

Применение у детей

Безопасность и эффективность сертралина установлены у детей с ОКР (в возрасте от 6 до 17 лет).

Для подростков (в возрасте 13-17 лет) с ОКР начальная доза - 50 мг/сут.

Для детей (в возрасте 6-12 лет) терапию ОКР начинают с дозы 25 мг/сут, с последующим увеличением дозы через 1 неделю до 50 мг/сут. В дальнейшем, при недостаточном эффекте дозы 50 мг возможно дальнейшее повышение дозы в течение нескольких недель. Максимальная доза составляет 200 мг/сут. Не следует изменять дозу чаще, чем 1 раз в неделю. Было показано, что у пациентов с депрессией и ОКР в возрасте от 6 до 17 лет фармакокинетический профиль сертралина сходен с таковым у взрослых. Однако, чтобы избежать передозировки, при увеличении дозы более 50 мг необходимо принимать во внимание меньшую массу тела у детей по сравнению со взрослыми.

Безопасность и эффективность препарата у детей с большим депрессивным расстройством не выявлена.

Подбор дозы у детей и подростков

Т_1/2 сертралина составляет приблизительно 1 сут, поэтому изменение дозы должно происходить с интервалом не менее 1 нед.

Пациенты пожилого возраста

В пожилом возрасте препарат следует применять с осторожностью из-за повышенного риска развития гипонатриемии. Препарат применяют в том же диапазоне доз, что и у более молодых людей.

Пациенты с недостаточностью функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью следует применять меньшие дозы или увеличивать интервал между приемами препарата (см. раздел "Особые указания"). Не следует применять сертралин у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (не имеется клинических данных).

Пациенты с недостаточностью функции почек

С учетом незначительной почечной экскреции сертралина, коррекция его дозы в зависимости от выраженности почечной недостаточности не требуется (см. раздел "Особые указания").

Синдром отмены

Следует избегать резкой отмены препарата Золофт . При необходимости отменить терапию, следует постепенно снижать дозу сертралина в течение как минимум 1-2 недель с целью минимизации риска развития симптомов синдрома отмены. В случае возникновения непереносимых нежелательных реакций в течение периода снижения дозы или после отмены препарата, следует рассмотреть возможность возобновления терапии в прежней дозе. В дальнейшем врач может возобновить снижение дозы, но с более длительными интервалами.

Сероквель следует принимать 2 раза/сут, независимо от приема пищи.

Взрослым для лечения острых и хронических психозов, включая шизофрению, суточная доза для первых 4 дней терапии составляет: 1-й день - 50 мг, 2-й день - 100 мг, 3-й день - 200 мг, 4-й день - 300 мг.

В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости пациентом доза может варьировать в пределах от 150 мг до 750 мг/сут. Максимальная суточная доза составляет 750 мг.

Для лечения маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства Сероквель применяется в качестве монотерапии или в качестве адьювантной терапии для стабилизации настроения.

Суточная доза для первых 4 дней терапии составляет: 1-й день - 100 мг, 2-й день - 200 мг, 3-й день - 300 мг, 4-й день - 400 мг. В дальнейшем к 6 дню терапии суточная доза препарата может быть увеличена до 800 мг. Увеличение суточной дозы не должно превышать 200 мг/сут.

В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости доза может варьировать в пределах от 200 мг до 800 мг/сут. Обычно эффективная доза составляет от 400 мг до 800 мг/сут. Максимальная суточная доза составляет 800 мг.

Для лечения депрессивных эпизодов в структуре биполярного расстройства Сероквель назначают 1 раз/сут на ночь. Рекомендуемая доза - 300 мг. Суточная доза для первых 4 дней терапии составляет: 1-й день - 50 мг, 2-й день - 100 мг, 3-й день - 200 мг, 4-й день - 300 мг. Максимальная суточная доза составляет 600 мг. Не отмечено клинического улучшения при увеличении дозы более 600 мг.

У пожилых пациентов начальная доза составляет 25 мг/сут. Дозу следует увеличивать ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной дозы, которая, вероятно, будет меньше, чем у молодых пациентов.

У пациентов с почечной или печеночной недостаточностью рекомендуется начинать терапию Сероквелем с 25 мг/сут. Рекомендуется увеличивать дозу ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной дозы.

Безопасность и эффективность Сероквеля у детей и подростков не исследовалась.

• известная повышенная чувствительность к сертралину и другим компонентам препарата;
• детский возраст до 6 лет (при ОКР);
• возраст до 18 лет (для остальных показаний);
• одновременное применение сертралина с ингибиторами МАО необратимого действия в связи с риском развития серотонинового синдрома, проявляющегося ажитацией, тремором и гипертермией. Не следует начинать прием сертралина в течение 14 дней после отмены необратимых ингибиторов МАО, а терапию сертралином следует прекратить за 7 дней до начала терапии необратимыми ингибиторами МАО (см. разделы "Лекарственное взаимодействие" и "Особые указания");
• одновременное применение с пимозидом (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при применении сертралина у пациентов с органическими заболеваниями головного мозга (в т.ч. задержка умственного развития), эпилепсией, печеночной и/или почечной недостаточностью, выраженным снижением массы тела.

Также следует соблюдать осторожность при одновременном применении сертралина с другими препаратами, усиливающими серотонинергическую нейротрансмиссию (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Необходимо соблюдать осторожность при назначении СИОЗС в сочетании с препаратами, обладающими подтвержденной способностью влиять на функцию тромбоцитов (см. раздел "Особые указания").

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении сертралина и трициклических антидепрессантов (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Следует соблюдать осторожность при применении сертралина у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT_c на ЭКГ или развития аритмии желудочковой тахисистолической типа "пируэт" (TdP).

• совместное применение с ингибиторами цитохрома Р450 (противогрибковые препараты группы азолов, эритромицин, кларитромицин, нефазодон, ингибиторы протеаз);
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Наиболее частым побочным эффектом является тошнота. При лечении социальной фобии отмечали нарушение сексуальной функции (нарушение эякуляции) у мужчин в 14% случаев при применении сертралина, по сравнению с 0% на фоне применения плацебо. Эти нежелательные явления зависят от дозы и часто проходят при продолжении терапии. Нежелательные явления, наблюдавшиеся у пациентов с ОКР, паническим расстройством, ПТСР и социальной фобией не отличаются от таковых при большом депрессивном расстройстве.

В таблице 1 представлена информация о побочных реакциях, наблюдавшихся при применении сертралина, на основании данных, полученных во время постмаркетинговых (частота неизвестна) и плацебо-контролируемых клинических исследований (исследования проводили с участием 2542 пациентов, получающих сертралин, и 2145 пациентов, получающих плацебо). Данные исследования проводились у пациентов с депрессией, ОКР, паническим расстройством, ПТСР или социальной фобией.

Некоторые нежелательные реакции, перечисленные в таблице 1, при продолжении терапии могут уменьшаться по интенсивности и частоте и, в целом, не приводят к прекращению терапии.

Частота определяется следующим образом: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%), частота неизвестна (невозможно определить на основании имеющихся данных).

Таблица 1

При регистрации нежелательного явления у пациентов с депрессией, ОКР, паническим расстройством, ПТСР и социальным тревожным расстройством нежелательное явление относят к классу органов, который использовался для классификации данного нежелательного явления в рамках исследований у пациентов с депрессией.

⁺Сообщалось об одном случае развития новообразования по сравнению с пациентами из группы плацебо.

^* Данные побочные эффекты наблюдались также в постмаркетинговых исследованиях.

^§ Частота данных побочных эффектов ранжирована по верхней границе 95% доверительного интервала.

^** В качестве знаменателя используется количество пациентов, объединенных по группам в зависимости от пола: терапия сертралином (1118 мужчин, 1424 женщин), терапия плацебо (926 мужчин, 1219 женщин).

^*** Отмечали случаи появления суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов, получающих терапию сертралином или в ранний период после отмены терапии (см. раздел "Особые указания").

Класс-эффекты

Согласно эпидемиологическим исследованиям, проводившимся преимущественно с участием пациентов в возрасте 50 лет и старше, отмечался повышенный риск переломов костей у пациентов, принимавших СИОЗС и трициклические антидепрессанты. Механизм данного побочного эффекта неизвестен.

Синдром отмены

Прекращение лечения сертралином (в особенности резкое) часто приводит к развитию синдрома отмены. Наиболее часто сообщается о следующих симптомах: головокружение, нарушения чувствительности (включая парестезии), нарушения сна (включая бессонницу и яркие сны), ажитация или психомоторное возбуждение, тошнота и/или рвота, тремор и головная боль. В целом, эти симптомы носят легкий, умеренный и ограниченный характер; тем не менее, у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми и длительно сохраняться. В связи с этим в случае, если пациент не нуждается в продолжении лечения сертралином, следует проводить постепенную отмену препарата путем плавного снижения дозы.

Пожилые пациенты

Применение СИОЗС или селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина (СИОЗН), в т.ч. сертралина, в некоторых случаях было связано с развитием серьезной гипонатриемии у пожилых пациентов, для которых может быть характерен повышенный риск развития такого осложнения.

Дети

Профиль побочных реакций при применении сертралина у детей был в целом схожим с профилем безопасности у взрослых пациентов. В клинических исследованиях у детей отмечали следующие побочные реакции:

Очень часто (≥1/10): головная боль (22%), бессонница (21%), диарея (11%), тошнота (15%).

Часто (≥1/100 и <1/10): боль в грудной клетке, мания, пирексия, рвота, анорексия, аффективная лабильность, агрессивное поведение, ажитация, повышенная возбудимость, нарушение внимания, головокружение, гиперкинезия, мигрень, сонливость, тремор, нарушение зрения, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, кошмарные сновидения, повышенная утомляемость, недержание мочи, сыпь, акне, носовое кровотечение, метеоризм.

Нечасто (≥1/1000 и <1/100): удлинение интервала QT на ЭКГ, попытки суицида, судороги, экстрапирамидные расстройства, парестезия, депрессивные симптомы, галлюцинации, пурпура, гипервентиляция, анемия, нарушение функции печени, повышение активности АЛТ, цистит, простой герпес, отит, боль в ушах, боль в глазных яблоках, мидриаз, недомогание, гематурия, пустулезная сыпь, ринит, травмы, снижение массы тела, непроизвольные сокращения мышц, нетипичные сновидения, апатия, альбуминурия, поллакиурия, полиурия, боль в груди, нарушения менструального цикла, алопеция, дерматит, поражения кожи, изменение запаха кожи, крапивница, скрежет зубами во сне, "приливы" крови к коже лица.

Частота неизвестна: энурез.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - сонливость (17.5%), головокружение (10%); редко - злокачественный нейролептический синдром (гипертермия, нарушение сознания, мышечная ригидность, вегето-сосудистые нарушения, увеличение концентрации КФК); очень редко - судороги. При длительном применении Сероквеля существует потенциальная возможность развития поздней дискинезии. При возникновении симптомов поздней дискинезии необходимо уменьшить дозу или прекратить дальнейшее лечение Сероквелем.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор (9%), диспепсия (6%), сухость во рту (7%); повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ГГТ) в сыворотке крови (6%), а также повышение концентрации холестерина и триглицеридов (на фоне лечения Сероквелем эти изменения, как правило, были обратимы).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотензия (сопровождающаяся головокружением), тахикардия (7%), обмороки; эти побочные реакции в основном встречаются в начальный период подбора дозы.

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения и/или нейтропения. Не отмечено случаев тяжелой нейтропении или агранулоцитоза у пациентов, принимавших Сероквель. При использовании Сероквеля в клинической практике лейкопения и/или нейтропения разрешалась после отмены препарата. Возможные факторы риска развития лейкопении и/или нейтропении включают в себя снижение числа лейкоцитов до начала терапии или имеющиеся в анамнезе указания на лейкопению и/или нейтропению, вызванную приемом лекарств.

Со стороны эндокринной системы: терапия Сероквелем связана с небольшим дозозависимым снижением уровня гормонов щитовидной железы, в частности, общего Т₄ и свободного Т₄. Максимальное снижение общего и свободного Т₄ зарегистрировано на 2-й и 4-й неделе терапии кветиапином без дальнейшего снижения концентрации гормонов при длительном лечении. В дальнейшем не было признаков клинически значимых изменений в концентрации тиреотропного гормона. Практически во всех случаях концентрация общего и свободного Т₄ возвращался к исходному после прекращения терапии Сероквелем независимо от длительности лечения.

Аллергические реакции: редко - эозинофилия, аллергические реакции, включая ангионевротический отек.

Прочие: редко - периферические отеки, умеренная астения, ринит, увеличение массы тела (преимущественно в первые недели лечения); очень редко - приапизм.

Сероквель может вызвать удлинение интервала QT_с, взаимосвязи применения Сероквеля с постоянным увеличением QT_с не выявлено.

Также сообщалось о следующих часто встречающихся (1/100) побочных явлениях — повышение АД, сердцебиение, дизартрия, фарингит, кашель, анорексия, повышенное потоотделение. Причинно-следственная связь данных побочных явлений с приемом Сероквеля не установлена.

Сертралин - антидепрессант, мощный селективный ингибитор обратного захвата серотонина (5-НТ) (СИОЗС). Оказывает очень слабое влияние на обратный захват норадреналина и дофамина. При применении в терапевтических дозах сертралин блокирует обратный захват серотонина в тромбоцитах человека. В контролируемых клинических исследованиях не было отмечено стимулирующего, седативного или антихолинергического действия, а также не было отмечено нарушения психомоторных функций у добровольцев. Сертралин не вызывает лекарственной зависимости, не вызывает увеличение массы тела при длительном применении.

На животных моделях показано, что благодаря селективному угнетению захвата 5-НТ, сертралин не усиливает катехоламиновую активность, не обладает сродством к мускариновым (холинергическим), серотонинергическим, дофаминергическим, адренергическим, гистаминергическим, ГАМК- или бензодиазепиновым рецепторам. На животных моделях было показано, что сертралин также не обладает кардиотоксическим действием. Длительное применение у животных было связано с регуляцией рецепторов норадреналина в головном мозге по типу отрицательной обратной связи, характерной для других антидепрессантов и противообсессивных препаратов.

Сертралин не приводит к злоупотреблению препаратом. В плацебо-контролируемом двойном слепом сравнительном исследовании, изучавшем способность сертралина, алпразолама и декстроамфетамина к развитию злоупотребления, для сертралина не было отмечено такой способности. В противоположность этому наблюдению, пациенты, получавшие алпразолам и декстроамфетамин, показали большую склонность к развитию злоупотребления препаратами, по сравнению с плацебо. Степень склонности к злоупотреблению основывалась на измерении таких показателей, как способность препарата вызывать положительные эмоции, эйфорию и злоупотребление. У резус-макак, приученных к самостоятельному введению кокаина, прием сертралина не действовал как положительный стимул, в отличие от фенобарбитала и декстроамфетамина.

Дети

Постмаркетинговое исследование безопасности SPRITES

Пострегистрационное наблюдательное исследование с участием 941 пациента в возрасте от 6 до 16 лет было проведено для оценки долгосрочной безопасности лечения сертралином (с психотерапией и без нее) по сравнению с психотерапией в отношении когнитивного, эмоционального, физического и пубертатного созревания продолжительностью до 3 лет. Данное исследование проводилось в условиях клинической практики у детей и подростков с первичными диагнозами обсессивно-компульсивное расстройство, депрессия или другие тревожные расстройства. В рамках исследования оценивались когнитивные способности (оценка проводилась при помощи теста Trails В и индекса метакогниции из Перечня Оценки Поведения Исполнительной Функции (ПОПИФ), поведенческой/эмоциональной регуляции (оценивается с помощью индекса регуляции поведения из ПОПИФ) и физического/пубертатного созревания (оценивается по стандартизированному индексу роста/веса/массы тела (ИМТ) и стадии Таннера)). Сертралин одобрен для использования в педиатрии только для пациентов в возрасте 6 лет и старше с ОКР (см. раздел "Показания").

Стандартизация каждого критерия первичного исхода на основе норм пола и возраста показала, что общие результаты соответствуют нормальному развитию. Статистически значимых различий по основным критериям результата, за исключением веса, не наблюдалось. Статистически значимый результат для стандартизованного веса был обнаружен в сравнительных анализах, однако величина изменения веса была небольшой (среднее (стандартное отклонение) изменение стандартизованных z-значений <0.5 стандартного отклонения) и наблюдалась в основном при более высоких дозах.

Антипсихотический препарат (нейролептик). Проявляет более высокое сродство к серотониновым 5HT₂-рецепторам (по сравнению с допаминовыми D₁- и D₂-рецепторами) в головном мозге. Обладает также высоким сродством к гистаминовым и α₁-адренорецепторам и менее активен по отношению к α₂-адренорецепторам. Не обладает сродством к м-холинорецепторам и бензодиазепиновым рецепторам.

Проявлял антипсихотическую активность в стандартных тестах.

Результаты изучения экстрапирамидных симптомов у животных выявили, что кветиапин вызывает только слабую каталепсию при воздействии дозы, эффективно блокирующей допаминовые D₂-рецепторы. Кветиапин селективно уменьшает активность мезолимбических А₁₀-допаминергических нейронов по сравнению с А₉-нигростриальными нейронами, вовлеченными в моторную функцию.

Клинические исследования (с применением Сероквеля в дозах 75-750 мг/сут) не выявили различий между Сероквелем и плацебо в частоте возникновения экстрапирамидных симптомов и сопутствующем использовании антихолинергических препаратов.

Сероквель не вызывает длительного повышения уровня пролактина в плазме крови. В многочисленных исследованиях с фиксированной дозой не выявлено различий в уровне пролактина при использовании Сероквеля или плацебо.

В клинических исследованиях Сероквель показал эффективность при лечении позитивных и негативных симптомов шизофрении.

Воздействие кветиапина на 5HT₂- и D₂-рецепторы продолжается до 12 ч после приема препарата.

Всасывание

C_max и AUC пропорциональны дозе в пределах 50-200 мг, при этом выявляется линейный характер фармакокинетической зависимости. При применении сертралина в дозе от 50 мг до 200 мг 1 раз/сут в течение 14 дней C_max сертралина в плазме крови достигалась через 4.5-8.4 ч после приема. Абсорбция высокая, с медленной скоростью. Во время приема пищи биодоступность изменяется незначительно (на 25%).

Распределение

Приблизительно 98% сертралина связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм

Сертралин подвергается активной биотрансформации при "первом прохождении" через печень. Основной путь метаболизма - N-деметилирование. Основной метаболит, обнаруженный в плазме, N-десметилсертралин, значительно уступает (примерно в 20 раз) сертралину по активности in vitro и фактически не активен на моделях депрессии in vivo. И сертралин, и N-десметилсертралин проходят окислительное дезаминирование и последующее сокращение, гидроксилирование и глюкуронирование. При введении меченного сертралина здоровым добровольцам в плазме крови отмечали менее 5% радиоактивного сертралина. Около 40-45% введенной дозы через 9 дней обнаруживалось в моче. Неизмененный сертралин не выводится через почки. За тот же период около 40-45% введенного сертралина обнаруживалось в фекалиях, включая 12-14% неизмененного сертралина.

AUC_{(0-24 ч)}, C_max и C_min десметилсертралина увеличиваются в зависимости от дозы и времени приблизительно в 5-9 раз от 1-го дня до 14-го.

Выведение

Средний Т_1/2 сертралина у молодых и пожилых пациентов составляет 22-36 ч. Соответственно конечному Т_1/2 наблюдается примерно двукратная кумуляция препарата до наступления равновесных концентраций через 1 неделю лечения (прием дозы 1 раз/сут). Т_1/2 N-десметилсертралина варьирует в пределах 62-104 ч. Сертралин и N-десметилсертралин активно биотрансформируются; образующиеся метаболиты выводятся в равных количествах почками и через кишечник. Сертралин в неизмененном виде выводится почками в незначительном количестве (<0.2%).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Применение у детей. Показано, что фармакокинетика сертралина у детей с ОКР сходна с таковой у взрослых (хотя у детей метаболизм сертралина является несколько более активным). Однако, учитывая более низкую массу тела у детей (особенно в возрасте 6-12 лет), препарат рекомендуется применять в меньшей дозе, чтобы избежать чрезмерных концентраций сертралина в плазме крови (см. раздел "Режим дозирования").

Подростки и пожилые пациенты. Фармакокинетический профиль у подростков и пожилых пациентов не отличается от фармакокинетического профиля у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.

Применение при недостаточности функции печени. При многократном приеме сертралина у пациентов с циррозом печени легкого течения наблюдается увеличение Т_1/2 препарата и почти троекратное увеличение AUC и C_max по сравнению с таковыми у здоровых людей. Существенных различий в связывании с белками плазмы крови в 2 группах не отмечается. При применении сертралина у пациентов с нарушенной функцией печени необходимо обсудить целесообразность снижения дозы или увеличения интервала между приемом препарата.

Применение при почечной недостаточности. Сертралин подвергается активной биотрансформации, поэтому почками в неизмененном виде он выводится в незначительном количестве. У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью (КК 30-60 мл/мин) и пациентов с умеренной или тяжелой степенью почечной недостаточности (КК 10-29 мл/мин) фармакокинетические параметры (AUC_0-24 и C_max) сертралина при многократном его приеме существенно не отличались от группы контроля. Во всех группах Т_1/2 сертралина был одинаков, равно как не было различий в связывании с белками плазмы крови. Было установлено, что, как и ожидалось, с учетом незначительной почечной экскреции сертралина, коррекции его дозы в зависимости от выраженности почечной недостаточности не требуется.

Всасывание

При пероральном применении кветиапин хорошо всасывается из ЖКТ.

Прием пищи существенно не влияет на биодоступность кветиапина.

Распределение

Кветиапин приблизительно на 83% связывается с белками плазмы.

Фармакокинетика кветиапина носит линейный характер, и не наблюдается разницы между мужчинами и женщинами.

Метаболизм

Активно метаболизируется в печени.

Установлено, что ключевым ферментом метаболизма кветиапина изофермент CYP3A4.

Основные плазменные метаболиты не обладают выраженной фармакологической активностью.

Выведение

T_1/2 составляет приблизительно 7 ч. Менее 5% кветиапина не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде почками или с калом. Приблизительно 73% кветиапина выводится почками и 21% - с калом.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Средний клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30-50% меньше, чем наблюдаемый у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.

Средний плазменный клиренс кветиапина был приблизительно меньше на 25% у пациентов с выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин/1.73 м²) и у пациентов с поражением печени (алкогольный цирроз в стадии компенсации), но индивидуальные уровни клиренса были в пределах, соответствующих здоровым людям.

В исследовании фармакокинетики кветиапина при применении в различных дозах при назначении кветиапина до приема кетоконазола или одновременно с кетоконазолом, приводило к увеличению, в среднем, С_max и AUC кветиапина на 235% и 522% соответственно, а также к уменьшению клиренса кветиапина, в среднем, на 84%. T_1/2 кветиапина увеличивался, но среднее время достижения С_max не изменялось.

Кветиапин и некоторые его метаболиты обладают слабой ингибирующей активностью по отношению к изоферментам CYP1А2, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 и CYP3А4, но только при концентрации, в 10-50 раз превышающей концентрации, наблюдаемые при обычно используемой эффективной дозировке 300-450 мг/сут.

Основываясь на результатах in vitro, не следует ожидать, что одновременное назначение кветиапина с другими препаратами приведет к клинически выраженному ингибированию CYP-опосредованного метаболизма других лекарственных средств.

Беременность

Контролируемых исследований применения сертралина у беременных женщин не проводилось, поэтому применять препарат у данной категории пациентов стоит только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Однако в значительном объеме данных не было обнаружено доказательств индукции врожденных пороков сертралином. Экспериментальные исследования на животных показали возможное влияние сертралина на репродуктивную функцию. Вероятно, это влияние связано с материнской токсичностью, вызванной фармакодинамическими эффектами сертралина на плод.

В ходе наблюдательных исследований были получены данные о повышенном риске (менее чем в 2 раза) послеродового кровотечения после применения СИОЗС, включая сертралин, особенно в течение месяца до родов.

У некоторых новорожденных, матери которых принимали сертралин во время беременности, наблюдались симптомы, сходные с реакциями отмены. Этот феномен наблюдался и при приеме других антидепрессантов группы СИОЗС.

Женщинам репродуктивного возраста, у которых предполагается применять сертралин, следует рекомендовать пользоваться эффективными средствами контрацепции.

Период лактации

В грудном молоке в небольшом количестве обнаруживается сертралин и его метаболит N-десметилсертралин. В основном, в плазме крови новорожденных обнаруживались незначительные количества сертралина, за исключением одного случая, когда в плазме крови новорожденного было обнаружено 50% от концентрации в плазме крови матери (без заметного эффекта на состояние здоровья новорожденного). Лечение этим препаратом во время грудного вскармливания не рекомендуется. Если же лечение все же необходимо, кормление грудью лучше прекратить.

У новорожденных, матери которых принимали препарат Золофт и другие СИОЗС или СИОЗН во время беременности, наблюдались осложнения, требующие дополнительной госпитализации, поддержки дыхательной системы и кормления через зонд. Следует тщательно наблюдать новорожденных, матери которых принимали сертралин на поздних стадиях беременности, в особенности в III триместре. У таких новорожденных могут наблюдаться следующие симптомы: респираторный дистресс, цианоз, апноэ, судороги, нестабильность температуры тела, затруднения при кормлении, рвота, гипогликемия, гипотонус, гипертонус, гиперрефлексия, тремор, подергивание мышц, повышенная возбудимость, летаргия, длительный плач, сонливость и трудности засыпания. Эти симптомы могут быть связаны с непосредственными серотонинергическими эффектами или могут являться симптомами отмены препарата. В большинстве случаев подобные осложнения начинаются непосредственно или вскоре (<24 ч) после рождения. Следует учитывать, что в некоторых случаях клиническая картина может быть похожа на симптомы серотонинергического синдрома.

У новорожденных, матери которых принимали СИОЗС во время беременности, также может быть повышен риск развития персистирующей легочной гипертензии новорожденных (ПЛГН). ПЛГН составляет 5 случаев на 1000 беременностей и составляет одну из причин заболеваемости и смертности новорожденных. Несколько недавних эпидемиологических исследований указывают на связь между приемом СИОЗС (в т.ч. препарата Золофт ) и ПЛГН.

Фертильность

В одном из двух исследований на мышах было отмечено снижение фертильности при применении сертралина в дозе 80 мг/кг (это в 4 раза больше максимальной рекомендуемой дозы для человека при расчете мг/м²).

Согласно описанным клиническим случаям, прием некоторых СИОЗС оказывает влияние на качество спермы, но этот эффект обратим.

Безопасность и эффективность применения Сероквеля у беременных женщин не установлены. Поэтому при беременности Сероквель можно применять только, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Степень выведения кветиапина с женским молоком не известна. Женщинам необходимо рекомендовать не кормить грудью во время приема Сероквеля.

Противопоказано применение препарата в детском возрасте до 6 лет (при обсессивно-компульсивных расстройствах) и в возрасте до 18 лет (для остальных показаний).

В пожилом возрасте препарат следует применять с осторожностью, коррекции дозы не требуется.

Сертралин не следует назначать совместно с ингибиторами МАО, в течение 14 дней до начала приема ингибиторов МАО и в течение 14 дней после их отмены.

Следует контролировать концентрацию трициклических антидепрессантов в крови с целью оценки необходимости коррекции дозы.

При одновременном применении сертралина и толбутамида необходимо контролировать концентрацию глюкозы крови (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Серотониновый синдром

При применении СИОЗС описаны случаи развития серотонинового синдрома (СС) и злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС). Риск данных осложнений повышается при одновременном применении СИОЗС с другими серотонинергическими средствами (в т.ч. амфетаминами, триптанами и опиоидами (например, фентанилом и их аналогами, трамадолом, декстрометорфаном, тапентадолом, мепередином, метадоном, пентазоцином)), а также препаратами, влияющими на метаболизм серотонина (в т.ч. ингибиторами МАО), антипсихотическими средствами и другими антагонистами дофаминовых рецепторов. Проявлениями СС могут быть изменения психического статуса (в частности, ажитация, галлюцинации, кома), вегетативная лабильность (тахикардия, колебания АД, гипертермия), изменения нейромышечной передачи (гиперрефлексия, нарушение координации движений) и/или нарушения со стороны ЖКТ (тошнота, рвота и диарея). Некоторые проявления СС, в т.ч. гипертермия, ригидность мышц, вегетативная лабильность с возможными быстрыми колебаниями параметров жизненно важных функций, а также изменения психического статуса, могут напоминать симптоматику, развивающуюся при ЗНС. Необходимо наблюдать пациентов на предмет развития клинических проявлений СС и ЗНС.

Удлинение интервала QT_c или желудочковая тахисистолическая аритмия типа "пируэт" (torsade de pointes (TdP))

Во время постмаркетингового применения сертралина сообщалось о случаях удлинения интервала QT_c на ЭКГ и о развитии желудочковой тахисистолической аритмии типа "пируэт" (TdP). Большинство случаев отмечалось у пациентов с факторами риска развития таких состояний. Таким образом, следует соблюдать осторожность при применении сертралина у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT_c на ЭКГ или развития аритмии желудочковой тахисистолической типа "пируэт" (TdP) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Переход с других СИОЗС, антидепрессантов или антиобсессивных препаратов

Необходимый интервал между отменой одного СИОЗС и началом приема другого подобного препарата не установлен. Необходимо соблюдать осторожность при переходе на сертралин с других СИОЗС, антидепрессантов или антиобсессивных препаратов, особенно с длительно действующих препаратов, например, с флуоксетина.

При замене одного ингибитора нейронального захвата серотонина на другой нет необходимости в "периоде отмывания". Однако требуется соблюдать осторожность при изменениях курса лечения.

Прочие серотонинергические препараты, например, триптофан, фенфлурамин и 5-НТ-агонисты

Одновременное применение сертралина с другими препаратами с выраженным влиянием на нейротрансмиттерную передачу (такими как амфетамины, триптофан, фенфлурамин, 5-НТ-агонисты или фитопрепараты, зверобой продырявленный) следует проводить с осторожностью и, по возможности, избегать, учитывая потенциальное фармакодинамическое взаимодействие.

Суицидальное поведение

Депрессия связана с повышенным риском суицидальных мыслей, склонностью к нанесению себе повреждений и суицидами. Такой риск сохраняется вплоть до устойчивой ремиссии. Учитывая, что улучшения состояния пациента может не наступить в первые несколько недель терапии или дольше, следует осуществлять тщательный контроль пациентов до наступления такого улучшения. Также обычным является повышение риска суицида на начальных этапах выздоровления.

Другие заболевания, по поводу которых может быть назначен сертралин, также могут быть связаны с повышенным риском суицидальных событий. Кроме того, эти заболевания могут сопровождать большое депрессивное расстройство. В связи с этим следует осуществлять такие же меры предосторожности, как и при лечении большого депрессивного расстройства.

У пациентов с суицидальными наклонностями в анамнезе или пациентов склонных к суицидальному мышлению до начала терапии отмечается более высокий риск суицидальных мыслей или попыток суицида. Такие пациенты должны также находиться под тщательным медицинским наблюдением во время терапии.

Всех пациентов, особенно входящих в группы риска, получающих терапию сертралином, следует тщательно наблюдать с целью выявления развития или ухудшения симптомов суицидального поведения. Пациентов, их родственников и опекунов следует предупредить о необходимости контролировать состояние на предмет возникновения или ухудшения депрессии, появления суицидальных мыслей или поведения, а также на предмет любых изменений в поведении, особенно в начале терапии и при любом изменении дозы препарата. Следует также иметь в виду риск суицидальных попыток, особенно у пациентов с депрессией. В связи с этим, с целью уменьшения риска передозировки, необходимо принимать минимальную дозу препарата, обеспечивающую достаточный терапевтический эффект.

У пациентов с депрессией и другими психическими расстройствами имеется риск суицидального поведения. Сами по себе эти заболевания являются сильными предрасполагающими факторами такого поведения. Было установлено, что у детей, подростков и молодых людей (в возрасте 18-24 лет) с депрессией или другими психическими нарушениями антидепрессанты (СИОЗС и другие), по сравнению с плацебо, повышают риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения. Поэтому при применении сертралина или любых других антидепрессантов у детей, подростков и молодых людей (младше 24 лет) следует соотнести риск суицида и пользу от их применения. Кроме того, не было отмечено увеличения риска суицидального поведения у взрослых пациентов старше 24 лет, а у пациентов в возрасте 65 лет и старше отмечали снижение такого риска.

Сексуальная дисфункция

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) могут вызывать симптомы сексуальной дисфункции (см. раздел "Побочное действие"). Поступали сообщения о длительной сексуальной дисфункции, симптомы которой сохранялись, несмотря на прекращение приема СИОЗС.

Применение у детей и подростков младше 18 лет

Сертралин не следует применять для лечения детей и подростков в возрасте младше 18 лет, за исключением пациентов с ОКР в возрасте 6-17 лет. Суицидальные наклонности (попытки суицида или суицидальные мысли) и враждебность (преимущественно агрессивность, оппозиционное поведение и гнев) чаще наблюдались у пациентов, получающих терапию антидепрессантами, чем у пациентов, получающих плацебо. В случае если на основании клинической оценки пациента было принято решение проводить терапию, следует тщательно контролировать состояние пациента на предмет симптомов суицидального поведения.

Долгосрочная безопасность в отношении когнитивного, эмоционального, физического и пубертатного созревания у детей и подростков в возрасте от 6 до 16 лет оценивалась в долгосрочном наблюдательном исследовании продолжительностью до 3 лет (см. раздел "Фармакологическое действие"). При долгосрочной терапии пациентов детского возраста врачи должны осуществлять мониторинг на предмет отклонений от нормы в развитии.

Синдром отмены

При отмене препарата часто возникают симптомы отмены, особенно в случае резкой отмены приема препарата. Симптомы отмены наблюдались у 23% пациентов, которые прекратили прием сертралина, и у 12% пациентов, которые продолжили прием препарата. Риск проявления этих симптомов зависит от нескольких факторов, включая длительность терапии и дозировку, а также скорость снижения дозы. Наиболее частыми реакциями бывают головокружение, нарушения чувствительности (включая парестезию), нарушения сна (включая бессонницу и глубокий сон), ажитация или тревога, тошнота и/или рвота, тремор и головная боль. Обычно эти симптомы легкой и средней степени тяжести; тем не менее, в некоторых случаях они могут быть тяжелыми. Обычно эти симптомы возникают в течение первых нескольких дней отмены терапии, но имеются очень редкие сообщения о развитии таких симптомов у пациентов, которые по неосторожности пропустили дозу. Обычно эти проявления не усугубляются и проходят в течение 2 недель, за исключением некоторых случаев, когда они могут длиться дольше (2-3 месяца или более). В связи с этим рекомендуется отменять препарат постепенно, снижая дозу в течение нескольких недель или месяцев, в зависимости от состояния пациента.

Акатизия/психомоторное возбуждение

Применение сертралина может быть связано с развитием акатизии, характеризующейся субъективным ощущением дискомфорта или беспокойства и потребностью двигаться, сопровождающейся неспособностью сидеть или стоять на месте спокойно. Чаще всего такие симптомы наблюдаются в первые недели лечения. Увеличение дозы у таких пациентов может нанести вред.

Нарушение функции печени

При необходимости применения сертралина у пациентов с нарушением функции печени следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата или частоты приема. Не следует принимать сертралин у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Нарушение функции почек

Было установлено, что, как и ожидалось, с учетом незначительной почечной экскреции сертралина, коррекции его дозы в зависимости от выраженности почечной недостаточности не требуется.

Электросудорожная терапия

Возможный успех или риск подобного комбинированного лечения не изучен (клинические данные отсутствуют).

Судороги

Опыта применения сертралина у пациентов с судорожным синдромом нет, поэтому следует избегать его применения у пациентов с нестабильной эпилепсией, а пациентов с контролируемой эпилепсией необходимо тщательно наблюдать во время лечения. При появлении судорог препарат следует отменить.

Активация мании/гипомании

Во время клинических исследований до внедрения сертралина на рынок, гипомания и мания наблюдались примерно у 0.4% больных, получавших сертралин. Случаи активации мании/гипомании описаны также у небольшой части больных маниакально-депрессивным психозом, получавших другие антидепрессивные или антиобсессивные средства. У пациентов с манией или гипоманией в анамнезе применять сертралин следует с осторожностью. Необходимо тщательное наблюдение врача и следует отменить прием сертралина в случае, если у пациента проявляются любые признаки маниакального состояния.

Шизофрения

У пациентов, страдающих шизофренией, может наблюдаться обострение психотических симптомов.

Патологические кровотечения/кровоизлияния

Имеются сообщения о развитии кровотечений или кровоизлияний (от экхимозов и пурпуры до жизнеугрожающих кровотечений/кровоизлияний) на фоне применения СИОЗС. Необходимо соблюдать осторожность при назначении СИОЗС в сочетании с препаратами, обладающими установленной способностью к влиянию на функцию тромбоцитов (например, атипичные антипсихотики и фенотиазины, большинство трициклических антидепрессантов, ацетилсалициловая кислота и нестероидные противовоспалительные препараты), а также у пациентов с геморрагическими заболеваниями в анамнезе.

Кроме того, при применении сертралина с антикоагулянтами непрямого действия рекомендуется контролировать протромбиновое время в начале лечения сертралином и после его отмены.

Гипонатриемия

Транзиторная гипонатриемия чаще развивается у пожилых пациентов, у пациентов с обезвоживанием или при приеме диуретиков. Данный побочный эффект связывают с синдромом неадекватной секреции АДГ. Сообщалось о случаях снижения концентрации натрия в плазме крови ниже 110 ммоль/л. При развитии симптоматической гипонатриемии сертралин следует отменить и назначить адекватную терапию, направленную на коррекцию концентрации натрия в крови. Признаки и симптомы гипонатриемии включают головную боль, нарушение концентрации внимания, нарушение памяти, слабость и неустойчивость, что может приводить к падениям. В более тяжелых случаях могут возникнуть галлюцинации, обморок, судороги, кома, остановка дыхания и летальный исход.

В связи с тем, что имеется четкая взаимосвязь развития депрессии и ОКР, депрессии и панических расстройств, депрессии и ПТСР, депрессии и социальной фобии, при терапии пациентов с ОКР, паническими расстройствами, ПТСР и социальной фобией следует соблюдать те же предосторожности, как и при терапии депрессии.

Переломы

На основании данных эпидемиологических исследований было установлено, что при применении ингибиторов обратного захвата серотонина, включая сертралин, повышается риск переломов. Механизм, приводящий к повышению риска, до конца не ясен.

Пожилые пациенты

Профиль побочных реакций у пожилых и молодых пациентов не отличается. В пожилом возрасте препарат следует применять с осторожностью из-за повышенного риска развития гипонатриемии.

Сахарный диабет/нарушение контроля концентрации глюкозы крови

При применении СИОЗС, в т.ч. препарата Золофт , отмечались случаи обострения сахарного диабета и/или нарушения контроля над уровнем глюкозы (гипергликемия и гипогликемия) у пациентов с или без сахарного диабета. В связи с этим, следует контролировать уровень глюкозы. Особенное внимание требуется пациентам с сахарным диабетом, т.к. им может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств для приема внутрь и/или инсулина.

Закрытоугольная глаукома

СИОЗС, включая сертралин, влияют на размер зрачка, что приводит к мидриазу. При этом отмечается сужение угла глаза, что приводит к повышению внутриглазного давления и развитию закрытоугольной глаукомы, особенно у пациентов с предрасположенностью. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с закрытоугольной глаукомой или с глаукомой в анамнезе.

Лабораторные методы

У пациентов, принимавших сертралин, отмечали ложноположительные результаты иммунологических тестов мочи на бензодиазепины. Это связано с низкой специфичностью скрининговых тестов. Также ложноположительные результаты могут отмечаться в течение нескольких дней после отмены терапии сертралином. Дополнительные тесты, такие как газовая хроматография и масс-спектрометрический метод, помогут отличить сертралин от бензодиазепинов.

Грейпфрутовый сок

Не рекомендуется одновременное применение сертралина и грейпфрутового сока.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение сертралина, как правило, не сопровождается нарушением психомоторных функций. Однако его применение одновременно с другими препаратами может привести к нарушению внимания и координации движений. Поэтому во время лечения сертралином управлять транспортными средствами, специальной техникой или заниматься деятельностью, связанной с повышенным риском, не рекомендуется.

Следует соблюдать осторожность при назначении Сероквеля пациентам с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии, а также пациентам пожилого возраста, при печеночной недостаточности, судорожных припадках в анамнезе.

Сероквель может вызвать ортостатическую гипотензию, особенно в начальный период подбора дозы (у пожилых пациентов наблюдается чаще, чем у молодых).

При резкой отмене высоких доз антипсихотических препаратов могут наблюдаться следующие острые реакции (синдром отмены) - тошнота, рвота; редко - бессонница.

Сообщалось о случаях обострения психотических симптомов и появлении непроизвольных двигательных расстройств (акатизия, дистония, дискинезия). В связи с чем отмену препарата рекомендуется проводить постепенно.

Возникновение ЗНС может быть связано с проводимым антипсихотическим лечением. Клиническая манифестация синдрома включает в себя: гипертермию, измененный ментальный статус, мышечную ригидность, нестабильность вегетативной нервной системы, увеличение уровня КФК. В таких случаях Сероквель должен быть отменен и проведено соответствующее лечение.

Не выявлено различий в частоте развития судорог у пациентов, принимающих Сероквель или плацебо. Однако рекомендуется соблюдать осторожность при терапии пациентов с судорожными приступами в анамнезе.

Не выявлено взаимосвязи между приемом кветиапина и увеличением интервала QT_c. Однако при назначении кветиапина одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT_c, необходимо соблюдать осторожность, особенно у лиц пожилого возраста.

Принимая во внимание, что кветиапин, главным образом, влияет на ЦНС, Сероквель должен быть использован с осторожностью в комбинации с другими препаратами, обладающими угнетающим действием на ЦНС, или алкоголем.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Сероквель может вызывать сонливость, поэтому пациентам не рекомендуется работать с механизмами, представляющими опасность, в т.ч. не рекомендуется управление автомобилем и другими движущимися средствами.

Одновременное применение сертралина и следующих препаратов противопоказано

Ингибиторы МАО

Необратимые ингибиторы МАО (например, селегилин)

Сертралин нельзя применять одновременно с необратимыми (неселективными) ингибиторами МАО, такими как селегилин. Сертралин нельзя применять в течение минимум 14 дней после отмены необратимых (неселективных) ингибиторов МАО. Следует прекратить прием сертралина как минимум за 7 дней до начала терапии необратимыми (неселективными) ингибиторами МАО.

Обратимые селективные ингибиторы МАО-А (моклобемид)

В связи с риском развития серотонинового синдрома не рекомендуется принимать одновременно обратимые селективные ингибиторы МАО, такие как моклобемид, и сертралин. После применения обратимых ингибиторов МАО можно выдерживать более короткий, чем 14 дней, период до начала приема сертралина. Прием сертралина следует прекратить как минимум за 7 дней до начала терапии необратимыми (неселективными) ингибиторами МАО.

Обратимые неселективные ингибиторы МАО (линезолид и метиленовый синий)

Антибиотик линезолид представляет собой слабый обратимый неселективный ингибитор МАО. Его не следует применять у пациентов, получающих терапию сертралином.

Были отмечены тяжелые побочные реакции у пациентов, которые недавно прекратили терапию ингибиторами МАО и начали прием сертралина или которые недавно отменили прием сертралина и начали терапию ингибиторами МАО. Эти реакции включали в себя тремор, миоклонус, диафорез, тошноту, рвоту, ригидность, "приливы" крови к коже лица, головокружение и гипертермию с симптомами, напоминающими злокачественный нейролептический синдром, лабильность вегетативной нервной системы (быстрые колебания параметров дыхательной и сердечно-сосудистой системы), изменения психического статуса, включая повышенную раздражительность, выраженное возбуждение, спутанность сознания (которое в некоторых случаях может перейти в делириозное состояние и кому), судороги и, в отдельных случаях, летальный исход.

Пимозид

При совместном применении сертралина (в дозе 200 мг/сут) и пимозида (2 мг однократно) отмечалось увеличение концентрации пимозида (приблизительно на 35%), что не было связано с какими-либо изменениями на ЭКГ. Поскольку механизм этого взаимодействия неизвестен, а пимозид отличается узким терапевтическим индексом, одновременный прием пимозида и сертралина противопоказан.

Одновременное применение сертралина и следующих препаратов не рекомендуется

Этанол

Несмотря на то, что при одновременном применении сертралина в дозе 200 мг ежедневно и этанола не отмечено потенцирования эффекта этанола, употребление спиртных напитков и препаратов, содержащих этанол, во время лечения сертралином не рекомендуется.

Лекарственные средства, угнетающие ЦНС

Одновременное применение сертралина и веществ, угнетающих ЦНС, требует пристального внимания. Потенцирования эффекта при одновременном применении сертралина в дозе 200 мг ежедневно и карбамазепина, галоперидола или фенитоина на когнитивную и психомоторную функцию у здоровых людей не отмечено.

Препараты, влияющие на серотонинергическую передачу

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении сертралина с другими препаратами, усиливающими серотонинергическую нейротрансмиссию, такими как триптофан, фенфлурамин, 5НТ-агонисты, трамадол или зверобой продырявленный. Подобное совместное применение по возможности должно быть исключено, учитывая вероятность фармакодинамического взаимодействия.

Также следует соблюдать осторожность при одновременном применении фентанила, других серотонинергических средств (включая серотонинергические антидепрессанты, триптаны), других опиоидов и сертралина.

Одновременное применение сертралина и следующих препаратов следует осуществлять с осторожностью

Литий

Фармакокинетика лития не изменяется при одновременном применении с сертралином. Однако отмечалось усиление тремора, что может говорить о возможном фармакодинамическом взаимодействии. При одновременном применении сертралина с препаратами лития следует постоянно наблюдать за пациентами, а также контролировать концентрацию лития в плазме крови с целью коррекции дозы препарата.

Фенитоин

Длительное применение сертралина в дозе 200 мг/сут не оказывает клинически значимого воздействия на метаболизм фенитоина. Имеются отдельные сообщения о повышении концентрации фенитоина при одновременном применении с сертралином. В связи с этим рекомендуется тщательно контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови (особенно у пациентов с сопутствующими заболеваниями или одновременно получающих другую терапию) с момента назначения сертралина с соответствующей коррекцией дозы фенитоина. Кроме того, фенитоин может снижать концентрацию сертралина в плазме крови.

Невозможно также исключать способность других индукторов изофермента CYP3A4 (например, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой продырявленный, рифампицин) снижать концентрацию сертралина в плазме крови.

Триптаны

Отмечаются редкие случаи возникновения слабости, повышения сухожильных рефлексов, нарушения координации движений, спутанности сознания, тревоги и возбуждения у пациентов одновременно принимающих сертралин и суматриптан. Симптомы серотонинового синдрома могут также проявляться при одновременном применении сертралина с другими препаратами этого же класса (триптанами). При необходимости одновременного применения сертралина и триптанов рекомендуется наблюдение за пациентами.

Антикоагулянты непрямого действия (варфарин)

При одновременном применении антикоагулянтов непрямого действия с сертралином (в дозе 200 мг/сут) отмечается незначительное, но статистически достоверное увеличение протромбинового времени (см. раздел "Особые указания"), что в некоторых случаях может приводить к дисбалансу значений МНО. В связи с этим следует тщательно контролировать протромбиновое время в период начала терапии сертралином и в период отмены препарата.

Атенолол

При одновременном применении сертралин не изменяет бета-адреноблокирующее действие атенолола.

Глибенкламид и дигоксин

При введении сертралина в суточной дозе 200 мг лекарственного взаимодействия с этими препаратами не выявлено.

Циметидин

Одновременное применение в значительной степени снижает клиренс сертралина.

Препараты, влияющие на функцию тромбоцитов

При одновременном применении СИОЗС, включая сертралин, и препаратов, влияющих на функцию тромбоцитов (например, НПВП, ацетилсалициловой кислоты и тиклопидина) или препаратов, которые могут повышать риск кровотечений, может отмечаться повышение риска кровотечений.

Препараты, увеличивающие интервал QT_c

При одновременном применении сертралина и препаратов, увеличивающих интервал QT_c, риск удлинения интервала QT_c и развития аритмии желудочковой тахисистолической типа "пируэт" повышается.

Прочие

Сертралин связывается с белками плазмы крови. Поэтому необходимо учитывать возможность его взаимодействия с другими препаратами, связывающимися с белками (например, диазепамом, толбутамидом и варфарином), хотя в проведенных исследованиях не было отмечено какого-либо взаимодействия.

Лекарственные средства, метаболизируемые изоферментом CYP2D6 цитохрома Р450

Длительное лечение сертралином в дозе 50 мг/сут повышает (в среднем на 23-37%) равновесную концентрацию в плазме крови дезипрамина (маркер активности изофермента CYP2D6). Клинически значимое взаимодействие отмечается также при одновременном применении с лекарственными средствами с узким терапевтическим индексом, в метаболизме которых принимает участие изофермент CYP2D6 (трициклические антидепрессанты, типичные антипсихотики, антиаритмические лекарственные средства IC класса - пропафенон, флекаинид) (см. раздел "Особые указания").

Лекарственные средства, метаболизируемые другими изоферментами цитохрома Р450 (CYP3A3/4, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2)

Сертралин клинически значимо не ингибирует изоферменты CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 и CYP1A2.

Изофермент CYP3A3/4

Было показано in vitro,что при длительном одновременном применении в дозе 200 мг/сут сертралин не угнетает метаболизм карбамазепина, терфенадина, а также бета-гидроксилирование эндогенного кортизола, осуществляемое изоферментом CYP3A3/4. Кроме того, сертралин в дозе 50 мг/сут не угнетает метаболизм алпразолама.

Одновременное применение сертралина с метамизолом, который является индуктором изоферментов цитохрома P450, участвующих в метаболизме лекарственных средств, включая CYP2B6 и CYP3A4, может потенциально привести к снижению концентрации сертралина в плазме крови и снижению терапевтической эффективности, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении метамизола и сертралина; в ряде случаев может потребоваться анализ эффективности проводимой терапии и/или определение концентрации препарата в сыворотке крови.

Было установлено, что прием 3 стаканов грейпфрутового сока ежедневно повышает концентрацию сертралина в плазме крови приблизительно на 100%. Таким образом, следует избегать одновременного приема сертралина и грейпфрутового сока.

Основываясь на исследованиях взаимодействия сертралина и грейпфрутового сока, нельзя исключить, что одновременное применение сертралина и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, ингибиторы протеазы, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин и нефазодон) может приводить к даже большему повышению экспозиции сертралина. Это также касается умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, апрепитант, эритромицин, флуконазол, верапамил и дилтиазем). Следует избегать применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 во время терапии сертралином.

Изофермент CYP2C9

При одновременном применении сертралин снижает клиренс толбутамида. Однако сертралин не влияет на степень связывания толбутамида с белками плазмы крови и V_d. Предполагается, что изменение клиренса толбутамида связано с изменением метаболизма препарата. Таким образом, можно сделать заключение, что сертралин не угнетает изофермент CYP2C9.

Изофермент CYP2C19

Сертралин не влияет на концентрацию диазепама в сыворотке крови, что говорит об отсутствии ингибирования изофермента CYP2C19.

У пациентов, медленно метаболизирующих изофермент CYP2C19 отмечается увеличение концентрации сертралина в плазме крови на 50% выше, чем у пациентов, быстро метаболизирующих этот изофермент. Нельзя исключить взаимодействие между мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, флуоксетин, флувоксамин) и сертралином.

Изофермент CYP1A2

По данным исследований in vitro сертралин практически не влияет или минимально угнетает изофермент CYP1A2.

Индукция микросомальных ферментов печени

Сертралин вызывает минимальную индукцию ферментов печени. Одновременное применение сертралина в дозе 200 мг и антипирина приводит к небольшому (5%), но достоверному уменьшению Т_1/2 антипирина.

При одновременном назначении препаратов, обладающих сильным ингибирующим действием на изофермент CYP3A4 (таких как противогрибковые средства группы азолов и макролидные антибиотики), концентрация кветиапина в плазме может повышаться. В таких случаях следует применять более низкие дозы Сероквеля. Особенное внимание должно быть уделено пожилым и ослабленным пациентам. Необходимо индивидуально оценивать соотношение риска и пользы для каждого пациента.

Одновременное назначение Сероквеля с препаратами, индуцирующими ферментную систему печени, такими как карбамазепин, возможно снижение концентрации препарата в плазме, что может потребовать увеличения дозы Сероквеля, в зависимости от клинического эффекта. В исследовании фармакокинетики кветиапина при применении в различных дозах, при назначении его до или одновременно с карбамазепином (индуктором печеночных ферментов), возможно значительное увеличение клиренса кветиапина. Такое увеличение клиренса кветиапина уменьшало AUC в среднем на 13% по сравнению с применением кветиапина без карбамазепина.

Одновременное назначение Сероквеля с другим индуктором микросомальных ферментов печени (фенитоина), также приводило к повышению клиренса кветиапина. При одновременном назначении Сероквеля и фенитоина (или других индукторов печеночных ферментов, таких как барбитураты, рифампицин) может потребоваться увеличение дозы Сероквеля. Также может потребоваться уменьшение дозы Сероквеля при отмене фенитоина или карбамазепина или другого индуктора ферментной системы печени или замене на препарат, не индуцирующий микросомальные ферменты печени (например, вальпроат натрия).

Фармакокинетика препаратов лития не изменяется при одновременном назначении Сероквеля.

Не отмечено клинически значимых изменений фармакокинетики вальпроевой кислоты и кветиапина при совместном назначении дивальпроекса натрия (натрия вальпроат и вальпроевая кислота в молярном соотношении 1:1) и Сероквеля (кветиапина).

Кветиапин не вызывал индукции печеночных ферментных систем, участвующих в метаболизме антипирина.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном назначении с антипсихотическими препаратами рисперидоном или галоперидолом. Однако одновременный прием Сероквеля и тиоридазина приводил к повышению клиренса кветиапина.

Изофермент CYP3A4 является ключевым ферментом, принимающим участие в цитохром Р450-опосредованном метаболизме кветиапина. Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении циметидина, являющегося ингибитором цитохрома Р450.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменялась при одновременном назначении антидепрессанта имипрамина (CYP2D6-ингибитор) или флуоксетина (CYP3A4- и CYP2D6-ингибитор). Однако, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении Сероквеля и системном применении сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (таких как противогрибковые средства группы азолов и макролидные антибиотики).

Лекарственные средства, угнетающие ЦНС, и этанол повышают риск развития побочных эффектов Сероквеля.

Симптомы: возможно развитие тяжелого отравления, вплоть до комы и летального исхода при одновременном введении с другими препаратами и/или алкоголем или при применении в монотерапии. В связи с этим необходимо проводить интенсивную терапию при любой передозировке сертралином.

Передозировка может вызвать серотониновый синдром с удлинением интервала QT, развитием аритмии желудочковой тахисистолической типа "пируэт" (TdP) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"), тошнотой, рвотой, сонливостью, тахикардией, ажитацией, головокружением, тремором, психомоторным возбуждением, диареей, повышенным потоотделением, миоклонусом и гиперрефлексией. В некоторых случаях отмечали развитие комы.

Безопасность применения препарата зависит от популяции пациентов и сопутствующей терапии.

Лечение: специфических антидотов нет. Требуется интенсивная поддерживающая терапия и постоянное наблюдение за жизненно важными функциями организма (в т.ч. мониторирование ЭКГ, в связи с возможностью удлинения интервала QT на фоне приема сертралина). Вызывать рвоту не рекомендуется. Введение активированного угля вместе со слабительным может быть более эффективным, чем промывание желудка. Необходимо поддерживать проходимость дыхательных путей. У сертралина большой V_d, в связи с этим форсированный диурез, проведение диализа, гемоперфузии или переливание крови может оказаться безрезультатным.

Данные о передозировке Сероквеля ограничены. Описаны случаи приема Сероквеля в дозе, превышающей 20 г, без фатальных последствий и с полным восстановлением, однако имеются сообщения о крайне редких случаях передозировки Сероквелем, приводивших к смерти или коме.

Симптомы: отмеченные симптомы в основном были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и чрезмерная седация, тахикардия и снижение АД.

Лечение: специфических антидотов к кветиапину нет. В случаях серьезной интоксикации необходимо рассмотреть возможность симптоматической терапии и рекомендуется проводить мероприятия, направленные на поддержание функции дыхания, сердечно-сосудистой системы, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции. Медицинский контроль и наблюдение должно быть продолжено до полного выздоровления пациента.