Зонегран и Эпирубицин

В качестве дополнительного лекарственного средства у взрослых при лечении парциальных эпилептических припадков с или без вторичной генерализации.

• переходно-клеточный рак мочевого пузыря;
• рак молочной железы;
• рак желудка и пищевода;
• рак головы и шеи;
• первичный гепатоцеллюлярный рак;
• острый лейкоз;
• немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого;
• неходжкинская лимфома;
• болезнь Ходжкина;
• множественная миелома;
• рак яичников;
• рак поджелудочной железы;
• гормонорезистентный рак предстательной железы;
• рак прямой кишки;
• саркома мягких тканей и костей.

Принимают внутрь независимо от приема пищи.

Дозу подбирают с учетом терапевтического эффекта. Эффективная доза составляет 300-500 мг/сут, хотя в некоторых случаях, в частности, у пациентов, которые не принимают индукторы CYP3А4, терапевтический эффект может проявляться в меньших дозах.

Начальная доза - 50 мг/сут в 2 приема. Через 1 неделю приема суточную дозу можно увеличить до 100 мг/сут. Затем дозу можно увеличивать на 100 мг каждые 7 дней, до максимальной рекомендованной дозы 500 мг/сут. В последующем во время лечения можно перейти на прием 1 раз/сут.

Использование двухнедельных интервалов следует рассматривать

У пациентов с печеночной или почечной недостаточностью, а также у пациентов, не принимающих индукторы CYP3A4, интервал между повышением дозы может быть увеличен до 2 недель

Отмену зонисамида следует проводит постепенно, уменьшая дозу на 100 мг в неделю на фоне приема других противосудорожных препаратов.

В/в, внутрипузырно или внутриартериально.

Эпирубицин может применяться как в монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами, в связи с чем, при выборе доз и режима введения препарата следует руководствоваться данными специальной литературы.

В/в введение

В качестве монотерапии рекомендованная стандартная доза на цикл для взрослых составляет 60-90 мг/м каждые 3-4 недели. Общая доза препарата в расчете на цикл может вводиться как одномоментно, так и разделенной на несколько введений, в течение 2-3 дней подряд. Если Эпирубицин применяется в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами рекомендованная доза на цикл должна быть соответственно снижена.

В отдельных случаях могут использоваться высокие дозы Эпирубицина 90-120 мг/м² однократно с интервалом в 3-4 недели.

Повторные введения препарата возможны только при исчезновении всех признаков токсичности (в особенности желудочно-кишечной и гематологической).

Нарушение функции почек.

У пациентов с выраженным нарушением функции почек (уровень креатинина в сыворотке крови > 5 мг/дл) следует применять более низкие дозы Эпирубицина

Нарушение функции печени:

• если уровень билирубина в сыворотке крови составляет 1.2-3 мг/дл или значение ACT в 2-4 раза превышает верхнюю границу нормы, вводимая доза Эпирубицина должна быть снижена на 50% от рекомендованной
• если уровень билирубина в сыворотке крови превышает 3 мг/дл или значение ACT более, чем в 4 раза превышает верхнюю границу нормы, то вводимая доза должна быть снижена на 75% от рекомендованной.

Другие специальные группы

Рекомендуется назначение более низких доз или увеличение интервалов между циклами у пациентов, которые ранее получали массивную противоопухолевую терапию, а также у пациентов с опухолевой инфильтрацией костного мозга. У пациентов пожилого возраста при проведении начальной терапии можно применять стандартные дозы и режимы.

Для уменьшения риска развития тромбозов и экстравазации Эпирубицин рекомендуется вводить через трубку системы для в/в инфузий, во время инфузий 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Продолжительность инфузий должна составлять от 3 до 20 мин, в зависимости от дозы препарата и объема инфузионного раствора.

Введение в мочевой пузырь

Для профилактики рецидива после трансуретральной резекции поверхностных опухолей мочевого пузыря рекомендуется однократная инстилляция 80-100 мг сразу после трансуретральной резекции или проведение восьми еженедельных инстилляций по 50 мг эпирубицина (в 25-50 мл 0.9% раствора натрия хлорида), начиная через 2-7 дней после трансуретральной резекции. В случае развития местной токсичности (химический цистит) дозу следует снизить до 30 мг. Возможно проведение 4 еженедельных инстилляций по 50 мг и затем 11 ежемесячных инстилляций в той же дозе.

Инсталляцию эпирубицина проводят с помощью катетера, при этом препарат должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1 ч. Для обеспечения равномерного воздействия препарата на слизистую мочевого пузыря пациенту во время инсталляции следует поворачиваться с боку на бок. Во избежание чрезмерного разбавления препарата мочой, пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует воздержаться от приема жидкости в течение 12 ч до инсталляции. В конце инсталляции пациент должен опорожнить мочевой пузырь.

Внутриартериальное введение

Больным с гепатоцеллюлярным раком препарат можно вводить в виде инфузий в главную печеночную артерию в дозе 60-90 мг/м² с интервалом от 3 недель до 3 месяцев или в дозе 40-60 мг/м² с интервалом в 4 недели.

Повышенная чувствительность к зонисамиду и к сульфонамидам.

Общие: повышенная чувствительность к эпирубицину, а также к другим антрациклинам или антрацендионам; беременность, период грудного вскармливания; детский и подростковый возраст до 18 лет.

Для в в/в введения: выраженная миелосупрессия, тяжелая печеночная недостаточность, нестабильная стенокардия, кардиомиопатия, тяжелая сердечная недостаточность и аритмии, недавно перенесенный инфаркт миокарда, острые системные инфекции; предшествующая терапия другими антрациклинами или антрацендионами в предельных суммарных дозах.

Для введения в мочевой пузырь: инфекции мочевыводящих путей, воспаление мочевого пузыря, гематурия, инвазивные опухоли с пенеграцией в стенку мочевого пузыря; обтурационные заболевания мочевыводящих путей и невозможность провести катетеризацию.

С осторожностью

Факторы риска развития кардиотоксичности, ранее проведенная интенсивная химиотерапия, опухолевая инфильтрация костного мозга, нарушения функции печени и/или почек, применение в составе комбинированной противоопухолевой терапии, а также в сочетании с лучевой терапией или другими видами противоопухолевой терапии.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (>1/10), часто (>1/100 <1/10), нечасто (>1/1000 <1/100), очень редко (<1/10 000, включая отдельные сообщения).

Инфекции: нечасто - пневмония, инфекции мочеполового тракта.

Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия; часто - уменьшение массы тела; нечасто - гипокалиемия; очень редко - метаболический ацидоз, тубулярный почечный ацидоз.

Со стороны психики: очень часто - возбуждение, раздражительность, спутанность сознания, депрессия; часто - неустойчивость, тревога, бессонница, психотическое расстройство; нечасто - гнев, агрессия, суицидальные мысли и попытки; очень редко - галлюцинации.

Со стороны нервной системы: очень часто - атаксия, головокружение, ухудшение памяти, сонливость; часто - брадифрения, расстройства внимания, нистагм, парестезия, нарушение речи, тремор; нечасто - судороги; очень редко - амнезия, кома, большие эпилептические припадки, ЗНС, эпилептический статус.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - миастенический синдром, рабдомиолиз.

Со стороны органа зрения: очень часто - двоение в глазах.

Со стороны системы кроветворения: часто - экхимозы; очень редко - агранулоцитоз, апластическая анемия, лейкоцитоз, лейкопения, лимфаденопатия, панцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - одышка, аспирационная пневмония, нарушение дыхания.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, констипация, диспепсия, тошнота, диарея; нечасто - рвота; очень редко - панкреатит.

Со стороны печени: нечасто - холецистит, холелитиаз; очень редко - гепатоцеллюлярные повреждения.

Со стороны кожных покровов: очень редко - сыпь, ангидроз, многоформная эритема, увеличение частоты возникновения синдрома Стивенса-Джонсона, зуд, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны лабораторных исследований: очень часто - снижение содержания бикарбоната; очень редко - повышение КФК; повышение содержания креатинина и мочевины в сыворотке, увеличение активности печеночных ферментов.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нефролитиаз; очень редко - гидронефроз, почечная недостаточность, нарушения состава мочи.

Общие реакции: нечасто - пирексия, усталость, гриппоподобный синдром; очень редко - тепловой удар; в отдельных случаях - внезапная смерть при эпилепсии (SUDEP).

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: проявления ранней (острой) кардиотоксичности эпирубицина являются в основном синусовая тахикардия и/или аномалии на ЭКГ (неспецифические изменения волн ST-T). Также могут отмечаться тахиаритмии (включая желудочковую экстрасистолию и желудочковую тахикардию), брадикардия, атриовентрикулярная блокада и блокада ножек пучка Гиса. Эти эффекты не всегда является прогностическим фактором развития впоследствии отсроченной кардиотоксичности, редко бывают клинически значимыми, и обычно не требуют отмены терапии препаратом. Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность проявляется снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и/или симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН), такими как одышка, отек легких, ортостатический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа. Также могут отмечаться подострые явления, такие как перикардит/миокардит. Наиболее тяжелой формой вызванной антрациклинами кардиомиопатии является опасная для жизни ЗСН, которая представляет собой токсичность, ограничивающую кумулятивную дозу препарата. Кроме того могут наблюдаться тромбоэмболические осложнения, включая эмболию легочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом), приливы жара к лицу.

Со стороны системы пищеварения: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости, эзофагит, боли или ощущение жжения в области живота, эрозии желудка, кровотечения из ЖКТ, диарея, колит; повышение уровней общего билирубина и трансаминаз в сыворотке крови.

Со стороны мочевыделительной системы: окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения Эпирубицина. Возможно появление гиперурикемии вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток.

Со стороны органов зрения: конъюнктивит, кератит.

Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция, сыпь, зуд, внезапные покраснения кожи, гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность, повышенная чувствительность раздраженной кожи (анамнестическая реакция на облучение), крапивница.

Со стороны эндокринной системы: аменорея (по окончании терапии происходит восстановление овуляции, однако может наступить преждевременная менопауза); олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня; это может произойти через несколько лет после окончания терапии). Местные реакции. Нередко выявляется эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую производилась инфузия, затем может возникнуть местный флебит или тромбофлебит. Также может развиться флебосклероз, особенно, если Эпирубицин вводится повторно в небольшую вену. В случае попадания препарата в окружающие ткани могут возникать местная болезненность, тяжелое воспаление подкожной клетчатки и некроз тканей. При внутриартериальном введении в дополнение к системной токсичности могут наблюдаться изъязвления желудка и двенадцатиперстной кишки (возможно за счет рефлюкса препарата в желудочную артерию) и сужение желчевыводящих путей вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита, а также распространенный некроз перфузируемой ткани. Внутрипузырное применение эпирубицина может привести к появлению симптомов химического цистита (дизурия, полиурия, ноктурия, болезненное мочеиспускание, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря) и констрикции мочевого пузыря.

Прочие: недомогание, астения, лихорадка, озноб, присоединение вторичных инфекций, анафилаксия, дегидратация, развитие острого лимфолейкоза или миелолейкоза

Противосудорожное средство, производное бензизоксазола. Слабо угнетает карбоангидразу in vitro. По химической структуре зонисамид отличается от других противоэпилептических средств.

Противосудорожная активность зонисамида была изучена на различных моделях в некоторых группах с индуцированными или врожденными припадками и зонисамид, по-видимому, действует в этих моделях как противоэпилептическое средство широкого спектра действия. Зонисамид препятствует максимальным электросудорожным припадкам и ограничивает развитие судорог, включая распространение судорог от коры головного мозга до подкорковых структур, а также подавляет активность эпилептогенного фокуса. В отличие от фенитоина и карбамазепина, зонисамид обладает избирательностью при воздействии на приступы, возникающие в коре головного мозга.

Механизм действия зонисамида полностью не изучен, но, вероятно, связан с блокадой потенциалзависимых натриевых и кальциевых каналов, что приводит к понижению степени синхронизированного нейронного возбуждения, и вследствие этого - блокаде развития приступов и предотвращению дальнейшего распространения эпилептической активности. Зонисамид также снижает активность нейронов посредством взаимодействия с GABA.

Эпирубицин - цитотоксический антрациклиновый антибиотик. Известно, что антрациклины нарушают различные биохимические процессы и биологические функции клеток эукариотов, но точные механизмы цитотоксического и/или антипролиферативного действия эпирубицина полностью не установлены.

Эпирубицин образует комплекс с ДНК посредством интеркаляции колец между парами нуклеотидных оснований и ингибирует синтез нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) и белков. Интеркаляция инициирует расщепление ДНК под действием топоизомеразы II, что определяет цитотоксический эффект. Эпирубицин также ингибирует активность ДНК-хеликазы и благодаря этому предупреждает ферментативное разделение двуспиральной ДНК и нарушает репликацию и транскрипцию. Эпирубицин также принимает участие в реакциях окисления/восстановления, вызывая образование цитотоксических свободных радикалов. Полагают, что антипролиферативное и цитотоксическое действие эпирубицина является результатом этих и других возможных механизмов.

После приема внутрь зонисамид почти полностью абсорбируется из ЖКТ. C_max зонисамида в плазме достигается в течение 2-5 ч. Степень начального метаболизма незначительная. Абсолютная биодоступность составляет около 100%.

Биодоступность при приеме внутрь не зависит от приема пищи, хотя пища может замедлять достижение C_max зонисамида в плазме. C_max и AUC увеличиваются почти линейно после однократной дозы в диапазоне доз 100-800 мг и после многократных доз в диапазоне 100-400 мг 1 раз/сут.

Равновесное состояние достигается в течение 13 дней. Максимальное связывание зонисамида с эритроцитами может влиять на достижение уровня стабильного состояния.

Связывание зонисамида с белками плазмы составляет 40-50%, согласно результатам исследований in vitro, присутствие различных противосудорожных препаратов (таких как, фенитоин, фенобарбитон, карбамазепин и натрия вальпроат) не оказывает влияния на связывание с белками плазмы. Кажущийся V_d у взрослых составляет около 1.1-1.7 л/кг, что указывает на значительную степень распределения в тканях. Соотношение эритроциты/плазма крови составляет около 15 при низких концентрациях и около 3 - при высоких концентрациях.

Зонисамид метаболизируется главным образом путем восстановительного расщепления бензизоксазолового кольца исходного вещества при участии изофермента CYP3A4 до формы 2-(сульфамоилацетил)-фенола (SMAP), а также за счет N-ацетилирования. Исходное вещество и SMAP дополнительно могут подвергаться глюкуронизации. Метаболиты, которые не определяются в плазме крови, не обладают противосудорожной активностью.

После приема внутрь выведение зонисамида в равновесном состоянии составляет около 0.7 л/ч, и конечный T_1/2 - около 60 ч, при отсутствии индукторов изофермента CYP3A4. T_1/2 не зависит ни от дозы, ни от повторного приема. Колебания концентрации зонисамида в сыворотке или плазме крови в интервале дозы незначительны (<30%). Метаболиты и неизмененный зонисамид выводятся главным образом почками. Почечный клиренс неизмененного зонисамида довольно низкий (около 3.5 мл/мин); около 15-30% принятой дозы выводится в неизмененном виде.

У пациентов с почечной недостаточностью (не имеющих эпилептического статуса) почечный клиренс зонисамида при однократных дозах положительно коррелирует с КК. AUC зонисамида в плазме крови была увеличена на 35% у пациентов с КК <20 мл/мин.

Ограниченные данные показывают, что фармакокинетика у подростков с суточной дозой 1.7-12 мг/кг, в разделенных дозах, совпадает с фармакокинетикой, наблюдавшейся у пациентов с учетом массы тела.

Фармакокинетические параметры эпирубицина носят линейный характер в диапазоне доз от 60 до 150 мг/м². Клиренс препарата из плазмы не зависит от длительности инфузии или схемы применения.

После в/в введения эпирубицин быстро и активно распределяется в тканях. Степень связывания эпирубицина с белками плазмы, в основном с альбумином, составляет около 77% и не зависит от концентрации препарата. Эпирубицин накапливается в эритроцитах; его концентрация в цельной крови примерно в два раза превышает таковую в плазме. Эпирубицин быстро и активно метаболизируется в печени, а также в других органах и клетках, включая эритроциты. Установлены четыре основных пути метаболизма:

1) восстановление С-13 кето-группы с образованием 13(8)-дигидропроизводного эпирубицинола;

2) конъюгирование неизмененного препарата и эпирубицинола с глюкуроновой кислотой;

3) отщепление аминосахарного компонента в результате гидролиза и образование агликонов доксорубицина и доксорубицинола;

4) отщепление аминосахарного компонента в результате окислительно-восстановительного процесса и образование агликонов 7-дезоксидоксорубицина и 7-дезоксидоксорубицинола.

Цитотоксическая активность эпирубицинола in vitro составляет 1/10 от таковой эпирубицина. Так как концентрации эпирубицинола в плазме ниже по сравнению с неизмененным препаратом, они вряд ли могут оказаться достаточными для проявления цитотоксического эффекта in vivo.

Признаков выраженной активности или токсичности других метаболитов не выявлено.Эпирубицин и его основные метаболиты выводятся преимущественно с желчью и, в меньшей степени, с мочой. При обследовании 1 пациента около 60% общей радиоактивной дозы обнаружили в кале (34%) и моче (27%). Полученные данные коррелируют с результатами обследования 3 пациентов с внепеченочной обструкцией желчного протока и п/к дренажом, у которых в течение 4 дней примерно 35% и 20% принятой дозы было обнаружено в виде эпирубицина и его основных метаболитов в желчи и моче соответственно.

Фармакокинетика в особых группах

Клиренс эпирубицина у больных с нарушением функции печени снижается.

У больных с сывороточным уровнем креатинина <5 мг/дл существенных изменений фармакокинетики эпирубицина или его основного метаболита - эпирубицинола не выявлено. При уровне сывороточного креатинина >5 мг/дл было отмечено снижение плазменного клиренса на 50%. У больных, находящихся на диализе, фармакокинетика не изучалась.

Не рекомендуется применять при беременности, за исключением случаев, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Данных о применении при беременности недостаточно. Во время применения при беременности необходимо тщательное наблюдение. Не следует проводить резкую отмену противосудорожной терапии, т.к. это может привести к развитию эпилептического припадка, что может иметь серьезные последствия как для матери, так и для ребенка.

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время лечения зонисамидом и в течение 1 месяца после отмены.

Зонисамид выделяется с грудным молоком в концентрациях аналогичных концентрациям в плазме, поэтому при необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. Вследствие длительного T_1/2 зонисамида грудное вскармливание может быть возобновлено не ранее чем через месяц после отмены лечения.

В экспериментальных исследованиях на животных показано, что зонисамид обладает потенциальной репродуктивной токсичностью. Риск возникновения ее у людей неизвестен.

Противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время терапии эпирубицином.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное, эмбриотоксическое, действие эпирубицина.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Не рекомендуется применять при тяжелой печеночной недостаточности, при острой почечной недостаточности, при клинически значимом повышении содержания креатинина в с клиническими проявлениями.

С осторожностью применять зонисамид у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени. Для таких пациентов необходимо медленное титрование дозы. Зонисамид и его метаболиты выводятся почками, поэтому при развитии острой почечной недостаточности, или клинически значимом устойчивом увеличении содержания креатинина в сыворотке зонисамид следует отменить.

Применение препарата у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени не изучалось. с осторожностью применять зонисамид у пациентов с при легкой и средней тяжести печеночной недостаточности. Может потребоваться коррекция дозы препарата.

С осторожностью применять зонисамид у пациентов с высоким риском нефролитиаза, включая предыдущее образование камней, наследственную предрасположенность к нефролитиазу или гиперкальциурию, или при приеме других препаратов, оказывающих влияние на почечнокаменную болезнь. Повышение потребления жидкости и выведение мочи помогает уменьшить риск образования камней, в частности у пациентов с предрасполагающими факторами риска.

С осторожностью применять зонисамид у пациентов с факторами риска, которые могут увеличить вероятность или последствия метаболического ацидоза. Гиперхлоремия, не-анионный интервал и метаболический ацидоз (т.е. пониженный уровень бикарбоната сыворотки ниже области нормальных значений при отсутствии хронического газового алкалоза) связывают с применением зонисамида. Метаболический ацидоз возникает вследствие потери бикарбонатов в почках, что обусловлено ингибирующим действием зонисамида на карбоангидразу. В основном, вызванный зонисамидом метаболический ацидоз проявляется на раннем этапе лечения, хотя случаи ацидоза возможны на любой стадии лечения. Понижение уровня бикарбонатов обычно незначительное или умеренное (среднее снижение составляет примерно 3.5 мэкв/л при суточной дозе в 300 мг у взрослых); в редких случаях у пациентов может отмечаться более значительное снижение. Условия или методы лечения, которые предрасполагают к ацидозу (например, заболевания почек, тяжелые расстройства дыхательных путей, эпилептическое состояние, диарея, хирургические операции, кетогенная диета, или лекарственные препараты) могут иметь аддитивный эффект к снижению уровня бикарбонатов, вызванному действием зонисамида. В случае появления признаков или симптомов возможного метаболического ацидоза рекомендуется определить содержание бикарбоната в сыворотке. Если проявившийся метаболический ацидоз сохраняется, то следует рассмотреть возможность снижения дозы или полного прекращения приема зонисамида (при постепенном снижении дозы). Если принято решение продолжить лечение зонисамидом при наличии стойкого ацидоза, следует рассмотреть возможность применения щелочной нейтрализации.

С осторожностью применять у пациентов, находящихся в группе риска возникновения теплового удара, вследствие теплой погоды, юного возраста или при совместном применении с другими медицинскими препаратами, которые способствуют тепловым расстройствам, в т.ч. ингибиторы карбоангидразы (например, топирамат) и лекарственные препараты с антихолинергическим действием. В ряде случаев при тепловом ударе требуется госпитализация. Больные или ухаживающие за ними лица должны быть предупреждены о необходимости поддерживать гидратацию и избегать воздействия повышенных температур.

Рекомендуется отмена зонисамида при появлении кожной сыпи, которую невозможно объяснить другими причинами.

Зонисамид содержит сульфонамидную группу. К серьезным побочным реакциям со стороны иммунной системы, связанных с приемом лекарственных препаратов, которые содержат сульфонамидную группу, относятся сыпь, аллергическая реакция и значительные гематологические нарушения, в т.ч. апластическая анемия, которая в очень редких случаях может приводить к смерти. Сообщалось о случаях агранулоцитоза, тромбоцитопении, лейкопении, апластической анемии, панцитопении и лейкоцитоза. Недостаточно информации для оценки возможной взаимосвязи этих явлений с принимаемой дозой и продолжительностью лечения.

Согласно имеющимся данным нельзя исключить повышение риска суицидального поведения при применении зонисамида. Механизм этого риска неизвестен. Поэтому при наблюдении за пациентами необходимо отслеживать признаки суицидальных мыслей и поведения, а также учитывать возможную необходимость соответствующего лечения. Пациентам (и ухаживающим за ними лицам) следует рекомендовать обратиться за врачебной помощью при появлении суицидальных мыслей и поведения.

При развитии симптомов панкреатита необходим мониторинг уровня панкреатических липаз и амилазы необходима отмена зонисамида и проведение симптоматической терапии.

При возникновении сильных мышечных болей и /или слабости с лихорадкой или без нее, рекомендуется оценить маркеры мышечного повреждения. При повышенном уровне при отсутствии других очевидных причин следует рассмотреть вопрос об отмене зонисамида и начать соответствующего лечения.

Данные по клиническим исследованиям у пациентов с массой тела менее 40 кг ограничены. У таких пациентов зонисамид следует применять с осторожностью. Зонисамид может вызывать уменьшение массы тела, поэтому во время лечения необходимо усиленное питание, если пациент имеет пониженный вес или теряет вес. В случае чрезмерной потери массы тела следует рассмотреть возможность отмены зонисамида.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста, особенно в начале лечения, т.к. имеющиеся данные о применении у этой категории пациентов ограничены.

Отмену зонисамида следует проводить постепенно во избежание связанных с отменой препарата приступов. Отмену сопутствующих противоэпилептических препаратов следует проводить с осторожностью.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность зонисамида у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена. Имеющихся в настоящее время данных недостаточно, поэтому применение не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Зонисамид может вызывать сонливость, нарушения концентрации внимания, особенно в начале терапии или при увеличении дозы, поэтому пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при потенциально опасных видах деятельности, требующих повышенной концентрации внимания, и скорости психомоторных реакций.

Эпирубицин следует применять только под наблюдением врачей, имеющих опыт применения цитотоксических препаратов.

До начала лечения пациент должен восстановиться от острых токсических эффектов предыдущей цитотоксической терапии (таких как стоматит, нейтропения, тромбоцитопения и системные инфекции).

При применении высоких доз эпирубицина (>90 мг/м² каждые 3-4 недели) нежелательные явления в целом были сходны с таковыми при применении стандартных доз (<90 мг/м² каждые 3-4 недели), однако степень выраженности нейтропении и стоматита/мукозита может быть увеличена. Из-за возможных клинических осложнений в результате миелосупрессии, больные, получающие эпирубицин в высоких дозах, должны находиться под тщательным наблюдением.

При терапии антрациклинами существует риск развития кардиотоксичности - ранней (т.е. острой) или поздней (отсроченной). Отсроченная кардиотоксичность обычно развивается на поздних стадиях курса терапии или в течение 2-3 месяцев после ее прекращения, однако, возможно развитие более отсроченных побочных эффектов (через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии).

До начала и во время терапии препаратом необходимо контролировать функцию сердца, чтобы свести к минимуму риск его тяжелого поражения. Для этого следует регулярно определять фракцию выброса левого желудочка и немедленно прекратить лечение при появлении первых признаков ухудшения функции сердца. К адекватным методам количественного анализа функции сердца (измерения фракции выброса) относятся радиоизотопная ангиография (MUGA) и эхокардиография. До начала лечения рекомендуется оценить функцию сердца с помощью ЭКГ, радиоизотопного исследования или эхокардиографии, особенно у пациентов с факторами риска повышенной кардиотоксичности (явное или скрытое заболевание сердечно-сосудистой системы, предшествующую или сопутствующую лучевую терапию в области средостения/перикарда, предшествующую терапию с применением других антрациклинов или антрацендионов и сопутствующую терапию препаратами, снижающими сократительную способность сердца). Фракцию выброса левого желудочка следует измерять в динамике, особенно при увеличении кумулятивных доз антрациклина. При этом целесообразно постоянно использовать один и тот же метод.

Риск развития застойной сердечной недостаточности быстро возрастает при увеличении суммарной кумулятивной дозы эпирубицина более 900 мг/м²; в таких дозах препарат следует применять крайне осторожно. Однако, следует учитывать, что кардиотоксичность может развиться и при применении более низких кумулятивных доз эпирубицина независимо от наличия факторов риска.

В процессе лечения Эпирубицином, особенно при применении высоких доз, необходимо проводить оценку гематологических показателей до и во время каждого цикла терапии, включая определение содержания лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, форменных элементов крови, печеночных функциональных тестов ( в частности уровень билирубина и ACT) и сывороточного уровня креатинина (больным с уровнем креатинина более 5 мг/дл необходимо снизить дозу эпирубицина).

У больных, получавших антрациклины, включая эпирубицин, описаны случаи развития вторичного лейкоза с прелейкемической фазой или без нее. Вторичный лейкоз чаще встречается при применении этих препаратов в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, вызывающими повреждение ДНК, лучевой терапией, а также у пациентов, получавших ранее интенсивную цитотоксическую терапию или антрациклины в высоких дозах. Вторичные лейкозы могут иметь латентный период длительностью 1-3 года.

При появлении первых признаков экстравазации эпирубицина (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить, а затем возобновить инфузию в другую вену до введения полной дозы. Местно провести мероприятия по устранению последствий экстравазации. Целесообразно использовать пакеты со льдом. При применении эпирубицина вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток может наблюдаться гиперурикемия, в связи с чем, пациентам во время терапии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты, калия, кальция и креатинина. Такие мероприятия как гидратация, ощелачивание и профилактика с помощью аллопуринола для предотвращения гиперурикемии позволяют свести к минимуму риск осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли.

При введении эпирубицина в мочевой пузырь особое внимание следует уделять состояниям, создающим препятствия для катетеризации (например, обструкция уретры, обусловленной массивными опухолями мочевого пузыря).

Мужчины и женщины, получающие терапию Эпирубицином, должны использовать надежные методы контрацепции.

При работе с Эпирубицином необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуется обработать разбавленным раствором гипохлорита натрия (содержащим 1% хлора). При попадании препарата на кожу -немедленно произвести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором бикарбоната натрия; если попал в глаза - оттянуть веки и производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды в течение не менее 15 мин.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении автомобилем и потенциально опасными механизмами из-за возможного появления головокружения, сонливости, скованности и расстройства зрения, что может привести к замедлению скорости психомоторной реакций и снижению способности к концентрации внимания.

С осторожностью применять зонисамид для лечения пациентов, получающих ингибиторы карбоангидразы, такие как топирамат, вследствие отсутствия данных для исключения возможного фармакодинамического взаимодействия.

Показано, что зонисамид является слабым ингибитором Р-гликопротеина. Существует теоретическая возможность влияния зонисамида на фармакокинетику лекарственных препаратов, которые являются субстратами P-гликопротеина. Рекомендуется с осторожностью начинать или останавливать лечение зонисамидом или изменять дозу зонисамида у пациентов, которые получают препараты, являющиеся субстратами P-гликопротеина (например, дигоксин, хинидин).

При одновременном применении зонисамида с другими лекарственными препаратами, которые могут привести к мочекаменной болезни, возможно увеличение риска развития нефролитиаза (таких комбинаций следует избегать).

Зонисамид частично метаболизируется изоферментов CYP3A4, а также N-ацетил-трансферазами, а также конъюгацией с глюкуроновой кислотой. Следовательно, индукторы или ингибиторы эти ферментов могут оказывать влияние на фармакокинетику зонисамида.

У больных эпилепсией, получающих индукторы изофермента CYP3A4, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитон, концентрация зонисамида в плазме уменьшается. Полагают, что клиническое значение данного взаимодействия маловероятно в случаях, когда зонисамид добавляют к уже существующей терапии; тем не менее, изменения концентрации зонисамида возможны при отмене, изменении доз или назначении дополнительных противоэпилептических препаратов или других индукторов CYP3A4 (в таком случае, может потребоваться коррекция дозы зонисамида).

При одновременном применении с рифампицином, мощным индуктором CYP3A4, следует тщательно следить за состоянием больного, при необходимости корректировать дозу зонисамида и других субстратов CYP3A4.

При одновременном применении эпирубицина с другими противоопухолевые средства происходит усиление токсического действие последних, особенно миелотоксичности и действия на ЖКТ; с кардиотропными препаратами и лекарственными средствами, обладающими потенциальной кардиотоксичностью - повышение риска кардиотоксического действия.

Возможность выраженного угнетения кроветворения также следует учитывать у пациентов, получавших другие препараты, способные оказывать миелосупрессивное действие (например, сульфаниламиды, хлорамфеникол, дифенилгидантоин (фенитоин), дериваты амидопирина, антиретровирусные агенты).

При одновременном применении с циметидином наблюдается пролонгирование T_1/2 эпирубицина.

У пациентов, получающих сочетание трастузумаба и антрациклинов (включая эпирубицин), было описано развитие сердечной недостаточности (II-IVфункционального класса по классификации NYHA), включая смертельные случаи.

При комбинированном применении с интерфероном-α2b может уменьшаться T_1/2 эпирубицина в терминальной фазе и общий клиренс эпирубицина.

Имеются ограниченные данные об одновременном применении эпирубицина и лучевой терапии. Вероятно, применение эпирубицина может повысить чувствительность тканей к цитотоксическому эффекту лучевой терапии. Применение эпирубицина после проведения лучевой терапии может индуцировать воспалительные реакции, вызванные лучевой терапией.

При одновременном применении хинины могут ускорять распределение эпирубицина из крови в ткани, а также влиять на распределение эпирубицина в эритроцитах.

При одновременном применении антрациклинов с дексразоксаном увеличивается степень миелосупрессии.

Эпирубицин не следует вводить в одном растворе с гепарином, другими противоопухолевыми препаратами, т.к. происходит преципитация.

Симптомы: тяжелая миелосупрессая (преимущественно лейкопения и тромбоцитопения), токсические эффекты со стороны ЖКТ (в основном мукозит), острые осложнения со стороны сердца.

Лечение: антидот к эпирубицину не известен. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая терапия.