Зонегран и ОД-Неб

В качестве дополнительного лекарственного средства у взрослых при лечении парциальных эпилептических припадков с или без вторичной генерализации.

• артериальная гипертензия;
• ИБС: профилактика приступов стабильной стенокардии;
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

Принимают внутрь независимо от приема пищи.

Дозу подбирают с учетом терапевтического эффекта. Эффективная доза составляет 300-500 мг/сут, хотя в некоторых случаях, в частности, у пациентов, которые не принимают индукторы CYP3А4, терапевтический эффект может проявляться в меньших дозах.

Начальная доза - 50 мг/сут в 2 приема. Через 1 неделю приема суточную дозу можно увеличить до 100 мг/сут. Затем дозу можно увеличивать на 100 мг каждые 7 дней, до максимальной рекомендованной дозы 500 мг/сут. В последующем во время лечения можно перейти на прием 1 раз/сут.

Использование двухнедельных интервалов следует рассматривать

У пациентов с печеночной или почечной недостаточностью, а также у пациентов, не принимающих индукторы CYP3A4, интервал между повышением дозы может быть увеличен до 2 недель

Отмену зонисамида следует проводит постепенно, уменьшая дозу на 100 мг в неделю на фоне приема других противосудорожных препаратов.

Препарат ОД-Неб следует принимать внутрь в одно и то же время суток независимо от приема пищи, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости.

Артериальная гипертензия и ИБС

Средняя суточная доза для лечения артериальной гипертензии и ИБС составляет 5 мг (1 таб.) 1 раз/сут. Оптимальный эффект становится выраженным через 1-2 недели лечения, а в ряде случаев - через 4 недели. Возможно применение препарата в монотерапии или в составе комбинированной терапии.

При необходимости суточную дозу можно увеличить до 10 мг (2 таб. по 5 мг за один прием). Максимальная суточная доза - 10 мг.

У больных с почечной недостаточностью, а также у пациентов в возрасте старше 65 лет начальная доза составляет 2.5 мг/сут (1/2 таб. по 5 мг). При необходимости дозу увеличивают до 5 мг.

При выраженных нарушениях функции почек (КК менее 20 мл/мин) и у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени максимальная суточная доза составляет 10 мг.

Увеличение дозы у таких пациентов надо проводить с особой осторожностью.

Хроническая сердечная недостаточность

Лечение хронической сердечной недостаточности должно начинаться с постепенного увеличения дозы до достижения индивидуальной оптимальной поддерживающей дозы.

Подбор дозы в начале лечения необходимо осуществлять по следующей схеме, выдерживая двухнедельные интервалы и основываясь на переносимости этой дозы пациентом: доза, составляющая 1.25 мг препарата ОД-Неб (1/4 таб. по 5 мг) 1 раз/сут, может быть увеличена сначала до 2.5-5 мг препарата ОД-Неб (1/2 таб. по 5 мг - 1 таб.), а затем - до 10 мг (2 таб. по 5 мг) 1 раз/сут. Пациент должен находиться под контролем врача в течение 2 ч после приема первой дозы препарата, а также после каждого последующего увеличения дозы. Каждое увеличение дозы должно осуществляться не менее чем через 2 недели. Максимально рекомендованная доза при терапии ХСН составляет 10 мг препарата ОД-Неб 1 раз/сут. Во время титрования рекомендуется регулярный контроль АД, ЧСС и симптомов выраженности ХСН.

Во время фазы титрации в случае ухудшения течения хронической сердечной недостаточности или непереносимости препарата рекомендуется снизить дозу препарата ОД-Неб или в случае необходимости немедленно прекратить его прием (в случае ярко выраженной артериальной гипотензии, ухудшении течения ХСН с острым отеком легких, в случае развития кардиогенного шока, симптоматической брадикардии или AV блокаде).

Повышенная чувствительность к зонисамиду и к сульфонамидам.

• тяжелые нарушения функции печени;
• острая сердечная недостаточность;
• кардиогенный шок;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации (требующая проведения инотропной терапии);
• СССУ, включая синоатриальную блокаду;
• AV-блокада II и III степени (без искусственного водителя ритма);
• бронхоспазм и тяжелые формы бронхиальной астмы;
• феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов):
• депрессия;
• метаболический ацидоз;
• выраженная брадикардия (ЧСС менее 50 уд/мин);
• артериальная гипотензия;
• тяжелые нарушения периферического кровообращения ("перемежающаяся" хромота, синдром Рейно);
• возраст до 18 лет;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу);
• одновременный прием с флоктафенином, сультопридом;
• повышенная чувствительность к небивололу или одному из компонентов препарата.

С осторожностью следует применять препарат при выраженной почечной недостаточности (КК менее 20 мл/мин), нарушениях функции печени легкой и умеренной степени тяжести, сахарном диабете, гипертиреозе, проведении десенсибилизирующей терапии, псориазе, AV-блокаде I степени, стенокардии Принметала, хронической обструктивной болезни легких, у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

Определение частоты побочных реакций: очень часто (>1/10), часто (>1/100 <1/10), нечасто (>1/1000 <1/100), очень редко (<1/10 000, включая отдельные сообщения).

Инфекции: нечасто - пневмония, инфекции мочеполового тракта.

Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия; часто - уменьшение массы тела; нечасто - гипокалиемия; очень редко - метаболический ацидоз, тубулярный почечный ацидоз.

Со стороны психики: очень часто - возбуждение, раздражительность, спутанность сознания, депрессия; часто - неустойчивость, тревога, бессонница, психотическое расстройство; нечасто - гнев, агрессия, суицидальные мысли и попытки; очень редко - галлюцинации.

Со стороны нервной системы: очень часто - атаксия, головокружение, ухудшение памяти, сонливость; часто - брадифрения, расстройства внимания, нистагм, парестезия, нарушение речи, тремор; нечасто - судороги; очень редко - амнезия, кома, большие эпилептические припадки, ЗНС, эпилептический статус.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - миастенический синдром, рабдомиолиз.

Со стороны органа зрения: очень часто - двоение в глазах.

Со стороны системы кроветворения: часто - экхимозы; очень редко - агранулоцитоз, апластическая анемия, лейкоцитоз, лейкопения, лимфаденопатия, панцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - одышка, аспирационная пневмония, нарушение дыхания.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, констипация, диспепсия, тошнота, диарея; нечасто - рвота; очень редко - панкреатит.

Со стороны печени: нечасто - холецистит, холелитиаз; очень редко - гепатоцеллюлярные повреждения.

Со стороны кожных покровов: очень редко - сыпь, ангидроз, многоформная эритема, увеличение частоты возникновения синдрома Стивенса-Джонсона, зуд, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны лабораторных исследований: очень часто - снижение содержания бикарбоната; очень редко - повышение КФК; повышение содержания креатинина и мочевины в сыворотке, увеличение активности печеночных ферментов.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нефролитиаз; очень редко - гидронефроз, почечная недостаточность, нарушения состава мочи.

Общие реакции: нечасто - пирексия, усталость, гриппоподобный синдром; очень редко - тепловой удар; в отдельных случаях - внезапная смерть при эпилепсии (SUDEP).

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, парестезии, депрессия, снижение способности к концентрации внимания, сонливость, бессонница, кошмарные сновидения, галлюцинации, спутанность сознания, обморок.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, запор, метеоризм, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, сердечная недостаточность, AV блокада, ортостатическая гипотензия, нарушения периферического кровообращения, одышка, нарушения ритма сердца, синдром Рейно, периферические отеки, кардиалгия, усугубление течения ХСН¹.

Со стороны кожных покровов: кожный зуд, сыпь эритематозного характера.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм (в т.ч. при отсутствии обструктивных заболеваний легких в анамнезе), бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой или обструкцией дыхательных путей в анамнезе, ринит.

Аллергические реакции: ангионевротический отек, крапивница, аллергический васкулит.

Прочие: фотодерматоз, гипергидроз, обострение течения псориаза, сухость слизистой оболочки глаза.

¹ - данный побочный эффект преимущественно возникает во время титрации дозы препарата.

Противосудорожное средство, производное бензизоксазола. Слабо угнетает карбоангидразу in vitro. По химической структуре зонисамид отличается от других противоэпилептических средств.

Противосудорожная активность зонисамида была изучена на различных моделях в некоторых группах с индуцированными или врожденными припадками и зонисамид, по-видимому, действует в этих моделях как противоэпилептическое средство широкого спектра действия. Зонисамид препятствует максимальным электросудорожным припадкам и ограничивает развитие судорог, включая распространение судорог от коры головного мозга до подкорковых структур, а также подавляет активность эпилептогенного фокуса. В отличие от фенитоина и карбамазепина, зонисамид обладает избирательностью при воздействии на приступы, возникающие в коре головного мозга.

Механизм действия зонисамида полностью не изучен, но, вероятно, связан с блокадой потенциалзависимых натриевых и кальциевых каналов, что приводит к понижению степени синхронизированного нейронного возбуждения, и вследствие этого - блокаде развития приступов и предотвращению дальнейшего распространения эпилептической активности. Зонисамид также снижает активность нейронов посредством взаимодействия с GABA.

Небиволол является липофильным, кардиоселективным бета₁-адреноблокатором третьего поколения с вазодилатирующими свойствами. Оказывает антигипертензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие. Снижает повышенное АД в покое, при физическом напряжении и стрессе. Конкурентно и избирательно блокирует синаптические и постсинаптические β₁-адренорецепторы, делая их недоступными для катехоламинов, модулирует высвобождение эндотелиального релаксируюшего фактора оксида азота.

Небиволол представляет собой рацемат, состоящий из двух энантиомеров: SRRR-небиволола (D-небиволола) и RSSS-небиволола (L-небиволола), сочетающий два фармакологических действия:

• D-небиволол является конкурентным и высокоселективным блокатором β₁-адренорецепторов (сродство к β₁-адренорецепторам в 293 раза выше, чем к β₂-адренорецепторам).
• L-небиволол оказывает сосудорасширяющее действие за счет модуляции высвобождения эндотелиального релаксирующего фактора оксида азота из эндотелия сосудов. Антигипертензивный эффект развивается на 2-5 день лечения, стабильное действие отмечается через 1 месяц. Данный эффект сохраняется при длительном лечении. Антигипертензивное действие обусловлено также уменьшением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (прямо не коррелирует с изменением активности ренина в плазме крови).

Применение небиволола улучшает показатели системной и внутрисердечной гемодинамики. Небиволол урежает ЧСС в покое и при физической нагрузке, уменьшает конечное диастолическое давление левого желудочка, снижает ОПСС, улучшает диастолическую функцию сердца (снижает давление наполнения), увеличивает фракцию выброса, уменьшает массу миокарда и индекс массы миокарда.

Снижая потребность миокарда в кислороде (урежение ЧСС, снижение преднагрузки и постнагрузки), уменьшает количество и тяжесть приступов стенокардии и улучшает переносимость физической нагрузки.

Антиаритмическое действие обусловлено подавлением автоматизма сердца (в т.ч. в патологическом очаге) и замедлением AV-проводимости.

После приема внутрь зонисамид почти полностью абсорбируется из ЖКТ. C_max зонисамида в плазме достигается в течение 2-5 ч. Степень начального метаболизма незначительная. Абсолютная биодоступность составляет около 100%.

Биодоступность при приеме внутрь не зависит от приема пищи, хотя пища может замедлять достижение C_max зонисамида в плазме. C_max и AUC увеличиваются почти линейно после однократной дозы в диапазоне доз 100-800 мг и после многократных доз в диапазоне 100-400 мг 1 раз/сут.

Равновесное состояние достигается в течение 13 дней. Максимальное связывание зонисамида с эритроцитами может влиять на достижение уровня стабильного состояния.

Связывание зонисамида с белками плазмы составляет 40-50%, согласно результатам исследований in vitro, присутствие различных противосудорожных препаратов (таких как, фенитоин, фенобарбитон, карбамазепин и натрия вальпроат) не оказывает влияния на связывание с белками плазмы. Кажущийся V_d у взрослых составляет около 1.1-1.7 л/кг, что указывает на значительную степень распределения в тканях. Соотношение эритроциты/плазма крови составляет около 15 при низких концентрациях и около 3 - при высоких концентрациях.

Зонисамид метаболизируется главным образом путем восстановительного расщепления бензизоксазолового кольца исходного вещества при участии изофермента CYP3A4 до формы 2-(сульфамоилацетил)-фенола (SMAP), а также за счет N-ацетилирования. Исходное вещество и SMAP дополнительно могут подвергаться глюкуронизации. Метаболиты, которые не определяются в плазме крови, не обладают противосудорожной активностью.

После приема внутрь выведение зонисамида в равновесном состоянии составляет около 0.7 л/ч, и конечный T_1/2 - около 60 ч, при отсутствии индукторов изофермента CYP3A4. T_1/2 не зависит ни от дозы, ни от повторного приема. Колебания концентрации зонисамида в сыворотке или плазме крови в интервале дозы незначительны (<30%). Метаболиты и неизмененный зонисамид выводятся главным образом почками. Почечный клиренс неизмененного зонисамида довольно низкий (около 3.5 мл/мин); около 15-30% принятой дозы выводится в неизмененном виде.

У пациентов с почечной недостаточностью (не имеющих эпилептического статуса) почечный клиренс зонисамида при однократных дозах положительно коррелирует с КК. AUC зонисамида в плазме крови была увеличена на 35% у пациентов с КК <20 мл/мин.

Ограниченные данные показывают, что фармакокинетика у подростков с суточной дозой 1.7-12 мг/кг, в разделенных дозах, совпадает с фармакокинетикой, наблюдавшейся у пациентов с учетом массы тела.

Всасывание и распределение

После приема внутрь небиволол быстро абсорбируется из ЖКТ. Прием пищи не оказывает влияние на всасывание, поэтому небиволол можно принимать независимо от приема пищи.

Биодоступность составляет в среднем 12% у пациентов с "быстрым" метаболизмом и является почти полной у пациентов с "медленным" метаболизмом. Эффективность небиволола не зависит от скорости метаболизма.

Клиренс в плазме крови у большинства пациентов (с "быстрым" метаболизмом) достигается в течение 24 ч, а для гидроксиметаболитов - через несколько суток.

Концентрации в плазме крови 1-30 мкг/л пропорциональны дозе.

Связь с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) для D-небиволола составляет 98.1%, а для L-небиволола - 97.9%.

Метаболизм и выведение

Небиволол активно метаболизируется, частично с образованием активных гидроксиметаболитов. Скорость метаболизма небиволола путем ароматического гидроксилирования генетически определена окислительным полиморфизмом и зависит от изофермента CYP 2D6.

После введения 38% (количество неизмененного активного вещества составляет менее 0.5%) дозы выводится почками и 48% - через кишечник.

У пациентов с "быстрым" метаболизмом значения T_1/2 энантиомеров небиволола из плазмы крови составляют в среднем 10 ч. У пациентов с "медленным" метаболизмом эти значения в 3-5 раз увеличиваются.

У пациентов с "быстрым" метаболизмом значения T_1/2 гидроксиметаболитов обоих энантиомеров из плазмы крови составляют в среднем 24 ч, у пациентов с "медленным" метаболизмом эти значения приблизительно в 2 раза увеличиваются.

На фармакокинетику небиволола не влияет возраст и пол пациентов.

Не рекомендуется применять при беременности, за исключением случаев, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Данных о применении при беременности недостаточно. Во время применения при беременности необходимо тщательное наблюдение. Не следует проводить резкую отмену противосудорожной терапии, т.к. это может привести к развитию эпилептического припадка, что может иметь серьезные последствия как для матери, так и для ребенка.

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время лечения зонисамидом и в течение 1 месяца после отмены.

Зонисамид выделяется с грудным молоком в концентрациях аналогичных концентрациям в плазме, поэтому при необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. Вследствие длительного T_1/2 зонисамида грудное вскармливание может быть возобновлено не ранее чем через месяц после отмены лечения.

В экспериментальных исследованиях на животных показано, что зонисамид обладает потенциальной репродуктивной токсичностью. Риск возникновения ее у людей неизвестен.

При беременности препарат назначают только по строгим показаниям, когда польза для матери превышает риск для плода (в связи с возможным развитием у новорожденного брадикардии, артериальной гипотензии, гипогликемии и паралича дыхания). Лечение необходимо прерывать за 48-72 ч до родов. В тех случаях, когда это невозможно, необходимо обеспечивать строгое наблюдение за новорожденным в течение 48-72 ч после родоразрешения.

Нет данных о выделении небиволола в грудное молоко. Поэтому прием препарата ОД-Неб не рекомендуется женщинам в период кормления грудью. Если применение препарата ОД-Неб в период лактации необходимо, то грудное вскармливание следует прекратить.

У пациентов в возрасте старше 65 лет начальная доза составляет 2.5 мг/сут (1/2 таб. по 5 мг). При необходимости дозу увеличивают до 5 мг.

Не рекомендуется применять при тяжелой печеночной недостаточности, при острой почечной недостаточности, при клинически значимом повышении содержания креатинина в с клиническими проявлениями.

С осторожностью применять зонисамид у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени. Для таких пациентов необходимо медленное титрование дозы. Зонисамид и его метаболиты выводятся почками, поэтому при развитии острой почечной недостаточности, или клинически значимом устойчивом увеличении содержания креатинина в сыворотке зонисамид следует отменить.

Применение препарата у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени не изучалось. с осторожностью применять зонисамид у пациентов с при легкой и средней тяжести печеночной недостаточности. Может потребоваться коррекция дозы препарата.

С осторожностью применять зонисамид у пациентов с высоким риском нефролитиаза, включая предыдущее образование камней, наследственную предрасположенность к нефролитиазу или гиперкальциурию, или при приеме других препаратов, оказывающих влияние на почечнокаменную болезнь. Повышение потребления жидкости и выведение мочи помогает уменьшить риск образования камней, в частности у пациентов с предрасполагающими факторами риска.

С осторожностью применять зонисамид у пациентов с факторами риска, которые могут увеличить вероятность или последствия метаболического ацидоза. Гиперхлоремия, не-анионный интервал и метаболический ацидоз (т.е. пониженный уровень бикарбоната сыворотки ниже области нормальных значений при отсутствии хронического газового алкалоза) связывают с применением зонисамида. Метаболический ацидоз возникает вследствие потери бикарбонатов в почках, что обусловлено ингибирующим действием зонисамида на карбоангидразу. В основном, вызванный зонисамидом метаболический ацидоз проявляется на раннем этапе лечения, хотя случаи ацидоза возможны на любой стадии лечения. Понижение уровня бикарбонатов обычно незначительное или умеренное (среднее снижение составляет примерно 3.5 мэкв/л при суточной дозе в 300 мг у взрослых); в редких случаях у пациентов может отмечаться более значительное снижение. Условия или методы лечения, которые предрасполагают к ацидозу (например, заболевания почек, тяжелые расстройства дыхательных путей, эпилептическое состояние, диарея, хирургические операции, кетогенная диета, или лекарственные препараты) могут иметь аддитивный эффект к снижению уровня бикарбонатов, вызванному действием зонисамида. В случае появления признаков или симптомов возможного метаболического ацидоза рекомендуется определить содержание бикарбоната в сыворотке. Если проявившийся метаболический ацидоз сохраняется, то следует рассмотреть возможность снижения дозы или полного прекращения приема зонисамида (при постепенном снижении дозы). Если принято решение продолжить лечение зонисамидом при наличии стойкого ацидоза, следует рассмотреть возможность применения щелочной нейтрализации.

С осторожностью применять у пациентов, находящихся в группе риска возникновения теплового удара, вследствие теплой погоды, юного возраста или при совместном применении с другими медицинскими препаратами, которые способствуют тепловым расстройствам, в т.ч. ингибиторы карбоангидразы (например, топирамат) и лекарственные препараты с антихолинергическим действием. В ряде случаев при тепловом ударе требуется госпитализация. Больные или ухаживающие за ними лица должны быть предупреждены о необходимости поддерживать гидратацию и избегать воздействия повышенных температур.

Рекомендуется отмена зонисамида при появлении кожной сыпи, которую невозможно объяснить другими причинами.

Зонисамид содержит сульфонамидную группу. К серьезным побочным реакциям со стороны иммунной системы, связанных с приемом лекарственных препаратов, которые содержат сульфонамидную группу, относятся сыпь, аллергическая реакция и значительные гематологические нарушения, в т.ч. апластическая анемия, которая в очень редких случаях может приводить к смерти. Сообщалось о случаях агранулоцитоза, тромбоцитопении, лейкопении, апластической анемии, панцитопении и лейкоцитоза. Недостаточно информации для оценки возможной взаимосвязи этих явлений с принимаемой дозой и продолжительностью лечения.

Согласно имеющимся данным нельзя исключить повышение риска суицидального поведения при применении зонисамида. Механизм этого риска неизвестен. Поэтому при наблюдении за пациентами необходимо отслеживать признаки суицидальных мыслей и поведения, а также учитывать возможную необходимость соответствующего лечения. Пациентам (и ухаживающим за ними лицам) следует рекомендовать обратиться за врачебной помощью при появлении суицидальных мыслей и поведения.

При развитии симптомов панкреатита необходим мониторинг уровня панкреатических липаз и амилазы необходима отмена зонисамида и проведение симптоматической терапии.

При возникновении сильных мышечных болей и /или слабости с лихорадкой или без нее, рекомендуется оценить маркеры мышечного повреждения. При повышенном уровне при отсутствии других очевидных причин следует рассмотреть вопрос об отмене зонисамида и начать соответствующего лечения.

Данные по клиническим исследованиям у пациентов с массой тела менее 40 кг ограничены. У таких пациентов зонисамид следует применять с осторожностью. Зонисамид может вызывать уменьшение массы тела, поэтому во время лечения необходимо усиленное питание, если пациент имеет пониженный вес или теряет вес. В случае чрезмерной потери массы тела следует рассмотреть возможность отмены зонисамида.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста, особенно в начале лечения, т.к. имеющиеся данные о применении у этой категории пациентов ограничены.

Отмену зонисамида следует проводить постепенно во избежание связанных с отменой препарата приступов. Отмену сопутствующих противоэпилептических препаратов следует проводить с осторожностью.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность зонисамида у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена. Имеющихся в настоящее время данных недостаточно, поэтому применение не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Зонисамид может вызывать сонливость, нарушения концентрации внимания, особенно в начале терапии или при увеличении дозы, поэтому пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при потенциально опасных видах деятельности, требующих повышенной концентрации внимания, и скорости психомоторных реакций.

Отмену бета-адреноблокаторов следует проводить постепенно, в течение 10 дней (до 2-х недель у пациентов с ИБС).

Контроль АД и ЧСС в начале приема препарата должен быть ежедневным.

У пожилых пациентов необходим контроль функции почек (1 раз в 4-5 месяцев).

При стенокардии напряжения доза препарата должна обеспечить ЧСС в покое в пределах 55-60 уд./мин, при нагрузке - не более 110 уд./мин.

Бета-адреноблокаторы могут вызывать брадикардию: дозу следует снизить, если ЧСС менее 50-55 уд./мин.

При решении вопроса о применении препарата ОД-Неб пациентам с псориазом следует тщательно соотнести предполагаемую пользу от применения препарата и возможный риск обострения течения псориаза.

Пациенты, пользующиеся контактными линзами, должны учитывать, что па фоне применения бета-адреноблокаторов возможно снижение продукции слезной жидкости.

Перед проведением хирургического вмешательства следует предупредить врача-анестезиолога о том, что пациент принимает небиволол.

ОД-Неб не влияет на концентрацию глюкозы в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов, поскольку небиволол может маскировать определенные симптомы гипогликемии (например, тахикардию), вызванные применением гипогликемических средств. Контроль концентрации глюкозы в плазме крови следует проводить 1 раз в 4-5 мес (у больных с сахарным диабетом).

Бета-адреноблокаторы следует применять с осторожностью у пациентов с ХОБЛ, поскольку может усилиться бронхоспазм.

При гиперфункции щитовидной железы препарат нивелирует тахикардию.

Бета-адреноблокаторы могут повышать чувствительность к аллергенам и тяжесть анафилактических реакций. Такие пациенты могут быть невосприимчивы к обычным дозам эпинефрина, применяющимся для их купирования.

Эффективность бета-адреноблокаторов у курящих пациентов ниже, чем у некурящих пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследовательские работы показали, что небиволол не оказывает влияния на скорость психомоторных реакций. Пилотам летного состава с артериальной гипертензией I степени (допущенным к летной работе) препарат назначают в начальной дозе 2.5 мг. В дальнейшем (не ранее, чем через 2 недели) при хорошей переносимости лечения и достаточном контроле АД возможно повышение дозы на 2.5 мг. Рекомендуемая доза - 5 мг/сут. У некоторых пациентов могут возникать побочные эффекты, чаще всего головокружение, из-за сниженного АД. При возникновении подобных эффектов пациенту не следует управлять транспортными средствами или заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими особого внимания и быстроты психомоторных реакций. Данные эффекты возникают чаще всего сразу после начала лечения или при увеличении дозы.

С осторожностью применять зонисамид для лечения пациентов, получающих ингибиторы карбоангидразы, такие как топирамат, вследствие отсутствия данных для исключения возможного фармакодинамического взаимодействия.

Показано, что зонисамид является слабым ингибитором Р-гликопротеина. Существует теоретическая возможность влияния зонисамида на фармакокинетику лекарственных препаратов, которые являются субстратами P-гликопротеина. Рекомендуется с осторожностью начинать или останавливать лечение зонисамидом или изменять дозу зонисамида у пациентов, которые получают препараты, являющиеся субстратами P-гликопротеина (например, дигоксин, хинидин).

При одновременном применении зонисамида с другими лекарственными препаратами, которые могут привести к мочекаменной болезни, возможно увеличение риска развития нефролитиаза (таких комбинаций следует избегать).

Зонисамид частично метаболизируется изоферментов CYP3A4, а также N-ацетил-трансферазами, а также конъюгацией с глюкуроновой кислотой. Следовательно, индукторы или ингибиторы эти ферментов могут оказывать влияние на фармакокинетику зонисамида.

У больных эпилепсией, получающих индукторы изофермента CYP3A4, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитон, концентрация зонисамида в плазме уменьшается. Полагают, что клиническое значение данного взаимодействия маловероятно в случаях, когда зонисамид добавляют к уже существующей терапии; тем не менее, изменения концентрации зонисамида возможны при отмене, изменении доз или назначении дополнительных противоэпилептических препаратов или других индукторов CYP3A4 (в таком случае, может потребоваться коррекция дозы зонисамида).

При одновременном применении с рифампицином, мощным индуктором CYP3A4, следует тщательно следить за состоянием больного, при необходимости корректировать дозу зонисамида и других субстратов CYP3A4.

Флоктафенин: в случае шока или артериальной гипотензии, вызванных приемом флоктафенина, бета-адреноблокаторы ослабляют компенсаторные механизмы сердечно сосудистой системы.

Сультоприд: повышение риска возникновения желудочковой аритмии, особенно по типу "пируэт".

При одновременном применении бета-адреноблокаторов с блокаторами "медленных" кальциевых каналов (БМКК) (верапамил и дилтиазем) усиливается отрицательное действие на сократимость миокарда и AV-проводимость. Противопоказано в/в введение верапамила на фоне приема небиволола. При сочетании с гипотензивными средствами, нитроглицерином или БМКК может развиться выраженная артериальная гипотензия (особая осторожность необходима при сочетании с празозином).

При одновременном применении с антиаритмическими средствами I класса и с амиодароном возможно усиление отрицательного инотропного действия и удлинение времени проведения возбуждения по предсердиям.

При одновременном применении небиволола с сердечными гликозидами не выявлено усиления влияния на замедление AV-проводимости.

Одновременное применение небиволола и препаратов для общей анестезии может вызывать подавление рефлекторной тахикардии и увеличивать риск развития артериальной гипотензии.

Клинически значимого взаимодействия небиволола и НПВП не установлено. Ацетилсалициловая кислота в качестве антиагрегантного средства может применяться одновременно с небивололом.

Одновременное применение трициклических антидепрессантов, барбитуратов и производных фенотиазина может усиливать гипотензивное действие небиволола.

Фармакокинетическое взаимодействие

При одновременном применении с препаратами, ингибирующими обратный захват серотонина, или другими средствами, биотрансформирующимися с участием изофермента CYP 2D6, метаболизм небиволола замедляется.

При одновременном применении небиволол не оказывал влияния на фармакокинетические параметры дигоксина.

При одновременном применении с циметидином концентрация небиволола в плазме крови увеличивается (данные о влиянии на фармакологические эффекты препарата отсутствуют). Одновременное применение ранитидина не оказывало влияния на фармакокинетические параметры небиволола.

При одновременном применении небиволола с никардипином концентрации активных веществ в плазме крови несколько увеличивались, однако это не имеет клинического значения.

Одновременный прием этанола, фуросемида или гидрохлоротиазида не влиял на фармакокинетику небиволола.

Не установлено клинически значимого взаимодействия небиволола и варфарина.

При одновременном применении симпатомиметические средства подавляют активность небиволола.

Симптомы: тошнота, рвота, цианоз, выраженное снижение АД, выраженная брадикардия, бронхоспазм, AV-блокада, кардиогенный шок, острая сердечная недостаточность, потеря сознания, кома, остановка сердца.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля. В случае выраженного снижения АД необходимо придать пациенту горизонтальное положение с приподнятыми ногами, при необходимости в/в вводят плазмозамещающие растворы и вазопрессоры.

При выраженной брадикардии вводят в/в 0.5-2 мг атропина, при отсутствии положительного эффекта возможна постановка трансвенозного искусственного водителя ритма.

При AV-блокаде (II-III ст.) рекомендуется в/в введение бета-адреномиметиков, при их неэффективности следует рассмотреть вопрос о постановке искусственного водителя ритма. При сердечной недостаточности лечение начинают с введения сердечных гликозидов и диуретиков, при отсутствии эффекта целесообразно введение допамина, добутамина или вазодилататоров. При бронхоспазме вводят в/в бета-адреномиметики. При желудочковой экстрасистолии - лидокаин (нельзя вводить антиаритмические средства IA класса).