Золпидем и Эпиджект

• нарушения сна: затрудненное засыпание, ранние и ночные пробуждения.

Аллергические реакции немедленного типа (в т.ч. крапивница, ангионевротический шок, анафилактический шок), развивающиеся при применении лекарственных средств, сывороток, переливании крови, употреблении пищевых продуктов, укусах насекомых или введении других аллергенов.

Бронхиальная астма (купирование приступа), бронхоспазм во время наркоза.

Асистолия (в т.ч. на фоне остро развившейся AV-блокады III степени).

Кровотечение из поверхностных сосудов кожи и слизистых оболочек (в т.ч. из десен).

Артериальная гипотензия, не поддающаяся воздействию адекватных объемов замещающих жидкостей (в т.ч. шок, травма, бактериемия, операции на открытом сердце, почечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность, передозировка лекарственных средств).

Необходимость удлинения действия местных анестетиков.

Эпизоды полной AV-блокады (с развитием синкопального состояния (синдром Морганьи-Адамса-Стокса)).

Гипогликемия (вследствие передозировки инсулина).

С целью остановки кровотечения.

Внутрь (непосредственно перед сном) в разовой дозе 10 мг.

У пожилых или ослабленных пациентов, при нарушении функции печени лечение начинают с дозы 5 мг. При необходимости (недостаточный клинический эффект) и хорошей переносимости препарата доза может быть увеличена до 10 мг. Максимальная суточная доза - 10 мг. Курс лечения не должен превышать 4 недели. При преходящей бессоннице рекомендуемый курс лечения - 2-5 дней, при ситуационной - 2-3 нед.

Очень короткие периоды лечения не требуют постепенной отмены препарата. В случае длительного приема препарата для снижения возможности развития рикошетной бессонницы отмена золпидема должна проводиться постепенно (сначала снижение суточной дозы и затем отмена препарата).

Применяют п/к, в/м, в/в капельно, местно. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации.

Местно применяют для остановки кровотечений - используют тампоны, смоченные раствором эпинефрина.

• острая и/или тяжелая дыхательная недостаточность;
• тяжелая острая или хроническая печеночная недостаточность;
• ночное апноэ (в т.ч. предполагаемое);
• в связи с наличием в составе лактозы: наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст (до 18 лет);
• повышенная чувствительность к золпидему или другому компоненту препарата.

С осторожностью: тяжелая миастения, дыхательная недостаточность, печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести, депрессия, алкоголизм, наркомания и другие виды зависимости.

Повышенная чувствительность к эпинефрину; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, тахиаритмия, фибрилляция желудочков, хроническая сердечная недостаточность 3-4 степени, феохромоцитома, острая и хроническая артериальная недостаточность, гиперкалиемия, шок неаллергического генеза (в т.ч. кардиогенный, травматический, геморрагический), холодовая травма, органические повреждения головного мозга, закрытоугольная глаукома; детский и подростковый возраст до 18 лет (кроме состояний непосредственно угрожающих жизни); беременность, период грудного вскармливания; одновременное применение ингаляционных средств для общей анестезии (галотана).

Эпинефрин в комбинации с местными анестетиками не применяют для местной анестезии пальцев рук и ног из-за риска ишемического повреждения тканей.

При неотложных состояниях все противопоказания являются относительными.

С осторожностью

Метаболический ацидоз, ИБС, артериальная гипертензия, гиперкапния, гипоксия, фибрилляция предсердий, желудочковая аритмия, легочная гипертензия, гиповолемия, инфаркт миокарда, окклюзионные заболевания сосудов (в т.ч. в анамнезе - артериальная эмболия, атеросклероз, болезнь Бюргера, диабетический эндартериит, болезнь Рейно), сахарный диабет, гипертиреоз, давняя бронхиальная астма и эмфизема, церебральный атеросклероз, болезнь Паркинсона, тетраплегия, судорожный синдром, гиперплазия предстательной железы и/или трудности при мочеиспускании; пожилой возраст; парезы и параличи, повышение сухожильных рефлексов при травме спинного мозга.

Золпидем обычно хорошо переносится.

Частота возникновения нежелательных реакций: очень часто - более 10%, часто -более 1% и менее 10%, нечасто - более 0.1% и менее 1%), редко - более 0.01% и менее 0.1%, очень редко - менее 0.01% (включая отдельные случаи), частота неизвестна (на основании доступных данных установление частоты возникновения невозможно).

Со стороны нервной системы: часто - сонливость, ощущение опьянения, головная боль, головокружение, усиление бессонницы, антероградная амнезия (эффекты амнезии могут ассоциироваться с поведенческими реакциями), риск развития которой увеличивается пропорционально дозе, галлюцинации, возбуждение, кошмарные сновидения; нечасто - спутанность сознания, раздражительность; частота неизвестна - нарушение сознания, дисфория, агрессивность, зрительные и слуховые галлюцинации, повышенная возбудимость, поведенческие реакции, сомнамбулизм, лекарственная зависимость (может развиваться даже при использовании терапевтических доз), при отмене препарата - синдром отмены или рикошетная бессонница, снижение либидо, нарушение походки, атаксия, падения (главным образом у пациентов пожилого возраста), привыкание к препарату (снижение седативного и снотворного действия при применении в течение нескольких недель). Большинство побочных эффектов со стороны психики являются парадоксальными реакциям.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота, абдоминальная боль; частота неизвестна - повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - мышечная слабость.

Со стороны кожных покровов: частота неизвестна - сыпь, зуд, крапивница, гипергидроз.

Аллергические реакции: частота неизвестна - ангионевротический отек.

Прочие: часто - чувство усталости; нечасто - диплопия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: стенокардия, брадикардия или тахикардия, сердцебиение, повышение или снижение АД; при применении в высоких дозах - желудочковые аритмии; редко - аритмия, боль в грудной клетке, отек легких.

Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, бронхоспазм, кожная сыпь, многоформная эритема.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота.

Со стороны нервной системы: головная боль, тревожное состояние, тремор, тик, головокружение, нервозность, чувство усталости, психоневротические расстройства (психомоторное возбуждение, дезориентация, нарушение памяти, агрессивное или паническое поведение, шизофреноподобные расстройства, паранойя), нарушение сна, мышечные подергивания.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - затрудненное и болезненное мочеиспускание (при гиперплазии предстательной железы).

Местные реакции: боль или жжение в месте в/м инъекции.

Прочие: гипокалиемия, повышенное потоотделение.

Золпидем представляет собой снотворное средство, относящееся к группе имидазопиридинов, и является селективным агонистом подкласса омега1-бензодиазепиновых рецепторов. Оказывает седативное действие, при этом при применении в обычных дозах не оказывает анксиолитического, центрального миорелаксирующего и противосудорожного действия. Возбуждает бензодиазепиновые рецепторы (омега) в альфа-субъединице ГАМК-рецепторных комплексов, локализованных в области IV пластинки сенсорно-моторных зон коры, ретикулярных отделов черной субстанции, зрительных бугров вентрального таламического комплекса, моста, бледного шара и др. Взаимодействие с омега-рецепторами приводит к открытию нейрональных ионоформных каналов для ионов хлора.

Укорачивает время засыпания, уменьшает число ночных пробуждений, увеличивает общую продолжительность сна и улучшает его качество. Удлиняет II стадию сна и стадии глубокого сна (III и IV). Не вызывает сонливости в течение дня.

Адреномиметик, оказывает прямое стимулирующее действие на α- и β-адренорецепторы.

Под действием эпинефрина (адреналина) вследствие стимуляции α-адренорецепторов происходит увеличение содержания внутриклеточного кальция в гладких мышцах. Активация α₁-адренорецепторов повышает активность фосфолипазы С (через стимуляцию G-белка) и образование инозитолтрифосфата и диацилглицерола. Это способствует высвобождению кальция из депо саркоплазматического ретикулума. Активация α₂-адренорецепторов приводит к открытию кальциевых каналов и увеличению входа кальция в клетки.

Стимуляция β-адренорецепторов вызывает обусловленную G-белком активацию аденилатциклазы и увеличение образования цАМФ. Этот процесс является пусковым механизмом развития реакций со стороны различных органов-мишеней. В результате стимуляции β₁-адренорецепторов в тканях сердца происходит увеличение внутриклеточного кальция. При стимуляции β₂-адренорецепторов происходит уменьшение свободного внутриклеточного кальция в гладких мышцах, обусловленное с одной стороны увеличением его транспорта из клетки, а с другой - его накоплением в депо саркоплазматического ретикулума.

Оказывает выраженное действие на сердечно-сосудистую систему. Увеличивает частоту и силу сердечных сокращений, ударный и минутный объем сердца. Улучшает AV-проводимость, повышает автоматизм. Увеличивает потребность миокарда в кислороде. Вызывает сужение сосудов органов брюшной полости, кожи, слизистых оболочек, в меньшей степени - скелетных мышц. Повышает АД (главным образом систолическое), в высоких дозах повышает ОПСС. Прессорный эффект может вызвать кратковременное рефлекторное замедление ЧСС.

Эпинефрин (адреналин) расслабляет гладкие мышцы бронхов, понижает тонус и моторику ЖКТ, расширяет зрачки, способствует понижению внутриглазного давления. Вызывает гипергликемию и повышает содержание в плазме свободных жирных кислот.

После приема внутрь C_max в плазме крови отмечается через 0.5-3 ч. Биодоступность составляет около 70%.

Связывание с белками плазмы - 92%. Между величиной дозы и концентрацией активного вещества в плазме существует линейная зависимость. V_d составляет 0.54±0.02 л/кг.

Золпидем метаболизируется в печени и в виде неактивных метаболитов выводится с мочой (56%) и калом (37%). Не индуцирует микросомальные ферменты печени.

T_1/2 - от 0.7 ч до 3.5 ч (в среднем 2.4 ч).

У лиц пожилого возраста возможно уменьшение плазменного клиренса золпидема, при этом T_1/2 увеличивается незначительно (в среднем до 3 ч), C_max возрастает на 50%, V_d снижается до 0.34±0.05 л/кг.

У больных с выраженными нарушениями функции почек клиренс золпидема уменьшается незначительно, другие фармакокинетические параметры не изменяются.

У больных с выраженными нарушениями функции печени биодоступность золпидема увеличивается, клиренс несколько снижается, T_1/2 возрастает до 10 ч.

Метаболизируется при участии МАО и КОМТ в печени, почках, ЖКТ. T_1/2 составляет несколько минут. Выводится почками.

Проникает через плацентарный барьер, не проникает через ГЭБ.

Выделяется с грудным молоком.

Противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет (кроме состояний непосредственно угрожающих жизни).

У пожилых пациентов лечение начинают с дозы 5 мг. При необходимости (недостаточный клинический эффект) и хорошей переносимости препарата доза может быть увеличена до 10 мг. Максимальная суточная доза - 10 мг. Курс лечения не должен превышать 4 недели. При преходящей бессоннице рекомендуемый курс лечения - 2-5 дней, при ситуационной - 2-3 нед.

У пожилых пациентов могут возникать психические и поведенческие (в т.ч. парадоксальные) реакции. При возникновении таких реакций прием золпидема должен быть прекращен

У пожилых пациентов или с нарушением функции печени возможно значительное увеличение T_1/2 золпидема, что может приводить к кумуляции препарата при его повторном приеме.

При применении золпидема у лиц пожилого возраста необходимо соблюдать осторожность, в связи с риском развития выраженного седативного и/или миорелаксирующего эффектов.

Сохранение бессонницы в течение 7-14 дней лечения указывает на наличие первичных психических расстройств и/или нарушений со стороны нервной системы. Поэтому для выявления этих нарушений необходимо регулярно проводить переоценку состояния пациента.

Для снижения риска развития антероградной амнезии пациенты должны иметь условия для непрерывного 7-8-часового сна.

При применении золпидема могут возникать психические и поведенческие (в т.ч. парадоксальные) реакции (риск развития выше у пожилых пациентов). При возникновении таких реакций прием золпидема должен быть прекращен. После курсового приема в течение нескольких недель возможно некоторое снижение седативного и снотворного эффектов золпидема.

Применение золпидема (особенно продолжительное) может вести к формированию физической и/или психической зависимости, риск возникновения которой повышается при увеличении дозы и продолжительности лечения, а также у пациентов с наличием в анамнезе злоупотребления алкоголем или другими лекарственными средствами и нелекарственными веществами. Такие пациенты в период лечения должны находиться под тщательным наблюдением. Тем не менее, зависимость (крайне редко) может возникать и при применении терапевтических доз и/или у пациентов без индивидуальных факторов риска.

Комбинация золпидема с бензодиазепинами повышает риск развития лекарственной зависимости.

У пожилых пациентов или с нарушением функции печени возможно значительное увеличение T_1/2 золпидема, что может приводить к кумуляции препарата при его повторном приеме. Исходя из особенностей фармакокинетики золпидема, при ХПН кумуляции препарата не ожидается.

При применении золпидема у лиц пожилого возраста необходимо соблюдать осторожность, в связи с риском развития выраженного седативного и/или миорелаксирующего эффектов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания (вождение автомобиля, работа с механизмами) и быстроты психомоторных реакций.

В период лечения рекомендовано определение концентрации ионов калия в сыворотке крови, измерение АД, диуреза, минутного объема кровотока, ЭКГ, центрального венозного давления, давления в легочной артерии и давления заклинивания в легочных капиллярах.

Чрезмерные дозы эпинефрина при инфаркте миокарда могут усилить ишемию путем повышения потребности миокарда в кислороде.

Эпинефрин увеличивает уровень глюкозы в плазме крови, в связи с чем при сахарном диабете требуются более высокие дозы инсулина и производных сульфонилмочевины.

Эпинефрин нецелесообразно применять длительно (сужение периферических сосудов, приводящее к возможному развитию некроза или гангрены).

Применение эпинефрина для коррекции артериальной гипотензии во время родов не рекомендуется, поскольку может задерживать вторую стадию родов; при введении в больших дозах для ослабления сокращения матки может вызвать длительную атонию матки с кровотечением. При прекращении лечения дозы следует уменьшать постепенно, т.к. внезапная отмена терапии может приводить к тяжелой артериальной гипотензии.

Резкое повышение АД при применении эпинефрина может приводить к развитию кровоизлияния, особенно у пожилых пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

У пациентов с болезнью Паркинсона могут наблюдаться психомоторное возбуждение или временное ухудшение симптомов заболевания при применении эпинефрина, в связи с чем необходимо соблюдать осторожность при применении эпинефрина у данной категории лиц.

Не вводить повторно в одни и те же участки, во избежание развития некроза тканей.

Не рекомендуется введение эпинефрина в ягодичные мышцы.

Не рекомендуемые комбинации: этанол усиливает седативное действие золпидема.

Комбинации, требующие осторожности при применении:

• препараты, угнетающие ЦНС (нейролептики, барбитураты, другие снотворные, анксиолитики/седативные, антидепрессанты с седативным действием, наркотические анальгетики, противокашлевые центрального действия), противоэпилептические, препараты для общей анестезии, антигистаминные с седативным эффектом, гипотензивные центрального действия; баклофен; талидомид; пизотифен - усиление угнетающего действия на ЦНС и риск угнетения дыхания;
• бупренорфин - риск угнетения дыхания;
• кетоконазол (мощный ингибитор CYP3A4) в дозе 200 мг 2 раза/сут увеличивает T_1/2, AUC и снижает клиренс золпидема (возможно усиление седативного действия золпидема);
• итраконазол (ингибитор CYP3A4) - незначительное, клинически незначимое изменение фармакокинетики и фармакодинамики золпидема.

Взаимодействия, которые следует принимать во внимание:

• рифампицин (индуктор CYP3A4) - ускоряет метаболизм, снижает концентрацию и, как следствие, эффективность золпидема.

Антагонистами эпинефрина являются блокаторы α- и β-адренорецепторов.

Неселективные бета-адреноблокаторы потенцируют прессорный эффект эпинефрина.

При применении одновременно с сердечными гликозидами, хинидином, трициклическими антидепрессантами, допамином, средствами для ингаляционного наркоза (хлороформ, энфлуран, галотан, изофлуран, метоксифлуран), кокаином возрастает риск развития аритмий (одновременное применение не рекомендуется, за исключением случаев крайней необходимости); с другими симпатомиметическими средствами - усиление выраженности побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы; с антигипертензивными средствами (в т.ч. с диуретиками) - снижение их эффективности; с алкалоидами спорыньи - усиление вазоконстрикторного эффекта (вплоть до выраженной ишемии и развития гангрены).

Эпинефрин уменьшает эффекты гипогликемических средств (в т.ч. инсулина), нейролептиков, холиномиметиков, миорелаксантов, опиоидных анальгетиков, снотворных средств.

Эффективность применения эпинефрина снижена у пациентов с тяжелыми анафилактическими реакциями, принимающих β-адреноблокаторы. В этом случае в/в применяют сальбутамол.

Одновременное применение эпинефрина с ингибиторами МАО (прокарбазин, селегилин, а также фуразолидон) может вызывать внезапное и выраженное повышение АД, гиперпиретический криз, головную боль, аритмии, рвоту; с нитратами - ослабление их терапевтического действия. С феноксибензамином - усиление антигипертензивного действия и тахикардию; с фенитоином - внезапное снижение АД и брадикардию (зависит от дозы и скорости введения); с препаратами гормонов щитовидной железы - взаимное усиление действия.

Возможно удлинение интервала QT при одновременном применении эпинефрина со следующими препаратами: с антиаритмическими препаратами (такими как лидокаин, амиодарон, соталол), с антибиотиками (такими как эритромицин, левофлоксацин), с антигистаминными препаратами (такими как лоратадин, димедрол), с трициклическими и тетрациклическими антидепрессантами (такими как амитриптилин, имипрамин, сертралин, хлорпромазин), с нейролептиками (такими как галоперидол, рисперидон), с антагонистами допаминовых рецепторов (такими как домперидон), с противомалярийными препаратами (такими как хлорохин, мефлохин), с противогрибковыми препаратами (такими как кетоконазол, флуконазол), с антигипертензивными препаратами (такими как индапамид, эфедрин), может вызывать удлинение интервала QT.

Одновременное применение эпинефрина с диатриазиатами, йогаламовой или йоксагловой кислотами - усиление неврологических эффектов, с алкалоидами спорыньи может вызвать усиление вазоконстрикторного эффекта (вплоть до выраженной ишемии и развития гангрены).

Симптомы: нарушение сознания (от спутанности сознания и заторможенности до комы), атаксия, снижение артериального давления, угнетение дыхания.

Лечение: индукция рвоты в течение 1 ч после передозировки, активированный уголь, если после передозировки прошло более 1 ч (при сохраненном сознании -внутрь, при бессознательном - через зонд), промывание желудка, симптоматическая терапия. В качестве антидота рекомендуется флумазенил (антагонист бензодиазепиновых рецепторов), однако следует помнить, что антагонизм с бензодиазепиновыми рецепторами может приводить к развитию судорог, особенно у пациентов с эпилепсией. Диализ малоэффективен.