Золпидем и Интрафен-ГЕН

• нарушения сна: затрудненное засыпание, ранние и ночные пробуждения.

Симптоматическое лечение острого послеоперационного болевого синдрома средней и сильной интенсивности при нецелесообразности пероральной терапии.

Внутрь (непосредственно перед сном) в разовой дозе 10 мг.

У пожилых или ослабленных пациентов, при нарушении функции печени лечение начинают с дозы 5 мг. При необходимости (недостаточный клинический эффект) и хорошей переносимости препарата доза может быть увеличена до 10 мг. Максимальная суточная доза - 10 мг. Курс лечения не должен превышать 4 недели. При преходящей бессоннице рекомендуемый курс лечения - 2-5 дней, при ситуационной - 2-3 нед.

Очень короткие периоды лечения не требуют постепенной отмены препарата. В случае длительного приема препарата для снижения возможности развития рикошетной бессонницы отмена золпидема должна проводиться постепенно (сначала снижение суточной дозы и затем отмена препарата).

В/в капельно в дозе 400-800 мг 2 раза/сут.

Ибупрофен для в/в введения следует применять в минимальных эффективных дозах в течение минимального периода времени. После получения терапевтического эффекта на начальной стадии лечения, дозу и частоту применения следует скорректировать индивидуально для каждого пациента. Общая суточная доза не должна превышать 1600 мг/сут. Для снижения риска возникновения нежелательных побочных реакций со стороны почек, перед введением следует обеспечить пациента достаточным количеством жидкости.

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени или почек ибупрофен необходимо применять в минимальной дозе и в течение минимального периода времени, необходимого для контроля симптомов. Необходимо проводить постоянный мониторинг для оценки функции печени и своевременного выявления развития нежелательных явлений.

• острая и/или тяжелая дыхательная недостаточность;
• тяжелая острая или хроническая печеночная недостаточность;
• ночное апноэ (в т.ч. предполагаемое);
• в связи с наличием в составе лактозы: наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст (до 18 лет);
• повышенная чувствительность к золпидему или другому компоненту препарата.

С осторожностью: тяжелая миастения, дыхательная недостаточность, печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести, депрессия, алкоголизм, наркомания и другие виды зависимости.

Повышенная чувствительность к ибупрофену и к другим НПВП; полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т.ч. в анамнезе); эрозивно-язвенные заболевания органов ЖКТ (в т.ч. язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки) или язвенное кровотечение в активной фазе или в анамнезе (2 и более подтвержденных эпизода язвенной болезни или язвенного кровотечения); воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит); кровотечение или перфорация язвы ЖКТ в анамнезе, спровоцированные применением НПВП; тяжелая сердечная недостаточность (класс IV по NYHA); тяжелая печеночная недостаточность (10-15 баллов по шкале Чайлд-Пью) или заболевание печени в активной фазе; почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК < 50 мл/мин); декомпенсированная сердечная недостаточность; период до и после проведения аортокоронарного шунтирования; цереброваскулярное или иное кровотечение (в т.ч. внутричерепное кровоизлияние), антикоагулянтная терапия; гемофилия и другие нарушения свертываемости крови (в т.ч. гипокоагуляция), геморрагические диатезы; беременность, период грудного вскармливания; дети и подростки в возрасте до 18 лет.

С осторожностью

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, другие заболевания ЖКТ в анамнезе; воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит, болезнь Крона) вне обострения; хроническая печеночная недостаточность легкой и умеренно выраженной степени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью); заболевания печени в анамнезе, печеночная порфирия; хроническая почечная недостаточность (КК 30-60 мл/мин); хроническая сердечная недостаточность (I-II функциональный класс по классификации NYHA); артериальная гипертензия, значительное снижение ОЦК (в т.ч. после хирургического вмешательства); ИБС; цереброваскулярные заболевания; дислипидемия/гиперлипидемия; заболевания периферических артерий; пациенты пожилого возраста старше 65 лет (в т.ч. получающие диуретики, ослабленные пациенты и с низкой массой тела); бронхиальная астма; одновременный прием ГКС (в т.ч. преднизолона), антикоагулянтов (в т.ч. варфарина), антиагрегантов (в т.ч. ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в т.ч. циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина); курение; тяжелые соматические заболевания, системные заболевания соединительной ткани (СКВ и смешанное заболевание соединительной ткани); длительное использование НПВС; обезвоживание; сахарный диабет; нарушение кроветворения; наследственное нарушение метаболизма порфирина (включая острую перемежающуюся порфирию); алкоголизм.

Золпидем обычно хорошо переносится.

Частота возникновения нежелательных реакций: очень часто - более 10%, часто -более 1% и менее 10%, нечасто - более 0.1% и менее 1%), редко - более 0.01% и менее 0.1%, очень редко - менее 0.01% (включая отдельные случаи), частота неизвестна (на основании доступных данных установление частоты возникновения невозможно).

Со стороны нервной системы: часто - сонливость, ощущение опьянения, головная боль, головокружение, усиление бессонницы, антероградная амнезия (эффекты амнезии могут ассоциироваться с поведенческими реакциями), риск развития которой увеличивается пропорционально дозе, галлюцинации, возбуждение, кошмарные сновидения; нечасто - спутанность сознания, раздражительность; частота неизвестна - нарушение сознания, дисфория, агрессивность, зрительные и слуховые галлюцинации, повышенная возбудимость, поведенческие реакции, сомнамбулизм, лекарственная зависимость (может развиваться даже при использовании терапевтических доз), при отмене препарата - синдром отмены или рикошетная бессонница, снижение либидо, нарушение походки, атаксия, падения (главным образом у пациентов пожилого возраста), привыкание к препарату (снижение седативного и снотворного действия при применении в течение нескольких недель). Большинство побочных эффектов со стороны психики являются парадоксальными реакциям.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота, абдоминальная боль; частота неизвестна - повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - мышечная слабость.

Со стороны кожных покровов: частота неизвестна - сыпь, зуд, крапивница, гипергидроз.

Аллергические реакции: частота неизвестна - ангионевротический отек.

Прочие: часто - чувство усталости; нечасто - диплопия.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - нарушения кроветворения (анемия, лейкопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, панцитопения, агранулоцитоз).

Со стороны иммунной системы: нечасто - неспецифические аллергические реакции и анафилактические реакции, реакции со стороны дыхательных путей (бронхиальная астма, в т.ч. ее обострение, бронхоспазм, одышка, диспноэ), кожные реакции (зуд, крапивница, пурпура, отек Квинке, эксфолиативные и буллезные дерматозы, в т.ч. токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема), аллергический ринит, эозинофилия; очень редко - тяжелые реакции гиперчувствительности, в т.ч. отек лица, языка и гортани, одышка, тахикардия, артериальная гипотензия (анафилаксия, отек Квинке или тяжелый анафилактический шок).

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - боль в животе, тошнота, диспепсия (в том числе изжога, вздутие живота); редко - диарея, метеоризм, запор, рвота; очень редко - пептическая язва, перфорация или желудочно-кишечное кровотечение, мелена, кровавая рвота, в некоторых случаях с летальным исходом, особенно у пациентов пожилого возраста, язвенный стоматит, гастрит; частота неизвестна - обострение колита и болезни Крона.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - нарушения функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит и желтуха.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко: острая почечная недостаточность (компенсированная и декомпенсированная) особенно при длительном применении, в сочетании с повышением концентрации мочевины в плазме крови и появлением отеков, гематурии и протеинурии, нефритический синдром, нефротический синдром, папиллярный некроз, интерстициальный нефрит, цистит.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль; очень редко - асептический менингит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - сердечная недостаточность, периферические отеки, при длительном применении повышен риск тромботических осложнений (например, инфаркт миокарда), повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - бронхиальная астма, бронхоспазм, одышка.

Со стороны лабораторных показателей: снижение гематокрита или гемоглобина, увеличение времени кровотечения, · снижение концентрации глюкозы в плазме крови, снижение КК (повышение плазменной концентрации креатинина), повышение активности АЛТ и АСТ.

Золпидем представляет собой снотворное средство, относящееся к группе имидазопиридинов, и является селективным агонистом подкласса омега1-бензодиазепиновых рецепторов. Оказывает седативное действие, при этом при применении в обычных дозах не оказывает анксиолитического, центрального миорелаксирующего и противосудорожного действия. Возбуждает бензодиазепиновые рецепторы (омега) в альфа-субъединице ГАМК-рецепторных комплексов, локализованных в области IV пластинки сенсорно-моторных зон коры, ретикулярных отделов черной субстанции, зрительных бугров вентрального таламического комплекса, моста, бледного шара и др. Взаимодействие с омега-рецепторами приводит к открытию нейрональных ионоформных каналов для ионов хлора.

Укорачивает время засыпания, уменьшает число ночных пробуждений, увеличивает общую продолжительность сна и улучшает его качество. Удлиняет II стадию сна и стадии глубокого сна (III и IV). Не вызывает сонливости в течение дня.

НПВС для в/в введения. Оказывает анальгезирующее, противовоспалительное, жаропонижающее средство. Механизм действия ибупрофена обусловлен неизбирательным ингибированием ферментов ЦОГ-1 и ЦОГ-2, что приводит к ингибированию синтеза простагландинов – медиаторов боли, воспаления и гипертермической реакции.

Ибупрофен оказывает быстрое обезболивающее, жаропонижающее и противовоспалительное действие.

После приема внутрь C_max в плазме крови отмечается через 0.5-3 ч. Биодоступность составляет около 70%.

Связывание с белками плазмы - 92%. Между величиной дозы и концентрацией активного вещества в плазме существует линейная зависимость. V_d составляет 0.54±0.02 л/кг.

Золпидем метаболизируется в печени и в виде неактивных метаболитов выводится с мочой (56%) и калом (37%). Не индуцирует микросомальные ферменты печени.

T_1/2 - от 0.7 ч до 3.5 ч (в среднем 2.4 ч).

У лиц пожилого возраста возможно уменьшение плазменного клиренса золпидема, при этом T_1/2 увеличивается незначительно (в среднем до 3 ч), C_max возрастает на 50%, V_d снижается до 0.34±0.05 л/кг.

У больных с выраженными нарушениями функции почек клиренс золпидема уменьшается незначительно, другие фармакокинетические параметры не изменяются.

У больных с выраженными нарушениями функции печени биодоступность золпидема увеличивается, клиренс несколько снижается, T_1/2 возрастает до 10 ч.

При в/в в течение 30 мин в дозе 400 мг C_max и AUC составляют 39.2 мл/мин и 109.3 мкг/ч/мл соответственно, T_1/2 - 2.22 ч; в дозе 800 мг - C_max и AUC составляют 72.6 мл/мин и 192.8 мкг/ч/мл соответственно, T_1/2 - 2.44 ч. Ибупрофен обратимо связывается с белками плазмы (20 мкг/мл> до 99%). Связывание с белками насыщенное, и в концентрациях 20 мкг/мл связывание осуществляется нелинейно.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

У пожилых пациентов лечение начинают с дозы 5 мг. При необходимости (недостаточный клинический эффект) и хорошей переносимости препарата доза может быть увеличена до 10 мг. Максимальная суточная доза - 10 мг. Курс лечения не должен превышать 4 недели. При преходящей бессоннице рекомендуемый курс лечения - 2-5 дней, при ситуационной - 2-3 нед.

У пожилых пациентов могут возникать психические и поведенческие (в т.ч. парадоксальные) реакции. При возникновении таких реакций прием золпидема должен быть прекращен

У пожилых пациентов или с нарушением функции печени возможно значительное увеличение T_1/2 золпидема, что может приводить к кумуляции препарата при его повторном приеме.

При применении золпидема у лиц пожилого возраста необходимо соблюдать осторожность, в связи с риском развития выраженного седативного и/или миорелаксирующего эффектов.

Применять с особой осторожностью в связи с повышенным риском развития побочных реакций со стороны пищеварительной системы, в т.ч. желудочно-кишечных кровотечений, изъязвления или перфорации. Ибупрофен следует применять в минимальной эффективной дозе в течение минимального периода времени, необходимого для контроля симптомов.

Сохранение бессонницы в течение 7-14 дней лечения указывает на наличие первичных психических расстройств и/или нарушений со стороны нервной системы. Поэтому для выявления этих нарушений необходимо регулярно проводить переоценку состояния пациента.

Для снижения риска развития антероградной амнезии пациенты должны иметь условия для непрерывного 7-8-часового сна.

При применении золпидема могут возникать психические и поведенческие (в т.ч. парадоксальные) реакции (риск развития выше у пожилых пациентов). При возникновении таких реакций прием золпидема должен быть прекращен. После курсового приема в течение нескольких недель возможно некоторое снижение седативного и снотворного эффектов золпидема.

Применение золпидема (особенно продолжительное) может вести к формированию физической и/или психической зависимости, риск возникновения которой повышается при увеличении дозы и продолжительности лечения, а также у пациентов с наличием в анамнезе злоупотребления алкоголем или другими лекарственными средствами и нелекарственными веществами. Такие пациенты в период лечения должны находиться под тщательным наблюдением. Тем не менее, зависимость (крайне редко) может возникать и при применении терапевтических доз и/или у пациентов без индивидуальных факторов риска.

Комбинация золпидема с бензодиазепинами повышает риск развития лекарственной зависимости.

У пожилых пациентов или с нарушением функции печени возможно значительное увеличение T_1/2 золпидема, что может приводить к кумуляции препарата при его повторном приеме. Исходя из особенностей фармакокинетики золпидема, при ХПН кумуляции препарата не ожидается.

При применении золпидема у лиц пожилого возраста необходимо соблюдать осторожность, в связи с риском развития выраженного седативного и/или миорелаксирующего эффектов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания (вождение автомобиля, работа с механизмами) и быстроты психомоторных реакций.

Рекомендуется назначать ибупрофен максимально возможным коротким курсом и в минимальной эффективной дозе, необходимой для устранения симптомов. В случае необходимости системного применения более 10 дней, необходимо проконсультироваться с врачом.

Во время длительного лечения необходим контроль картины периферической крови и функционального состояния печени и почек. При появлении симптомов гастропатии показан тщательный контроль, включающий проведение эзофагогастродуоденоскопии, общий анализ крови (определение гемоглобина), анализ кала на скрытую кровь.

Применение НПВП у пациентов с ветряной оспой может быть связано с повышенным риском развития тяжелых гнойных осложнений инфекционно-воспалительных заболеваний кожи и подкожно-жировой клетчатки (например, некротизирующего фасциита). В связи с этим рекомендуется избегать применения ибупрофена при ветряной оспе.

Ибупрофен подавляет ЦОГ и синтез простагландинов, воздействует на овуляцию, нарушая женскую репродуктивную функцию (обратимо после отмены лечения).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, отмечающим головокружение, сонливость, заторможенность или нарушения зрения при приеме ибупрофена, следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Не рекомендуемые комбинации: этанол усиливает седативное действие золпидема.

Комбинации, требующие осторожности при применении:

• препараты, угнетающие ЦНС (нейролептики, барбитураты, другие снотворные, анксиолитики/седативные, антидепрессанты с седативным действием, наркотические анальгетики, противокашлевые центрального действия), противоэпилептические, препараты для общей анестезии, антигистаминные с седативным эффектом, гипотензивные центрального действия; баклофен; талидомид; пизотифен - усиление угнетающего действия на ЦНС и риск угнетения дыхания;
• бупренорфин - риск угнетения дыхания;
• кетоконазол (мощный ингибитор CYP3A4) в дозе 200 мг 2 раза/сут увеличивает T_1/2, AUC и снижает клиренс золпидема (возможно усиление седативного действия золпидема);
• итраконазол (ингибитор CYP3A4) - незначительное, клинически незначимое изменение фармакокинетики и фармакодинамики золпидема.

Взаимодействия, которые следует принимать во внимание:

• рифампицин (индуктор CYP3A4) - ускоряет метаболизм, снижает концентрацию и, как следствие, эффективность золпидема.

Не следует применять ибупрофен одновременно с ацетилсалициловой кислотой, за исключением низких доз ацетилсалициловой кислоты (не более 75 мг/сут), назначенных врачом, поскольку совместное применение может повысить риск возникновения побочных эффектов. При одновременном применении ибупрофен снижает противовоспалительное и антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты.

Следует избегать одновременного применения двух и более препаратов из группы НПВП из-за возможного увеличения риска возникновения побочных эффектов.

НПВС могут усиливать эффект антикоагулянтов, в частности, варфарина и тромболитических препаратов. Данные комбинации следует применять с осторожностью.

НПВС могут снижать эффективность гипотензивных средств (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов к ангиотензину II) и диуретиков. Диуретики и ингибиторы АПФ могут повышать нефротоксичность НПВС.

При одновременном применении с ГКС повышенный риск образования язвенных поражений ЖКТ и желудочно-кишечного кровотечения.

Антиагреганты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина - повышенный риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения.

Одновременное применение НПВС и сердечных гликозидов может привести к усугублению сердечной недостаточности, снижению скорости клубочковой фильтрации и увеличению концентрации сердечных гликозидов в плазме крови.

Существуют данные о вероятности увеличения концентрации лития в плазме крови на фоне применения НПВС.

Существуют данные о вероятности увеличения концентрации метотрексата в плазме крови на фоне применения НПВС.

Наблюдается увеличение риска нефротоксичности при одновременном применении НПВС и циклоспорина.

Применение НПВС следует начать не ранее, чем через 8-12 дней после приема мифепристона, поскольку НПВС могут снижать эффективность мифепристона.

При одновременном применении НПВС и такролимуса возможно увеличение риска нефротоксичности.

Одновременное применение НПВС и зидовудина может привести к повышению гематотоксичности. Имеются данные о повышенном риске возникновения гемартроза и гематом у ВИЧ-положительных пациентов с гемофилией, получавших совместное лечение зидовудином и ибупрофеном.

У пациентов, получающих совместное лечение НПВС и антибиотиками хинолонового ряда, возможно увеличение риска возникновения судорог.

Симптомы: нарушение сознания (от спутанности сознания и заторможенности до комы), атаксия, снижение артериального давления, угнетение дыхания.

Лечение: индукция рвоты в течение 1 ч после передозировки, активированный уголь, если после передозировки прошло более 1 ч (при сохраненном сознании -внутрь, при бессознательном - через зонд), промывание желудка, симптоматическая терапия. В качестве антидота рекомендуется флумазенил (антагонист бензодиазепиновых рецепторов), однако следует помнить, что антагонизм с бензодиазепиновыми рецепторами может приводить к развитию судорог, особенно у пациентов с эпилепсией. Диализ малоэффективен.