Зонегран и Фосаванс Форте

В качестве дополнительного лекарственного средства у взрослых при лечении парциальных эпилептических припадков с или без вторичной генерализации.

• для лечения постменопаузального остеопороза у пациентов, дополнительно не принимающих препараты витамина D и находящихся в группе риска по развитию дефицита витамина D. Препарат снижает риск переломов позвонков и бедра;
• для повышения костной массы у мужчин с остеопорозом.

Принимают внутрь независимо от приема пищи.

Дозу подбирают с учетом терапевтического эффекта. Эффективная доза составляет 300-500 мг/сут, хотя в некоторых случаях, в частности, у пациентов, которые не принимают индукторы CYP3А4, терапевтический эффект может проявляться в меньших дозах.

Начальная доза - 50 мг/сут в 2 приема. Через 1 неделю приема суточную дозу можно увеличить до 100 мг/сут. Затем дозу можно увеличивать на 100 мг каждые 7 дней, до максимальной рекомендованной дозы 500 мг/сут. В последующем во время лечения можно перейти на прием 1 раз/сут.

Использование двухнедельных интервалов следует рассматривать

У пациентов с печеночной или почечной недостаточностью, а также у пациентов, не принимающих индукторы CYP3A4, интервал между повышением дозы может быть увеличен до 2 недель

Отмену зонисамида следует проводит постепенно, уменьшая дозу на 100 мг в неделю на фоне приема других противосудорожных препаратов.

По 1 таблетке, не менее чем за 30 минут до первого приема пищи, жидкости или лекарственных средств (включая антациды, препараты кальция и витамины), запивая полным стаканом простой воды (не минеральной водой). Другие напитки (включая минеральную воду), пища и некоторые лекарственные средства могут снизить всасывание препарата Фосаванс форте.

Для уменьшения риска возникновения раздражения пищевода препарат Фосаванс форте следует принимать, выполняя перечисленные ниже правила:

1. Принимать утром сразу после подъема с постели, не менее чем за 30 минут до первого' приема пищи, жидкости или лекарственных средств, запивать полным стаканом воды (не минеральной) для облегчения поступления таблетки в желудок.
2. Не разжевывать таблетки и не рассасывать их во рту из-за возможного образования язв в полости рта и глотке. Пациентам не следует ложиться до первого приема пищи, который следует производить как минимум через 30 минут после приема препарата Фосаванс форте.
3. Препарат Фосаванс форте не следует принимать перед сном или перед подъемом с постели.

Рекомендуемая доза составляет 1 таблетка препарата Фосаванс форте 1 раз в неделю.

Пациентам следует дополнительно принимать препараты кальция, если его поступления с пищей недостаточно. Препарат Фосаванс форте удовлетворяет недельную потребность в витамине D, основанную на ежедневной дозе 800 ME.

Для пожилых пациентов и пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью (КК от 35 до 60 мл/мин) коррекции доз не требуется. Рекомендуемая доза составляет 1 таблетка препарата Фосаванс форте 1 раз в неделю.

При случайном пропуске приема препарата необходимо принять 1 таблетку утром ближайшего дня. Не следует принимать 2 дозы в один день, но в последующем надо вернуться к приему препарата 1 раз в неделю в тот день недели, который был выбран в начале лечения.

Повышенная чувствительность к зонисамиду и к сульфонамидам.

• заболевания пищевода, замедляющие его опорожнение, например, стриктуры или ахалазия;
• неспособность сидеть или стоять прямо в течение 30 минут;
• гиперчувствительность к любому компоненту препарата;
• гипокальциемия;
• тяжелая почечная недостаточность (КК < 35 мл/мин);
• беременность и грудное вскармливание;
• детский возраст (до 18 лет);
• тяжелый гипопаратиреоз;
• тяжелый дефицит витамина D;
• мальабсорбция кальция;
• наследственный дефицит лактазы, дефицит сахаразы/изомальтазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

• при обострении заболеваний верхних отделов ЖКТ, таких как дисфагия, заболевания пищевода, гастрит, дуоденит или язва желудка (в том числе анамнестические сведения о пептической язве, активном желудочно-кишечном кровотечении, хирургическом вмешательстве на верхних отделах желудочно-кишечного тракта в течение года до приема препарата Фосаванс форте).
• при заболеваниях, ассоциированных с гиперпродукцией кальцитриола (лейкоз, лимфома, саркоидоз) и сопутствующей гиперкальциемией и/или гиперкальциурией.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (>1/10), часто (>1/100 <1/10), нечасто (>1/1000 <1/100), очень редко (<1/10 000, включая отдельные сообщения).

Инфекции: нечасто - пневмония, инфекции мочеполового тракта.

Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия; часто - уменьшение массы тела; нечасто - гипокалиемия; очень редко - метаболический ацидоз, тубулярный почечный ацидоз.

Со стороны психики: очень часто - возбуждение, раздражительность, спутанность сознания, депрессия; часто - неустойчивость, тревога, бессонница, психотическое расстройство; нечасто - гнев, агрессия, суицидальные мысли и попытки; очень редко - галлюцинации.

Со стороны нервной системы: очень часто - атаксия, головокружение, ухудшение памяти, сонливость; часто - брадифрения, расстройства внимания, нистагм, парестезия, нарушение речи, тремор; нечасто - судороги; очень редко - амнезия, кома, большие эпилептические припадки, ЗНС, эпилептический статус.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - миастенический синдром, рабдомиолиз.

Со стороны органа зрения: очень часто - двоение в глазах.

Со стороны системы кроветворения: часто - экхимозы; очень редко - агранулоцитоз, апластическая анемия, лейкоцитоз, лейкопения, лимфаденопатия, панцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - одышка, аспирационная пневмония, нарушение дыхания.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, констипация, диспепсия, тошнота, диарея; нечасто - рвота; очень редко - панкреатит.

Со стороны печени: нечасто - холецистит, холелитиаз; очень редко - гепатоцеллюлярные повреждения.

Со стороны кожных покровов: очень редко - сыпь, ангидроз, многоформная эритема, увеличение частоты возникновения синдрома Стивенса-Джонсона, зуд, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны лабораторных исследований: очень часто - снижение содержания бикарбоната; очень редко - повышение КФК; повышение содержания креатинина и мочевины в сыворотке, увеличение активности печеночных ферментов.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нефролитиаз; очень редко - гидронефроз, почечная недостаточность, нарушения состава мочи.

Общие реакции: нечасто - пирексия, усталость, гриппоподобный синдром; очень редко - тепловой удар; в отдельных случаях - внезапная смерть при эпилепсии (SUDEP).

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями являются нежелательные реакции со стороны верхних отделов ЖКТ, включая боль в животе, диспепсию, язву пищевода, дисфагию, вздутие живота и кислую отрыжку (≥ 1/100,< 1/10).

Следующие нежелательные реакции сообщались во время клинических исследований и/или постмаркетингового применения алендроната.

Дополнительных нежелательных реакций для препарата Фосаванс форте установлено не было.

Частота нежелательных реакций установлена следующим образом: очень частые (>1/10); частые (> 1/100, < 1/10); нечастые (> 1/1000, < 1/100); редкие (> 1/10000, < 1/1000); очень редкие (< 1/10000).

¹ См. раздел «Особые указания»

² В клинических исследованиях частота была сопоставимой для группы препарата и группы плацебо.

³ См. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»

⁴ Данная нежелательная реакция была установлена в ходе постмаркетингового наблюдения. Частота «редкие» была установлена на основании соответствующих клинических исследований.

⁵ Установлено при постмаркетинговом применении.

Противосудорожное средство, производное бензизоксазола. Слабо угнетает карбоангидразу in vitro. По химической структуре зонисамид отличается от других противоэпилептических средств.

Противосудорожная активность зонисамида была изучена на различных моделях в некоторых группах с индуцированными или врожденными припадками и зонисамид, по-видимому, действует в этих моделях как противоэпилептическое средство широкого спектра действия. Зонисамид препятствует максимальным электросудорожным припадкам и ограничивает развитие судорог, включая распространение судорог от коры головного мозга до подкорковых структур, а также подавляет активность эпилептогенного фокуса. В отличие от фенитоина и карбамазепина, зонисамид обладает избирательностью при воздействии на приступы, возникающие в коре головного мозга.

Механизм действия зонисамида полностью не изучен, но, вероятно, связан с блокадой потенциалзависимых натриевых и кальциевых каналов, что приводит к понижению степени синхронизированного нейронного возбуждения, и вследствие этого - блокаде развития приступов и предотвращению дальнейшего распространения эпилептической активности. Зонисамид также снижает активность нейронов посредством взаимодействия с GABA.

Препарат Фосаванс форте представляет собой комбинированный препарат, содержащий два действующих вещества: алендроната натрия тригидрат и колекальциферол (витамин D3).

Алендронат

Алендронат натрия - бисфосфонат, который ингибирует опосредованный остеокластами процесс костной резорбции, не оказывая прямого влияния на образование новой костной ткани. Доклинические исследования показывают, что алендронат преимущественно локализуется в зонах активной резорбции кости. Он подавляет активность остеокластов, но не оказывает влияния на привлечение и прикрепление остеокластов. Во время лечения алендронатом формируется нормальная костная ткань.

Колекальциферол (витамин D₃)

Витамин D₃ образуется в коже путем превращения 7-дегидрохолестерина в витамин D₃ под действием ультрафиолетового излучения. При недостатке солнечного света витамин D₃ является незаменимым компонентом пищи.

Витамин D₃ метаболизируется до 25-гидроксивитамина D₃ в печени, где и происходит его накопление. Превращение его в активный кальций-мобилизирующий гормон 1,25-дигидроксивитамин D₃ (кальцитриол) происходит в почках и тщательно регулируется. Основное действие 1,25-дигидроксивитамина D₃ заключается в увеличении кишечной абсорбции кальция и фосфатов, а также в регуляции уровня кальция в плазме, выведения кальция и фосфатов почками, формирования костной ткани и ее резорбции.

Витамин D₃ необходим для нормального формирования костной ткани. Недостаточность витамина D₃ развивается в тех случаях, когда, пребывание на солнце и потребление витамина D₃ с пищей не покрывают потребностей человека. Гиповитаминоз вызывает отрицательный баланс кальция, потерю костной массы, повышенный риск переломов. В тяжелых случаях витаминная недостаточность приводит к вторичному гипопаратиреозу, гипофосфатемии; миастении и остеомаляции с дальнейшим возрастанием риска падений и переломов у пациентов с остеопорозом. Дополнительный прием витамина D₃ снижает эти риски и их последствия.

После приема внутрь зонисамид почти полностью абсорбируется из ЖКТ. C_max зонисамида в плазме достигается в течение 2-5 ч. Степень начального метаболизма незначительная. Абсолютная биодоступность составляет около 100%.

Биодоступность при приеме внутрь не зависит от приема пищи, хотя пища может замедлять достижение C_max зонисамида в плазме. C_max и AUC увеличиваются почти линейно после однократной дозы в диапазоне доз 100-800 мг и после многократных доз в диапазоне 100-400 мг 1 раз/сут.

Равновесное состояние достигается в течение 13 дней. Максимальное связывание зонисамида с эритроцитами может влиять на достижение уровня стабильного состояния.

Связывание зонисамида с белками плазмы составляет 40-50%, согласно результатам исследований in vitro, присутствие различных противосудорожных препаратов (таких как, фенитоин, фенобарбитон, карбамазепин и натрия вальпроат) не оказывает влияния на связывание с белками плазмы. Кажущийся V_d у взрослых составляет около 1.1-1.7 л/кг, что указывает на значительную степень распределения в тканях. Соотношение эритроциты/плазма крови составляет около 15 при низких концентрациях и около 3 - при высоких концентрациях.

Зонисамид метаболизируется главным образом путем восстановительного расщепления бензизоксазолового кольца исходного вещества при участии изофермента CYP3A4 до формы 2-(сульфамоилацетил)-фенола (SMAP), а также за счет N-ацетилирования. Исходное вещество и SMAP дополнительно могут подвергаться глюкуронизации. Метаболиты, которые не определяются в плазме крови, не обладают противосудорожной активностью.

После приема внутрь выведение зонисамида в равновесном состоянии составляет около 0.7 л/ч, и конечный T_1/2 - около 60 ч, при отсутствии индукторов изофермента CYP3A4. T_1/2 не зависит ни от дозы, ни от повторного приема. Колебания концентрации зонисамида в сыворотке или плазме крови в интервале дозы незначительны (<30%). Метаболиты и неизмененный зонисамид выводятся главным образом почками. Почечный клиренс неизмененного зонисамида довольно низкий (около 3.5 мл/мин); около 15-30% принятой дозы выводится в неизмененном виде.

У пациентов с почечной недостаточностью (не имеющих эпилептического статуса) почечный клиренс зонисамида при однократных дозах положительно коррелирует с КК. AUC зонисамида в плазме крови была увеличена на 35% у пациентов с КК <20 мл/мин.

Ограниченные данные показывают, что фармакокинетика у подростков с суточной дозой 1.7-12 мг/кг, в разделенных дозах, совпадает с фармакокинетикой, наблюдавшейся у пациентов с учетом массы тела.

Алендронат

Всасывание

Биодоступность алендроната в дозе 5-70 мг при приеме внутрь натощак не позднее чем за 2 ч до стандартного завтрака, составляет 0,64 % у женщин и 0,6 % у мужчин от внутривенной дозы. При приеме алендроната натощак за час или полчаса до стандартного завтрака биодоступность снижалась до 0,46 % и 0,39 % соответственно. При остеопорозе алендронат эффективен при применении натощак не позднее чем за 30 мин до первого приема пищи или жидкости.

Биодоступность алендроната в комбинированном препарате Фосаванс форте (70 мг/5600 ME) эквивалентна его биодоступности в таблетке алендроната 70 мг.

Биодоступность алендроната незначительна при его назначении одновременно с приемом пищи или в течение 2 ч после стандартного завтрака. Одновременный прием алендроната с кофе или апельсиновым соком снижает его биодоступность приблизительно на 60 %.

При приеме преднизона внутрь (20 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней) у здоровых лиц не происходит клинически значимого изменения биодоступности алендроната (среднее увеличение биодоступности составляло 20-44 %).

Распределение

Исследования на крысах показывают, что после внутривенного введения в дозе 1 мг/кг алендронат распределяется в мягкие ткани, а затем быстро перераспределяется в кости либо выводится с мочой. У человека средний объем распределения в равновесном состоянии, за исключением костной ткани, составляет по меньшей мере 28 л. При пероральном приеме в терапевтических дозах концентрация алендроната в плазме крови не поддается аналитическому определению (менее 5 нг/мл). Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 78 %.

Метаболизм

Нет данных о том, что алендронат подвергается метаболизму в организме человека или животных.

Выведение

После однократного внутривенного введения алендроната, меченного ¹⁴С, приблизительно 50 % радиоактивного алендроната выводится с мочой в течение 72 ч. Выведение меченного алендроната с калом было незначительным или не определялось. После однократного внутривенного введения алендроната в дозе 10 мг его почечный клиренс составляет 71 мл/мин, системный клиренс не превышает 200 мл/мин. Через 6 часов после внутривенного введения концентрация в плазме крови снижается более чем на 95 %. Конечный период полувыведения у человека превышает 10 лет, что отражает высвобождение алендроната из костей скелета. Алендронат не выводится через кислотный или основный почечный транспорт у крыс, его влияние на выведение других лекарственных препаратов этим путем у человека не предполагается.

Колекальциферол

Всасывание

При применении препарата Фосаванс форте 70 мг/5600 ME у здоровых добровольцев (мужского и женского пола) после утреннего сна натощак за 2 часа до приема пищи средняя площадь под кривой концентрация-время (AUC_{0-80 ч}) для витамина D₃, (без поправки на эндогенный витамин D₃) составляет 490,2 нг×ч/мл. Средняя максимальная концентрация в сыворотке (C_max) витамина D₃ составляет 12,2 нг/мл, а среднее время достижения максимальной концентрации в сыворотке (Т_max) составляет 10,6 ч. Биодоступность 5600 ME витамина D₃ в препарате Фосаванс форте сходна с биодоступностью 5600 ME витамина D₃ при изолированном приеме.

Распределение

После всасывания витамин D₃ поступает в кровь в составе хиломикронов и быстро распределяется в основном в печень, где метаболизируется до его основной формы накопления 25-гидроксивитамина D₃. Меньшие количества распределяются в жировую и мышечную ткани, где кумулируются в виде витамина D₃ для дальнейшего постепенного высвобождения в кровоток. Витамин D₃ циркулирует в кровотоке, связанный с витамин-D-связывающим белком.

Метаболизм

Витамин D₃ быстро метаболизируется путем гидроксилирования в печени до 25-гидроксивитамина D₃, который в свою очередь метаболизируется в почках до 1,25-дигидроксивитамина D₃, являющегося биологически активной формой витамина. Перед выведением витамина происходит его дальнейшее гидроксилирование. Незначительное количество витамина D₃ перед выведением подвергается глюкуронированию.

Выведение

При приеме радиоактивного витамина D₃ у здоровых лиц средняя экскреция радиоактивного колекальциферола с мочой составляла 2,4 % спустя 48 ч, с калом - 4,9 % спустя 4 сут. В обоих случаях радиоактивный колекальциферол выводился преимущественно в виде метаболитов.

Средний период полувыведения витамина D₃ после перорального приема препарата Фосаванс форте 70 мг/5600 ME составляет приблизительно 24 ч.

Почечная недостаточность

Доклинические исследования показывают, что алендронат, не поступивший в костную ткань, быстро выводится с мочой. После многократного внутривенного введения в общей дозе до 35 мг/кг у животных, доказательств отложения препарата в костях не обнаружено.

Несмотря на отсутствие клинических данных, вероятно, что, как и у животных, при нарушении почечной функции выведение алендроната с мочой ухудшается. При нарушении функции почек возможно усиление накопления алендроната в костной ткани.

Не рекомендуется применять при беременности, за исключением случаев, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Данных о применении при беременности недостаточно. Во время применения при беременности необходимо тщательное наблюдение. Не следует проводить резкую отмену противосудорожной терапии, т.к. это может привести к развитию эпилептического припадка, что может иметь серьезные последствия как для матери, так и для ребенка.

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время лечения зонисамидом и в течение 1 месяца после отмены.

Зонисамид выделяется с грудным молоком в концентрациях аналогичных концентрациям в плазме, поэтому при необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. Вследствие длительного T_1/2 зонисамида грудное вскармливание может быть возобновлено не ранее чем через месяц после отмены лечения.

В экспериментальных исследованиях на животных показано, что зонисамид обладает потенциальной репродуктивной токсичностью. Риск возникновения ее у людей неизвестен.

Препарат Фосаванс форте предназначен для лечения женщин только в постклимактерическом периоде и противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Беременность

Данные о применении препарата Фосаванс форте при беременности отсутствуют. Исследования алендроната на животных не выявили прямого повреждающего действия в отношении беременности, развития эмбриона/плода или постнатального развития. Применение алендроната у крыс при беременности вызывало нарушение родовой деятельности вследствие гипокальциемии. Исследования на животных показывают гиперкальциемию и репродуктивную токсичность при применении витамина D в высоких дозах.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли алендронат в грудное молоко. Колекальциферол и некоторые активные метаболиты проникают в грудное молоко.

Фертильность

Бисфосфонаты встраиваются в костную ткань, из которой они постепенно высвобождаются в течение многих лет. Количество бисфосфоната, которое может встроиться в кость и, таким образом, попасть обратно в системный кровоток, прямо пропорционально дозе и продолжительности применения бисфосфоната. Данные о риске для плода у человека отсутствуют, однако существует теоретический риск повреждения плода, особенно костного скелета, если беременность наступит по завершении курса бисфосфоната. Влияние таких переменных, как длительность периода между прекращением терапии бисфосфонатом и зачатием, конкретный вид бисфосфоната и способ введения (внутривенный или пероральный) в отношении данного риска не изучалось.

Не рекомендуется применять при тяжелой печеночной недостаточности, при острой почечной недостаточности, при клинически значимом повышении содержания креатинина в с клиническими проявлениями.

С осторожностью применять зонисамид у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени. Для таких пациентов необходимо медленное титрование дозы. Зонисамид и его метаболиты выводятся почками, поэтому при развитии острой почечной недостаточности, или клинически значимом устойчивом увеличении содержания креатинина в сыворотке зонисамид следует отменить.

Применение препарата у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени не изучалось. с осторожностью применять зонисамид у пациентов с при легкой и средней тяжести печеночной недостаточности. Может потребоваться коррекция дозы препарата.

С осторожностью применять зонисамид у пациентов с высоким риском нефролитиаза, включая предыдущее образование камней, наследственную предрасположенность к нефролитиазу или гиперкальциурию, или при приеме других препаратов, оказывающих влияние на почечнокаменную болезнь. Повышение потребления жидкости и выведение мочи помогает уменьшить риск образования камней, в частности у пациентов с предрасполагающими факторами риска.

С осторожностью применять зонисамид у пациентов с факторами риска, которые могут увеличить вероятность или последствия метаболического ацидоза. Гиперхлоремия, не-анионный интервал и метаболический ацидоз (т.е. пониженный уровень бикарбоната сыворотки ниже области нормальных значений при отсутствии хронического газового алкалоза) связывают с применением зонисамида. Метаболический ацидоз возникает вследствие потери бикарбонатов в почках, что обусловлено ингибирующим действием зонисамида на карбоангидразу. В основном, вызванный зонисамидом метаболический ацидоз проявляется на раннем этапе лечения, хотя случаи ацидоза возможны на любой стадии лечения. Понижение уровня бикарбонатов обычно незначительное или умеренное (среднее снижение составляет примерно 3.5 мэкв/л при суточной дозе в 300 мг у взрослых); в редких случаях у пациентов может отмечаться более значительное снижение. Условия или методы лечения, которые предрасполагают к ацидозу (например, заболевания почек, тяжелые расстройства дыхательных путей, эпилептическое состояние, диарея, хирургические операции, кетогенная диета, или лекарственные препараты) могут иметь аддитивный эффект к снижению уровня бикарбонатов, вызванному действием зонисамида. В случае появления признаков или симптомов возможного метаболического ацидоза рекомендуется определить содержание бикарбоната в сыворотке. Если проявившийся метаболический ацидоз сохраняется, то следует рассмотреть возможность снижения дозы или полного прекращения приема зонисамида (при постепенном снижении дозы). Если принято решение продолжить лечение зонисамидом при наличии стойкого ацидоза, следует рассмотреть возможность применения щелочной нейтрализации.

С осторожностью применять у пациентов, находящихся в группе риска возникновения теплового удара, вследствие теплой погоды, юного возраста или при совместном применении с другими медицинскими препаратами, которые способствуют тепловым расстройствам, в т.ч. ингибиторы карбоангидразы (например, топирамат) и лекарственные препараты с антихолинергическим действием. В ряде случаев при тепловом ударе требуется госпитализация. Больные или ухаживающие за ними лица должны быть предупреждены о необходимости поддерживать гидратацию и избегать воздействия повышенных температур.

Рекомендуется отмена зонисамида при появлении кожной сыпи, которую невозможно объяснить другими причинами.

Зонисамид содержит сульфонамидную группу. К серьезным побочным реакциям со стороны иммунной системы, связанных с приемом лекарственных препаратов, которые содержат сульфонамидную группу, относятся сыпь, аллергическая реакция и значительные гематологические нарушения, в т.ч. апластическая анемия, которая в очень редких случаях может приводить к смерти. Сообщалось о случаях агранулоцитоза, тромбоцитопении, лейкопении, апластической анемии, панцитопении и лейкоцитоза. Недостаточно информации для оценки возможной взаимосвязи этих явлений с принимаемой дозой и продолжительностью лечения.

Согласно имеющимся данным нельзя исключить повышение риска суицидального поведения при применении зонисамида. Механизм этого риска неизвестен. Поэтому при наблюдении за пациентами необходимо отслеживать признаки суицидальных мыслей и поведения, а также учитывать возможную необходимость соответствующего лечения. Пациентам (и ухаживающим за ними лицам) следует рекомендовать обратиться за врачебной помощью при появлении суицидальных мыслей и поведения.

При развитии симптомов панкреатита необходим мониторинг уровня панкреатических липаз и амилазы необходима отмена зонисамида и проведение симптоматической терапии.

При возникновении сильных мышечных болей и /или слабости с лихорадкой или без нее, рекомендуется оценить маркеры мышечного повреждения. При повышенном уровне при отсутствии других очевидных причин следует рассмотреть вопрос об отмене зонисамида и начать соответствующего лечения.

Данные по клиническим исследованиям у пациентов с массой тела менее 40 кг ограничены. У таких пациентов зонисамид следует применять с осторожностью. Зонисамид может вызывать уменьшение массы тела, поэтому во время лечения необходимо усиленное питание, если пациент имеет пониженный вес или теряет вес. В случае чрезмерной потери массы тела следует рассмотреть возможность отмены зонисамида.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста, особенно в начале лечения, т.к. имеющиеся данные о применении у этой категории пациентов ограничены.

Отмену зонисамида следует проводить постепенно во избежание связанных с отменой препарата приступов. Отмену сопутствующих противоэпилептических препаратов следует проводить с осторожностью.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность зонисамида у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена. Имеющихся в настоящее время данных недостаточно, поэтому применение не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Зонисамид может вызывать сонливость, нарушения концентрации внимания, особенно в начале терапии или при увеличении дозы, поэтому пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при потенциально опасных видах деятельности, требующих повышенной концентрации внимания, и скорости психомоторных реакций.

Алендронат

Нежелательные реакции со стороны верхних отделов ЖКТ

Алендронат может вызывать местное раздражение слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ. В связи с возможностью ухудшения, основного заболевания во время приема алендроната, следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с заболеваниями верхних отделов ЖКТ, например, при дисфагии, заболевании пищевода, гастрите, дуодените, язве, а также при серьезном заболевании ЖКТ, перенесенном, в предшествующие 12 месяцев, например, пептическая язва, при желудочно-кишечном кровотечении, хирургической, операции на верхних отделах ЖКТ, за исключением пиролопластики. Для пациентов с диагностированным пищеводом Барретта вопрос о назначении алендроната должен решаться индивидуально на основании оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску.

При лечении алендронатом известны случаи побочных реакций со стороны пищевода (эзофагит, язва или эрозия пищевода), иногда протекавших в тяжелой форме, требовавших стационарного лечения, и в редких случаях осложнявшихся формированием стриктуры. В связи с этим врачам необходимо уделять особое внимание любым признакам или симптомам, указывающим на возможные нарушения со стороны пищевода, а пациенты должны быть предупреждены о необходимости прекратить прием алендроната и обратиться к врачу при появлении симптомов раздражения пищевода, таких как дисфагия, боль при глотании или боль за грудиной, появление или усиление изжоги.

Риск возникновения тяжелых нежелательных явлений со стороны пищевода выше у тех пациентов, которые нарушают рекомендации по приему алендроната и/или продолжают принимать его при появлении симптомов раздражения пищевода. Чрезвычайно важно полностью проинформировать пациентов о значении соблюдения правил приема препарата и убедиться в том, что они поняли это. Следует предупредить их о том, что риск развития поражения пищевода возрастает в случае невыполнения данных рекомендаций.

Хотя в расширенных клинических испытаниях алендроната повышение риска не отмечалось, в постмаркетинговых отчетах сообщалось о редких случаях развития.язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, иногда тяжелой и осложненной.

Остеонекроз челюсти

У больных раком, при лечении которых проводилось внутривенное введение бисфосфонатов, отмечались случаи остеонекроза челюсти, обусловленного главным образом предшествующей экстракцией зуба и/или локальной инфекцией . (в т.ч. остеомиелитом). Многие из них также получали химиотерапию и глюкокортикостероиды.

Также известны случаи остеонекроза челюсти у пациентов с остсопорозом при приеме внутрь бисфосфонатов.

При оценке индивидуального риска развития некроза челюсти следует учитывать следующие факторы риска:

• сила действия бисфосфоната (наивысшая у золедроновой кислоты), путь введения (см. выше) и общая доза;
• рак, химиотерапия, радиотерапия, глюкокортикостероиды, курение;
• болезни зубов в анамнезе, плохая гигиена полости рта, парадонтоз, инвазивные стоматологические процедуры и плохо подобранные протезы.

Перед началом терапии пероральными бисфосфонатами пациентам с неудовлетворительным стоматологическим статусом рекомендуется стоматологический осмотр и превентивные лечебные мероприятия.

Во время курса бисфосфонатов таким пациентам рекомендуется по возможности избегать инвазивных стоматологических процедур. Если у больного развился остеонекроз во время терапии бисфосфонатами, хирургическое стоматологическое лечение может ухудшить его состояние. Неизвестно, уменьшает ли прекращение приема бисфосфонатов риск остеонекроза челюсти у пациентов, которым требуются стоматологические процедуры. В каждом случае решение должен принимать лечащий врач на основании оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску для конкретного пациента.

Во время терапии бисфосфонатами следует разъяснить пациентам важность правильной гигиены полости рта, профилактических осмотров, а также предупредить их о необходимости сообщения любых симптомов со стороны полости рта, например подвижности зубов, боли или появлении припухлости.

Боль в костях и мышцах

Известно о случаях появления болей в костях, суставах и/или мышцах во время курса бисфосфонатов. Во время постмаркетингового применения в редких случаях данные симптомы были выраженными и/или приводили к инвалидности. Время появления симптомов варьировало от одного дня до нескольких месяцев после начала лечения. У большинства пациентов симптомы разрешались после прекращения лечения. У некоторых из них симптомы появлялись снова при возобновлении приема того же препарата или другого бисфосфоната.

Атипичные переломы бедра

Известно о случаях подвертельных или диафизарных переломов бедра при лечении бисфосфонатами, главным образом у больных, получающих длительную терапию по поводу остеопороза. Эти поперечные или косые переломы могут возникнуть по всей длине бедра от малого вертела бедренной кости до надмыщелкового расширения. Данные переломы происходят после.незначительной травмы или без нее, некоторые пациенты испытывают сильную боль в бедре или паховой области, которая часто сочетается с рентгенологическими симптомами стрессовых переломов, за недели или месяцы до появления полной картины перелома бедра. Переломы часто бывают двусторонними, поэтому у пациентов с переломом бедра, принимающих бисфосфонаты, следует обследовать второе (контралатеральное) бедро. Известно, что данные переломы плохо срастаются. При подозрении на атипичный перелом бедра следует рассмотреть возможность прекращения терапии бисфосфонатами до проведения индивидуальной оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску.

Во время терапии бисфосфонатами следует рекомендовать пациентам сообщать о любых болях в бедре или в паховой области. Всех пациентов, поступивших с такими жалобами, необходимо осматривать на предмет перелома бедра.

Почечная недостаточность

Препарат Фосаванс форте противопоказан пациентам с почечной недостаточностью при скорости клубочковой фильтрации менее 35 мл/мин.

Костный и минеральный метаболизм

Следует принимать во внимание и другие причины остеопороза, помимо дефицита эстрогенов и возраста.

При наличии гикальциемии концентрацию кальция в крови необходимо нормализовать до начала лечения препаратом Фосаванс форте.

Другие нарушения минерального обмена (например, дефицит витамина D и гипопаратиреоз) также должны быть эффективно пролечены до начала лечения препаратом Фосаванс форте. Содержание витамина D в препарате Фосаванс форте недостаточно для коррекции гиповитаминоза D. У пациентов с данными нарушениями во время лечения препаратом Фосаванс форте необходимо контролировать концентрацию кальция в сыворотке и симптомы гипокальциемии.

Поскольку алендронат увеличивает содержание минеральных веществ в костях, может наблюдаться снижение уровня кальция и фосфатов в сыворотке крови, особенно при приеме глюкокортикостероидов, понижающих всасывание кальция. Обычно такое снижение небольшое и бессимптомное. Тем не менее, известны редкие случаи симптоматической гипокальциемии, которая иногда достигала тяжелой степени и развивалась у пациентов с соответствующей предрасположенностью (например, гипопаратиреоз, гиповитаминоз D и мальабсорбция кальция).

Колекальциферол

Витамин D₃ может способствовать повышению выраженности гиперкальциемии и/или гиперкальциурии при применении у пациентов, с заболеваниями, вызывающими неконтролируемую гиперпродукцию кальцитриола (например, лейкоз, лимфома, саркоидоз). У таких пациентов необходимо контролировать содержание кальция в моче и сыворотке.

У пациентов с мальабсорбцией может отмечаться нарушение всасывания витамина D₃.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит лактозу и сахарозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости фруктозы и галактозы, лактазной недостаточности, глюкозо-галактозной мальабсорбции и сахаразно-изомальтазной недостаточности не следует принимать данный лекарственный препарат.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами

Нет данных о том, что препарат Фосаванс форте непосредственно влияет на способность управлять автомобилем или использовать другие механизмы. Некоторые нежелательные явления; например, нечеткость зрения, головокружение, сильная боль, в суставах или мышцах (см. раздел "Побочное действие"), наблюдающиеся при приеме препарата Фосаванс форте, могут влиять на способность управлять автомобилем и другими механизмами.

С осторожностью применять зонисамид для лечения пациентов, получающих ингибиторы карбоангидразы, такие как топирамат, вследствие отсутствия данных для исключения возможного фармакодинамического взаимодействия.

Показано, что зонисамид является слабым ингибитором Р-гликопротеина. Существует теоретическая возможность влияния зонисамида на фармакокинетику лекарственных препаратов, которые являются субстратами P-гликопротеина. Рекомендуется с осторожностью начинать или останавливать лечение зонисамидом или изменять дозу зонисамида у пациентов, которые получают препараты, являющиеся субстратами P-гликопротеина (например, дигоксин, хинидин).

При одновременном применении зонисамида с другими лекарственными препаратами, которые могут привести к мочекаменной болезни, возможно увеличение риска развития нефролитиаза (таких комбинаций следует избегать).

Зонисамид частично метаболизируется изоферментов CYP3A4, а также N-ацетил-трансферазами, а также конъюгацией с глюкуроновой кислотой. Следовательно, индукторы или ингибиторы эти ферментов могут оказывать влияние на фармакокинетику зонисамида.

У больных эпилепсией, получающих индукторы изофермента CYP3A4, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитон, концентрация зонисамида в плазме уменьшается. Полагают, что клиническое значение данного взаимодействия маловероятно в случаях, когда зонисамид добавляют к уже существующей терапии; тем не менее, изменения концентрации зонисамида возможны при отмене, изменении доз или назначении дополнительных противоэпилептических препаратов или других индукторов CYP3A4 (в таком случае, может потребоваться коррекция дозы зонисамида).

При одновременном применении с рифампицином, мощным индуктором CYP3A4, следует тщательно следить за состоянием больного, при необходимости корректировать дозу зонисамида и других субстратов CYP3A4.

Алендронат

Всасывание алендроната может нарушаться, если препарат принимается одновременно с пищей, напитками (включая минеральную воду), препаратами кальция, антацидами и другими лекарственными препаратами для перорального применения. В связи с этим интервал между приемом препарата Фосаванс форте и другими лекарственными препаратами, принимаемыми внутрь, должен составлять не менее 30 минут.

Поскольку применение НПВП связано с развитием эрозивно-язвенных поражений ЖКТ, следует соблюдать осторожность при одновременном применении НПВП и алендроната.

Колекальциферол

Олестра, минеральные масла, орлистат, а также секвестранты желчных кислот (колестирамин, колестипол) могут затруднять всасывание витамина D.

Противосудорожные препараты, циметидин, тиазидные диуретики могут ускорять катаболизм витамина D.

Алендронат

При. передозировке возможны гипокальциемия, гипофосфатемия и нежелательные реакции со стороны верхнего отдела ЖКТ: диспепсия, изжога, эзофагит, гастрит, язва желудка и пищевода.

Специфического лечения передозировки алендроната нет. При передозировке препарата Фосаванс форте следует принять молоко или антациды для связывания алендроната. Во избежание раздражения пищевода не следует вызывать рвоту. Пациенты должны сохранять вертикальное положение.

Колекальциферол

Токсичность витамина D не отмечалась у здоровых взрослых лиц при хроническом приеме в дозах ниже 10000 МЕ/сут. В клинических исследованиях с участием здоровых взрослых лиц прием витамина D₃ в суточной дозе 4000 ME в течение 5 месяцев не вызывал гиперкальциурии и гиперкальциемии.