Золпидем и Тиопентал

• нарушения сна: затрудненное засыпание, ранние и ночные пробуждения.

• общая анестезия при кратковременных хирургических вмешательствах, вводная и базисная общая анестезия (с последующим использованием анальгетиков и миорелаксантов);
• большие эпилептические припадки (grand mal), эпилептический статус;
• профилактика гипоксии мозга (при искусственном кровообращении, нейрохирургических операциях).

Внутрь (непосредственно перед сном) в разовой дозе 10 мг.

У пожилых или ослабленных пациентов, при нарушении функции печени лечение начинают с дозы 5 мг. При необходимости (недостаточный клинический эффект) и хорошей переносимости препарата доза может быть увеличена до 10 мг. Максимальная суточная доза - 10 мг. Курс лечения не должен превышать 4 недели. При преходящей бессоннице рекомендуемый курс лечения - 2-5 дней, при ситуационной - 2-3 нед.

Очень короткие периоды лечения не требуют постепенной отмены препарата. В случае длительного приема препарата для снижения возможности развития рикошетной бессонницы отмена золпидема должна проводиться постепенно (сначала снижение суточной дозы и затем отмена препарата).

Внутривенно медленно (во избежание коллапса), у взрослых используют 2-2.5% растворы (реже 5% раствор - используется методика фракционного введения); детям и ослабленным больным пожилого возраста - 1% раствор.

Растворы готовят непосредственно перед употреблением на воде для инъекций.

Приготовленный раствор должен быть абсолютно прозрачным. При быстром введении растворов с концентрацией менее 2% возможно развитие гемолиза. Перед введением проводят премедикацию атропином или метацином.

Взрослым для введения в общую анестезию: пробная доза - 25-75 мг, с последующим наблюдением в течение 60 сек перед введением основной дозы. Вводная общая анестезия - 200-400 мг (по 50-100 мг с интервалом 30-40 сек до достижения желаемого эффекта или однократно из расчета 3-5 мг/кг). Для поддержания анестезии - 50-100 мг.

Для купирования судорог - 75-125 мг в/в в течение 10 мин; при развитии судорог при местной анестезии -125-250 мг в течение 10 мин.

При гипоксии мозга за 1 мин вводят 1.5-3.5 мг/кг до временной остановки кровообращения.

При нарушениях функции почек (КК менее 10 мл/мин) - 75% средней дозы.

Высшая разовая доза препарата для взрослых в/в - 1 г (50 мл 2% раствора).

Вводить раствор в/в следует медленно, со скоростью не более 1 мл/мин. Вначале обычно вводят 1-2 мл, а через 20-30 сек - остальное количество.

Детям - в/в струйно, медленно в течение 3-5 мин, однократно из расчета 3-5 мг/кг. Перед проведением ингаляционной анестезии без предшествующей премедикации у новорожденных - 3-4 мг/кг, 1-12 мес - 5-8 мг/кг, 1-12 лет - 5-6 мг/кг; для общей анестезии у детей с массой тела 30-50 кг - 4-5 мг/кг. Поддерживающая доза - 25-50 мг. У детей со снижением функции почек (КК менее 10 мл/мин) - 75% средней дозы. Применение препарата для базисной анестезии особенно показано у детей с повышенной нервной возбудимостью и у больных с тиреотоксикозом.

• острая и/или тяжелая дыхательная недостаточность;
• тяжелая острая или хроническая печеночная недостаточность;
• ночное апноэ (в т.ч. предполагаемое);
• в связи с наличием в составе лактозы: наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст (до 18 лет);
• повышенная чувствительность к золпидему или другому компоненту препарата.

С осторожностью: тяжелая миастения, дыхательная недостаточность, печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести, депрессия, алкоголизм, наркомания и другие виды зависимости.

• гиперчувствительность;
• порфирия, включая острую перемежающуюся (в т.ч. в анамнезе у больного или его ближайших родственников);
• интоксикация этанолом, наркотическими анальгетиками, снотворными и лекарственными средствами для общей анестезии;
• шок;
• астматический статус;
• злокачественная гипертония;
• период лактации.

С осторожностью: хронические обструктивные заболевания легких, бронхиальная астма, выраженные нарушения сократительной функции миокарда, выраженная сердечно-сосудистая недостаточность, артериальная гипотония, коллапс, гиповолемия, чрезмерная премедикация, печеночная и/или почечная недостаточность, болезнь Аддисона, микседема, сахарный диабет, анемия, миастения, миотония, мышечная дистрофия, кахексия, лихорадочный синдром, воспалительные заболевания носоглотки, ожирение, беременность, детский возраст.

Золпидем обычно хорошо переносится.

Частота возникновения нежелательных реакций: очень часто - более 10%, часто -более 1% и менее 10%, нечасто - более 0.1% и менее 1%), редко - более 0.01% и менее 0.1%, очень редко - менее 0.01% (включая отдельные случаи), частота неизвестна (на основании доступных данных установление частоты возникновения невозможно).

Со стороны нервной системы: часто - сонливость, ощущение опьянения, головная боль, головокружение, усиление бессонницы, антероградная амнезия (эффекты амнезии могут ассоциироваться с поведенческими реакциями), риск развития которой увеличивается пропорционально дозе, галлюцинации, возбуждение, кошмарные сновидения; нечасто - спутанность сознания, раздражительность; частота неизвестна - нарушение сознания, дисфория, агрессивность, зрительные и слуховые галлюцинации, повышенная возбудимость, поведенческие реакции, сомнамбулизм, лекарственная зависимость (может развиваться даже при использовании терапевтических доз), при отмене препарата - синдром отмены или рикошетная бессонница, снижение либидо, нарушение походки, атаксия, падения (главным образом у пациентов пожилого возраста), привыкание к препарату (снижение седативного и снотворного действия при применении в течение нескольких недель). Большинство побочных эффектов со стороны психики являются парадоксальными реакциям.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота, абдоминальная боль; частота неизвестна - повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - мышечная слабость.

Со стороны кожных покровов: частота неизвестна - сыпь, зуд, крапивница, гипергидроз.

Аллергические реакции: частота неизвестна - ангионевротический отек.

Прочие: часто - чувство усталости; нечасто - диплопия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, аритмия, тахикардия, коллапс.

Со стороны дыхательной системы: кашель, чиханье, гиперсекреция бронхиальной слизи, ларингоспазм, бронхоспазм, гиповентиляция легких, диспноэ, угнетение дыхательного центра, апноэ.

Со стороны нервной системы : головная боль, мышечные подергивания, эпилептические припадки, повышение тонуса n.vagus, головокружение, заторможенность, атаксия, антероградная амнезия, сонливость в послеоперационном периоде, тревога, особенно при болях в послеоперационном периоде; редко - послеоперационный делириозный психоз.

Со стороны пищеварительной системы: гиперсаливация, тошнота, рвота, боль в животе в послеоперационном периоде.

Аллергические реакции: гиперемия кожи, сыпь, кожный зуд, крапивница, ринит, анафилактический шок, редко - гемолитическая анемия с нарушением функции почек (боли в пояснице, ногах и желудке, тошнота, рвота, потеря аппетита, необычная слабость, жар, бледность кожных покровов).

Прочие: икота.

Местные реакции: при в/в введении - болезненность в месте введения, - тромбофлебит (введение растворов с высокой концентрацией препарата), спазм сосуда и тромбоз в месте инъекции, раздражение тканей в месте инъекции (гиперемия и шелушение кожи), некроз; поражение нервов, подходящих к месту инъекции.

Золпидем представляет собой снотворное средство, относящееся к группе имидазопиридинов, и является селективным агонистом подкласса омега1-бензодиазепиновых рецепторов. Оказывает седативное действие, при этом при применении в обычных дозах не оказывает анксиолитического, центрального миорелаксирующего и противосудорожного действия. Возбуждает бензодиазепиновые рецепторы (омега) в альфа-субъединице ГАМК-рецепторных комплексов, локализованных в области IV пластинки сенсорно-моторных зон коры, ретикулярных отделов черной субстанции, зрительных бугров вентрального таламического комплекса, моста, бледного шара и др. Взаимодействие с омега-рецепторами приводит к открытию нейрональных ионоформных каналов для ионов хлора.

Укорачивает время засыпания, уменьшает число ночных пробуждений, увеличивает общую продолжительность сна и улучшает его качество. Удлиняет II стадию сна и стадии глубокого сна (III и IV). Не вызывает сонливости в течение дня.

Относится к списку сильнодействующих веществ (список №1).

Средство для неингаляционной общей анестезии ультракороткого действия, производное тиобарбитуровой кислоты. Обладает выраженной снотворной, и слабыми миорелаксирующей и анальгезирующей активностью. Замедляет время открытия ГАМК-зависимых каналов на постсинаптической мембране нейронов головного мозга, удлиняет время входа ионов хлора внутрь нервной клетки и вызывает гиперполяризацию мембраны. Подавляет возбуждающее действие аминокислот (аспартата и глутамата). В больших дозах, непосредственно активируя ГАМК-рецепторы, оказывает ГАМК-стимулирующее действие. Обладает противосудорожной активностью, повышая порог возбудимости нейронов и блокируя проведение и распространение судорожного импульса в головном мозге. Способствует миорелаксации, подавляя полисинаптические рефлексы и замедляя проведение по вставочным нейронам спинного мозга. Снижает интенсивность метаболических процессов в головном мозге. Оказывает снотворное действие, которое проявляется ускорением процесса засыпания и изменением структуры сна. Угнетает (дозозависимо) дыхательный центр и уменьшает его чувствительность к углекислому газу. Оказывает (дозозависимо) кардиодепрессивное действие: уменьшает ударный и минутный объемы крови, артериальное давление. Увеличивает емкость венозного русла, снижает печеночный кровоток и скорость клубочковой фильтрации. Оказывает возбуждающее влияние на n.vagus и может вызывать ларингоспазм, обильную секрецию слизи. После внутривенного введения общая анестезия развивается через 30-40 сек; после ректального - через 8-10 мин, характеризуется кратковременностью (после введения однократной дозы общая анестезия продолжается 10-30 мин) и пробуждением с некоторой сонливостью и ретроградной амнезией. При выходе из общей анестезии анальгезирующее действие прекращается одновременно с пробуждением больного.

После приема внутрь C_max в плазме крови отмечается через 0.5-3 ч. Биодоступность составляет около 70%.

Связывание с белками плазмы - 92%. Между величиной дозы и концентрацией активного вещества в плазме существует линейная зависимость. V_d составляет 0.54±0.02 л/кг.

Золпидем метаболизируется в печени и в виде неактивных метаболитов выводится с мочой (56%) и калом (37%). Не индуцирует микросомальные ферменты печени.

T_1/2 - от 0.7 ч до 3.5 ч (в среднем 2.4 ч).

У лиц пожилого возраста возможно уменьшение плазменного клиренса золпидема, при этом T_1/2 увеличивается незначительно (в среднем до 3 ч), C_max возрастает на 50%, V_d снижается до 0.34±0.05 л/кг.

У больных с выраженными нарушениями функции почек клиренс золпидема уменьшается незначительно, другие фармакокинетические параметры не изменяются.

У больных с выраженными нарушениями функции печени биодоступность золпидема увеличивается, клиренс несколько снижается, T_1/2 возрастает до 10 ч.

При внутривенном введении быстро проникает в головной мозг, скелетные мышцы, почки, печень и жировую ткань. Время наступления C_max - в течение 30 сек (мозг), 15-30 мин (мышцы). В жировых депо концентрация препарата в 6-12 раз выше, чем в плазме крови. V_d-1.7-2.5 л/кг, во время беременности - 4.1 л/кг, у пациентов с ожирением - 7.9 л/кг. Связь с белками плазмы - 76-86 %. Проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком.

Метаболизируется в основном в печени, с образованием неактивных метаболитов, 3-5 % от дозы десульфируется до пентобарбитала, незначительная часть инактивируется в почках и головном мозге.

T_1/2 в фазе распределения - 5-9 мин, в фазе элиминации - 3-8 ч (возможно удлинение до 10-12 ч; во время беременности - до 26.1 ч, у пациентов с ожирением - до 27.5 ч), у детей - 6.1 ч. Клиренс - 1.6-4.3 мл/кг/мин, во время беременности - 286 мл/мин. Выводится преимущественно почками путем клубочковой фильтрации. При повторном введении кумулируется (связано с накоплением в жировой ткани).

У беременных женщин применять препарат только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Препарат противопоказан в период лактации.

С осторожностью применять в детском возрасте.

Детям - в/в струйно, медленно в течение 3-5 мин, однократно из расчета 3-5 мг/кг. Перед проведением ингаляционной анестезии без предшествующей премедикации у новорожденных - 3-4 мг/кг, 1-12 мес - 5-8 мг/кг, 1-12 лет - 5-6 мг/кг; для общей анестезии у детей с массой тела 30-50 кг - 4-5 мг/кг. Поддерживающая доза - 25-50 мг. У детей со снижением функции почек (КК менее 10 мл/мин) - 75% средней дозы. Применение препарата для базисной анестезии особенно показано у детей с повышенной нервной возбудимостью

У пожилых пациентов лечение начинают с дозы 5 мг. При необходимости (недостаточный клинический эффект) и хорошей переносимости препарата доза может быть увеличена до 10 мг. Максимальная суточная доза - 10 мг. Курс лечения не должен превышать 4 недели. При преходящей бессоннице рекомендуемый курс лечения - 2-5 дней, при ситуационной - 2-3 нед.

У пожилых пациентов могут возникать психические и поведенческие (в т.ч. парадоксальные) реакции. При возникновении таких реакций прием золпидема должен быть прекращен

У пожилых пациентов или с нарушением функции печени возможно значительное увеличение T_1/2 золпидема, что может приводить к кумуляции препарата при его повторном приеме.

При применении золпидема у лиц пожилого возраста необходимо соблюдать осторожность, в связи с риском развития выраженного седативного и/или миорелаксирующего эффектов.

Сохранение бессонницы в течение 7-14 дней лечения указывает на наличие первичных психических расстройств и/или нарушений со стороны нервной системы. Поэтому для выявления этих нарушений необходимо регулярно проводить переоценку состояния пациента.

Для снижения риска развития антероградной амнезии пациенты должны иметь условия для непрерывного 7-8-часового сна.

При применении золпидема могут возникать психические и поведенческие (в т.ч. парадоксальные) реакции (риск развития выше у пожилых пациентов). При возникновении таких реакций прием золпидема должен быть прекращен. После курсового приема в течение нескольких недель возможно некоторое снижение седативного и снотворного эффектов золпидема.

Применение золпидема (особенно продолжительное) может вести к формированию физической и/или психической зависимости, риск возникновения которой повышается при увеличении дозы и продолжительности лечения, а также у пациентов с наличием в анамнезе злоупотребления алкоголем или другими лекарственными средствами и нелекарственными веществами. Такие пациенты в период лечения должны находиться под тщательным наблюдением. Тем не менее, зависимость (крайне редко) может возникать и при применении терапевтических доз и/или у пациентов без индивидуальных факторов риска.

Комбинация золпидема с бензодиазепинами повышает риск развития лекарственной зависимости.

У пожилых пациентов или с нарушением функции печени возможно значительное увеличение T_1/2 золпидема, что может приводить к кумуляции препарата при его повторном приеме. Исходя из особенностей фармакокинетики золпидема, при ХПН кумуляции препарата не ожидается.

При применении золпидема у лиц пожилого возраста необходимо соблюдать осторожность, в связи с риском развития выраженного седативного и/или миорелаксирующего эффектов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания (вождение автомобиля, работа с механизмами) и быстроты психомоторных реакций.

Применять только в условиях специализированного отделения анестезиологами-реаниматологами, при наличии средств для поддержания сердечной деятельности и обеспечения проходимости дыхательных путей, искусственной вентиляции легких. Следует учитывать, что достижение и поддержание общей анестезии требуемой глубины и длительности зависит и от количества препарата, и от индивидуальной чувствительности к нему больного.

При воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей показано обеспечение проходимости верхних дыхательных путей, вплоть до интубации трахеи.

Непреднамеренное внутриартериальное введение вызывает мгновенный спазм сосуда, сопровождающийся нарушением кровообращения дистальнее места инъекции (возможен тромбоз основного сосуда с последующим развитием некроза, гангрены). Первый признак его у больных, находящихся в сознании: жалобы на ощущение жжения, распространяющееся по ходу артерии; у пациентов в состоянии общей анестезии первые симптомы - транзиторное побледнение, пятнистый цианоз или темная окраска кожи.

Лечение: прекратить введение; ввести внутриартериально в место поражения раствор гепарина с последующей антикоагулянтной терапией; раствор глюкокортикостероида с последующей системной терапией; провести симпатическую блокаду или блокаду плечевого нервного сплетения (внутриартериальное введение проката).

При химическом раздражении тканей (связано с высоким значением рН раствора (10-11) в случае попадания раствора под кожу, с целью быстрого рассасывания инфильтрата вводят местный анестетик и проводят согревание (активация местного кровообращения). Признак экстравазации - подкожное набухание.

В случае внутривенного струйного введения детям младше 18 лет необходим тщательный контроль состояния пациента с целью своевременного выявления симптомов угнетения дыхания, гемолиза, снижения артериального давления, экстравазаций.

Анестезирующий эффект ненадежен у лиц, злоупотребляющих алкоголем.

Следует уменьшить дозу у больных, принимающих дигоксин, диуретики; у больных, которые в премедикации получали морфин, а также после введения атропина, диазепама.

Премедикация - любым из общепринятых лекарственных средств, за исключением производных фенотиазина.

При продолжительной анестезии, когда снотворный эффект, вызванный тиопенталом натрия поддерживается внутривенным применением анестетиков длительного действия и/или ингаляционных анестетиков, в связи с опасностью кумулятивного эффекта доза тиопентала натрия не должна превышать 1 г.

Можно применять в сочетании с миорелаксантами при условии проведения искусственной вентиляции легких.

Тиопентал натрия не влияет на тонус беременной матки. После в/в введения максимальная концентрация в пупочном канатике отмечается через 2-3 мин. Максимально допустимая доза - 250 мг. При использовании в акушерско-гинекологической хирургии может вызывать угнетение ЦНС у новорожденных.

Не рекомендуемые комбинации: этанол усиливает седативное действие золпидема.

Комбинации, требующие осторожности при применении:

• препараты, угнетающие ЦНС (нейролептики, барбитураты, другие снотворные, анксиолитики/седативные, антидепрессанты с седативным действием, наркотические анальгетики, противокашлевые центрального действия), противоэпилептические, препараты для общей анестезии, антигистаминные с седативным эффектом, гипотензивные центрального действия; баклофен; талидомид; пизотифен - усиление угнетающего действия на ЦНС и риск угнетения дыхания;
• бупренорфин - риск угнетения дыхания;
• кетоконазол (мощный ингибитор CYP3A4) в дозе 200 мг 2 раза/сут увеличивает T_1/2, AUC и снижает клиренс золпидема (возможно усиление седативного действия золпидема);
• итраконазол (ингибитор CYP3A4) - незначительное, клинически незначимое изменение фармакокинетики и фармакодинамики золпидема.

Взаимодействия, которые следует принимать во внимание:

• рифампицин (индуктор CYP3A4) - ускоряет метаболизм, снижает концентрацию и, как следствие, эффективность золпидема.

Совместное применение с этанолом и лекарственными средствами, угнетающими центральную нервную систему, приводит к взаимному усилению фармакологического действия (как к значительному угнетению центральной нервной системы, функции дыхания, усилению гипотензивного эффекта, так и степени анестезии); с магния сульфатом - усиление угнетающего действия на центральную нервную систему; с гангиоблокаторами, диуретиками и др. гипотензивными лекарственными средствами - усиление гипотензивного действия; метотрексатом - усиление токсического действия последнего.

Снижает действие непрямых антикоагулянтов (производных кумарина), гризеофульвина, контрацептивов, ГКС.

Усиливает эффект лекарственных средств, способствующих развитию гипотермии. Проявляет антагонизм с бемегридом.

Кетамин повышает риск снижения артериального давления и подавления дыхания, удлиняет время восстановления функций после выхода из общей анестезии.

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию (пробенецид) и Н₁-гистаминоблокаторы усиливают эффект; аминофиллин, аналептики, некоторые антидепрессанты - ослабляют.

Диазоксид повышает риск снижения артериального давления.

Фармацевтически несовместим с антибиотиками (амикацин, бензилпенициллин, цефапирин), анксиолитическими лекарственными средствами (транквилизаторами), миорелаксантами (суксаметоний, тубокурарин), наркотическими анальгетиками (кодеин, морфин), эфедрином, эпинефрином, аскорбиновой кислотой, дипиридамолом, хлорпромазином, кетамином, атропином, скополамином и тубокурарина хлоридом (не следует смешивать в одном шприце и вводить через одну иглу с кислыми растворами).

Симптомы: нарушение сознания (от спутанности сознания и заторможенности до комы), атаксия, снижение артериального давления, угнетение дыхания.

Лечение: индукция рвоты в течение 1 ч после передозировки, активированный уголь, если после передозировки прошло более 1 ч (при сохраненном сознании -внутрь, при бессознательном - через зонд), промывание желудка, симптоматическая терапия. В качестве антидота рекомендуется флумазенил (антагонист бензодиазепиновых рецепторов), однако следует помнить, что антагонизм с бензодиазепиновыми рецепторами может приводить к развитию судорог, особенно у пациентов с эпилепсией. Диализ малоэффективен.

Симптомы: угнетение ЦНС, судороги, мышечная гиперреактивность, угнетение дыхания вплоть до апноэ, ларингоспазм, водно-электролитные нарушения, выраженное снижение артериального давления, снижение общего периферического сосудистого сопротивления (токсическое действие при передозировке начинается с первых секунд), тахикардия; постнаркозный делирий. При очень высокой дозе: отек легких, циркуляторный коллапс, остановка сердца.

Лечение: антидот - бемегрид. При остановке дыхания - искусственная вентиляция легких, 100 % кислород; при ларингоспазме - миорелаксанты и 100% кислород под давлением; при коллапсе или выраженном снижении АД - плазмозамещаюшие растворы, введение вазопрессорных лекарственных средств и/или препаратов с положительным инотропным действием. При судорогах - в/в введение диазепама; при их неэффективности - ИВЛ и миорелаксанты.