Золпидем и Элизария

• нарушения сна: затрудненное засыпание, ранние и ночные пробуждения.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия, атипичный гемолитико-уремический синдром.

Внутрь (непосредственно перед сном) в разовой дозе 10 мг.

У пожилых или ослабленных пациентов, при нарушении функции печени лечение начинают с дозы 5 мг. При необходимости (недостаточный клинический эффект) и хорошей переносимости препарата доза может быть увеличена до 10 мг. Максимальная суточная доза - 10 мг. Курс лечения не должен превышать 4 недели. При преходящей бессоннице рекомендуемый курс лечения - 2-5 дней, при ситуационной - 2-3 нед.

Очень короткие периоды лечения не требуют постепенной отмены препарата. В случае длительного приема препарата для снижения возможности развития рикошетной бессонницы отмена золпидема должна проводиться постепенно (сначала снижение суточной дозы и затем отмена препарата).

В/в капельно в течение 25-45 мин. Курс лечения включает 5-недельный начальный цикл с последующим циклом поддерживающей терапии. Начальный цикл: 600 мг 1 раз в неделю в течение 4 недель, на 5-ой неделе - 900 мг 1 раз в неделю. Поддерживающая фаза: 900 мг назначают каждые 14±2 дней.

• острая и/или тяжелая дыхательная недостаточность;
• тяжелая острая или хроническая печеночная недостаточность;
• ночное апноэ (в т.ч. предполагаемое);
• в связи с наличием в составе лактозы: наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст (до 18 лет);
• повышенная чувствительность к золпидему или другому компоненту препарата.

С осторожностью: тяжелая миастения, дыхательная недостаточность, печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести, депрессия, алкоголизм, наркомания и другие виды зависимости.

Активная инфекция или бактерионосительство Neisseria meningitides; отсутствие вакцинации против Neisseria meningitides; период грудного вскармливания.

С осторожностью

Активные системные инфекции, нарушения функции печени и почек.

Золпидем обычно хорошо переносится.

Частота возникновения нежелательных реакций: очень часто - более 10%, часто -более 1% и менее 10%, нечасто - более 0.1% и менее 1%), редко - более 0.01% и менее 0.1%, очень редко - менее 0.01% (включая отдельные случаи), частота неизвестна (на основании доступных данных установление частоты возникновения невозможно).

Со стороны нервной системы: часто - сонливость, ощущение опьянения, головная боль, головокружение, усиление бессонницы, антероградная амнезия (эффекты амнезии могут ассоциироваться с поведенческими реакциями), риск развития которой увеличивается пропорционально дозе, галлюцинации, возбуждение, кошмарные сновидения; нечасто - спутанность сознания, раздражительность; частота неизвестна - нарушение сознания, дисфория, агрессивность, зрительные и слуховые галлюцинации, повышенная возбудимость, поведенческие реакции, сомнамбулизм, лекарственная зависимость (может развиваться даже при использовании терапевтических доз), при отмене препарата - синдром отмены или рикошетная бессонница, снижение либидо, нарушение походки, атаксия, падения (главным образом у пациентов пожилого возраста), привыкание к препарату (снижение седативного и снотворного действия при применении в течение нескольких недель). Большинство побочных эффектов со стороны психики являются парадоксальными реакциям.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота, абдоминальная боль; частота неизвестна - повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - мышечная слабость.

Со стороны кожных покровов: частота неизвестна - сыпь, зуд, крапивница, гипергидроз.

Аллергические реакции: частота неизвестна - ангионевротический отек.

Прочие: часто - чувство усталости; нечасто - диплопия.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:часто - тромбоцитопения; нечасто - коагулопатия, агглютинация эритроцитов.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто - миелодиспластический синдром, меланома.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто - гематома, снижение АД, «приливы» крови.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - звон в ушах, головокружение.

Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто – гипертиреоз.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - раздражение конъюнктивы, неясное зрение.

Нарушения со стороны ЖКТ: часто - боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; нечасто - вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в деснах.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто - снижение аппетита, анорексия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто – желтуха.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - периферическое головокружение, дисгезия, парестезии; нечасто – обморок.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель, отек слизистой оболочки носа, боль в гортани и глотке; нечасто - кровохарканье, ринорея.

Нарушения психики: нечасто - необычные сновидения, тревога, депрессия, бессонница, перепады настроения, нарушения сна.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - дизурия; нечасто - нарушение функции почек.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция, сухость кожи, зуд, сыпь; нечасто - гипергидроз, петехии, нарушение пигментации кожи, высыпания.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия, боль в спине, миалгия, боль в шее, боли в конечностях; нечасто - боли в костях, припухлость суставов, мышечные спазмы, тризм.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции верхних дыхательных путей, ЖКТ и мочевыводящих путей, в том числе вирусные, герпес слизистой оболочки полости рта, сепсис, в том числе менингококковый, септический шок; нечасто - инфекции нижних дыхательных путей, синусит, инфекции тканей зуба и десен, абсцессы и воспаления подкожной клетчатки, грибковые инфекции.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто - спонтанная эрекция; нечасто - нарушения менструального цикла.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - чувство дискомфорта в грудной клетке, озноб, слабость, неспецифические реакции в месте введения, отеки, повышение температуры тела; нечасто - боли в области грудной клетки, гриппоподобный синдром, парестезии в месте введения.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение активности АСТ, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы.

Золпидем представляет собой снотворное средство, относящееся к группе имидазопиридинов, и является селективным агонистом подкласса омега1-бензодиазепиновых рецепторов. Оказывает седативное действие, при этом при применении в обычных дозах не оказывает анксиолитического, центрального миорелаксирующего и противосудорожного действия. Возбуждает бензодиазепиновые рецепторы (омега) в альфа-субъединице ГАМК-рецепторных комплексов, локализованных в области IV пластинки сенсорно-моторных зон коры, ретикулярных отделов черной субстанции, зрительных бугров вентрального таламического комплекса, моста, бледного шара и др. Взаимодействие с омега-рецепторами приводит к открытию нейрональных ионоформных каналов для ионов хлора.

Укорачивает время засыпания, уменьшает число ночных пробуждений, увеличивает общую продолжительность сна и улучшает его качество. Удлиняет II стадию сна и стадии глубокого сна (III и IV). Не вызывает сонливости в течение дня.

Экулизумаб подавляет терминальную активность комплемента человека, обладая высокой аффинностью к его С5-компоненту. Как следствие, полностью блокируется расщепление компонента С5 на С5а и С5b и образование терминального комплекса комплемента С5b-9. Таким образом, экулизумаб восстанавливает регуляцию активности комплемента в крови и предотвращает внутрисосудистый гемолиз у больных - пароксизмальной ночной гемоглобинурией. С другой стороны, дефицит терминального комплемента сопровождается повышенной частотой развития инфекций инкапсулированными микроорганизмами, главным образом, менингококковой инфекции. При этом экулизумаб поддерживает содержание ранних продуктов активации комплемента, необходимых для опсонизации микроорганизмов и выведения иммунных комплексов.

Назначение больным лекарственного средства сопровождается быстрым и стабильным снижением терминальной активности комплемента. У большинства больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией концентрация экулизумаба в плазме крови порядка 35 мкг/мл достаточна для полного ингибирования внутрисосудистого гемолиза, индуцированного терминальной активацией комплемента.

После приема внутрь C_max в плазме крови отмечается через 0.5-3 ч. Биодоступность составляет около 70%.

Связывание с белками плазмы - 92%. Между величиной дозы и концентрацией активного вещества в плазме существует линейная зависимость. V_d составляет 0.54±0.02 л/кг.

Золпидем метаболизируется в печени и в виде неактивных метаболитов выводится с мочой (56%) и калом (37%). Не индуцирует микросомальные ферменты печени.

T_1/2 - от 0.7 ч до 3.5 ч (в среднем 2.4 ч).

У лиц пожилого возраста возможно уменьшение плазменного клиренса золпидема, при этом T_1/2 увеличивается незначительно (в среднем до 3 ч), C_max возрастает на 50%, V_d снижается до 0.34±0.05 л/кг.

У больных с выраженными нарушениями функции почек клиренс золпидема уменьшается незначительно, другие фармакокинетические параметры не изменяются.

У больных с выраженными нарушениями функции печени биодоступность золпидема увеличивается, клиренс несколько снижается, T_1/2 возрастает до 10 ч.

Человеческие антитела под действием лизосомальных ферментов в клетках ретикулоэндотелиальной системы расщепляются до небольших пептидов и аминокислот.

Из за большой молекулярной массы (148 кД) экулизумаб не экскретируется в неизмененном виде с мочой. Средний клиренс составляет 0.31±0.12 мл/ч/кг, средний V_d – 110.3±17.9 мл/кг, а средний T_1/2 – 11.3±3.4 дней. Исходя из этих данных, равновесное состояние достигается через 49-56 дней.

Фармакодинамическая активность экулизумаба прямо пропорционально зависела от его концентрации в плазме. При поддержании концентрации экулизумаба в плазме крови ≥35 мкг/мл у большинства больных отмечалась практически полная блокада гемолитической активности.

Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Рекомендуется отменить грудное вскармливание во время лечения и в течение 5 месяцев после его завершения.

У пожилых пациентов лечение начинают с дозы 5 мг. При необходимости (недостаточный клинический эффект) и хорошей переносимости препарата доза может быть увеличена до 10 мг. Максимальная суточная доза - 10 мг. Курс лечения не должен превышать 4 недели. При преходящей бессоннице рекомендуемый курс лечения - 2-5 дней, при ситуационной - 2-3 нед.

У пожилых пациентов могут возникать психические и поведенческие (в т.ч. парадоксальные) реакции. При возникновении таких реакций прием золпидема должен быть прекращен

У пожилых пациентов или с нарушением функции печени возможно значительное увеличение T_1/2 золпидема, что может приводить к кумуляции препарата при его повторном приеме.

При применении золпидема у лиц пожилого возраста необходимо соблюдать осторожность, в связи с риском развития выраженного седативного и/или миорелаксирующего эффектов.

Сохранение бессонницы в течение 7-14 дней лечения указывает на наличие первичных психических расстройств и/или нарушений со стороны нервной системы. Поэтому для выявления этих нарушений необходимо регулярно проводить переоценку состояния пациента.

Для снижения риска развития антероградной амнезии пациенты должны иметь условия для непрерывного 7-8-часового сна.

При применении золпидема могут возникать психические и поведенческие (в т.ч. парадоксальные) реакции (риск развития выше у пожилых пациентов). При возникновении таких реакций прием золпидема должен быть прекращен. После курсового приема в течение нескольких недель возможно некоторое снижение седативного и снотворного эффектов золпидема.

Применение золпидема (особенно продолжительное) может вести к формированию физической и/или психической зависимости, риск возникновения которой повышается при увеличении дозы и продолжительности лечения, а также у пациентов с наличием в анамнезе злоупотребления алкоголем или другими лекарственными средствами и нелекарственными веществами. Такие пациенты в период лечения должны находиться под тщательным наблюдением. Тем не менее, зависимость (крайне редко) может возникать и при применении терапевтических доз и/или у пациентов без индивидуальных факторов риска.

Комбинация золпидема с бензодиазепинами повышает риск развития лекарственной зависимости.

У пожилых пациентов или с нарушением функции печени возможно значительное увеличение T_1/2 золпидема, что может приводить к кумуляции препарата при его повторном приеме. Исходя из особенностей фармакокинетики золпидема, при ХПН кумуляции препарата не ожидается.

При применении золпидема у лиц пожилого возраста необходимо соблюдать осторожность, в связи с риском развития выраженного седативного и/или миорелаксирующего эффектов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания (вождение автомобиля, работа с механизмами) и быстроты психомоторных реакций.

Применение должно проводиться под наблюдением врача-гематолога. Не вводить в/в струйно!

Механизм действия лекарственного средства предполагает повышение риска развития менингококковой инфекции (Neisseria meningitidis) на фоне его применения. В качестве патогенных могут рассматриваться любые серотипы, включая и нетипичные, например Y, W135 и X. Для того, чтобы уменьшить вероятность инфицирования, всем больным необходимо проводить вакцинацию против менингококка за 2 недели до применения, а также ревакцинацию согласно существующим в РФ стандартам. Наиболее предпочтительна конъюгированная тетравалентная вакцина против серотипов А, С, Y и W135. В ряде случаев вакцинация не оказывает достаточного защитного действия. Все больные должны быть проинформированы о ранних симптомах менингококковой инфекции и о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью.

Больные должны быть предупреждены о возможности активизации инфекции на фоне лечения и ее возможных симптомах.

В/в введение лекарственного средства, как, и введение других белковых препаратов, может сопровождаться реакциями гиперчувствительности, включая анафилаксию. В случае развития тяжелой инфузионной реакции введение должно быть прекращено и назначена симптоматическая терапия.

Определение активности ЛДГ должно проводиться каждые 12-16 дней для контроля выраженности внутрисосудистого гемолиза и коррекции дозы.

Больные, для которых терапия лекарственным средством была прекращена, должны находиться под медицинским наблюдением для обеспечения контроля за интенсивностью внутрисосудистого гемолиза.

Для пациентов, находящихся на строгой бессолевой диете, нужно иметь в виду, что каждый флакон содержит 5.00 ммоль натрия.

Не рекомендуемые комбинации: этанол усиливает седативное действие золпидема.

Комбинации, требующие осторожности при применении:

• препараты, угнетающие ЦНС (нейролептики, барбитураты, другие снотворные, анксиолитики/седативные, антидепрессанты с седативным действием, наркотические анальгетики, противокашлевые центрального действия), противоэпилептические, препараты для общей анестезии, антигистаминные с седативным эффектом, гипотензивные центрального действия; баклофен; талидомид; пизотифен - усиление угнетающего действия на ЦНС и риск угнетения дыхания;
• бупренорфин - риск угнетения дыхания;
• кетоконазол (мощный ингибитор CYP3A4) в дозе 200 мг 2 раза/сут увеличивает T_1/2, AUC и снижает клиренс золпидема (возможно усиление седативного действия золпидема);
• итраконазол (ингибитор CYP3A4) - незначительное, клинически незначимое изменение фармакокинетики и фармакодинамики золпидема.

Взаимодействия, которые следует принимать во внимание:

• рифампицин (индуктор CYP3A4) - ускоряет метаболизм, снижает концентрацию и, как следствие, эффективность золпидема.

Допускается смешивать только с 0.9% раствором натрия хлорида, 0.45% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы (глюкозы) для инъекций.

Симптомы: нарушение сознания (от спутанности сознания и заторможенности до комы), атаксия, снижение артериального давления, угнетение дыхания.

Лечение: индукция рвоты в течение 1 ч после передозировки, активированный уголь, если после передозировки прошло более 1 ч (при сохраненном сознании -внутрь, при бессознательном - через зонд), промывание желудка, симптоматическая терапия. В качестве антидота рекомендуется флумазенил (антагонист бензодиазепиновых рецепторов), однако следует помнить, что антагонизм с бензодиазепиновыми рецепторами может приводить к развитию судорог, особенно у пациентов с эпилепсией. Диализ малоэффективен.