Альбумин и Иринотел

Восстановление и поддержание объема циркулирующей крови при недостаточности объема и целесообразности применения коллоидов, в т.ч. Альбумин человеческий может применяться при следующих клинических состояниях:

• шок - при неотложной терапии в случае шока и в других подобных состояниях, когда требуется срочное восстановление объема циркулирующей крови;
• ожоги - альбумин либо в изотоническом растворе, либо в растворе декстрозы для предотвращения выраженной гемоконцентрации и поддержания требуемого баланса электролитов;
• гипопротеинемия с отеком или без отека - в клинических ситуациях, обычно связанных с низкой концентрацией белка плазмы крови и приводящих к снижению объема циркулирующей крови;
• гипоальбуминемия - когда недостаток альбумина явился следствием недостаточного синтеза, избыточного катаболизма, потери вследствие ожогов или травм или в результате перераспределения внутри организма.

Местно-распространенный или метастатический колоректальный рак (в составе моно- или комбинированной терапии).

Доза вводимого раствора Альбумина человеческого определяется индивидуально. При введении Альбумина человеческого следует контролировать гемодинамические показатели и дыхание пациента для предотвращения отека легких. Кроме этого, следует контролировать неврологический статус пациента для предотвращения повышения внутричерепного давления.

Раствор Альбумина человеческого должен вводиться в/в . Раствор Альбумина человеческого не должен смешиваться с другими лекарственными средствами, в т.ч. цельной кровью и компонентами крови, однако он может использоваться как сопутствующее средство, если это целесообразно с медицинской точки зрения.

Раствор Альбумина человеческого нельзя разбавлять водой для инъекций, т.к. это может вызвать гемолиз у пациентов. Раствор Альбумина человеческого нельзя смешивать с белковыми гидролизатами или растворами, содержащими спирт, т.к. такие комбинации могут привести к осаждению белков.

Не добавлять другие лекарственные средства.

Если доза и скорость введения не подбираются с учетом концентрации раствора и клинического статуса пациента, введение Альбумина человеческого может привести к гиперволемии.

У пациентов, получающих Альбумина человеческого , необходимо контролировать гемодинамические параметры для предотвращения возникновения гиперволемии и перегрузки сердечно-сосудистой системы.

• аллергические реакции на альбумин или какое-либо из вспомогательных веществ.

Растворы Альбумина человеческого нельзя разводить водой для инъекций, т.к. это может вызвать гемолиз у реципиентов. Существует риск гемолиза с потенциально летальным исходом, а также риск острой почечной недостаточности из-за недопустимого использования стерильной воды для инъекций для разведения Альбумина человеческого.

С осторожностью Альбумин человеческий следует применять при состояниях, при которых гиперволемия и ее последствия или гемодилюция могут представлять особый риск для пациента. Примерами таких состояний являются: декомпенсированная сердечная недостаточность, гипертензия, варикозное расширение вен, отек легкого, геморрагический диатез, тяжелая анемия, почечная и постренальная недостаточность.

Повышенная чувствительность к иринотекану; хронические воспалительные заболевания кишечника и/или нарушение кишечной проходимости; выраженное угнетение костномозгового кроветворения; концентрация билирубина в сыворотке крови более чем в 3 раза выше ВГН; общее состояние пациентов, оцениваемое по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) >2; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст (данные по безопасности и эффективности у детей отсутствуют), почечная недостаточность (данные по безопасности отсутствуют).

С осторожностью: лучевая терапия (в анамнезе) на область брюшной полости или таза (высокий риск развития миелосупрессии), лейкоцитоз, пациенты женского пола (повышается риск развития диареи), гиповолемия, повышенный риск венозных тромбоэмболических осложнений, пожилой возраст.

Неблагоприятные побочные реакции по данным клинических исследований

Данные о неблагоприятных побочных реакциях в контролируемых клинических исследованиях Альбумина человеческого отсутствуют.

Неблагоприятные побочные реакции, отмеченные в постмаркетинговом периоде

В постмаркетинговом периоде поступали сообщения о следующих неблагоприятных побочных реакциях. Эти реакции перечислены по классам систем органов (SOC) с использованием предпочтительных терминов Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA) в порядке убывания серьезности:

Со стороны имунной системы: анафилактический шок, анафилактические реакции, гиперчувствительность/аллергические реакции.

Со стороны ЦНС: головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: при необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания; тахикардия, снижение АД, приливы крови.

Со стороны дыхательной системы: одышка.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, тошнота, дисгевзия.

Со стороны кожных покровов: крапивница, сыпь, зуд.

Местные реакции: лихорадка, озноб.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, анорексия, мукозиты, запоры, кандидоз ЖКТ, икота, снижение аппетита; редко - псевдомембранозный колит, кишечная непроходимость, кровотечения из ЖКТ, перфорация кишечника, повышение активности амилазы или липазы. Диарея, возникающая позже чем через 24 ч после применения иринотекана (отсроченная диарея), является его дозолимитирующим токсическим эффектом.

Острый холинергический синдром: ранняя диарея (в течение 8 ч после введения иринотекана), боли в животе, конъюнктивит, ринит, снижение АД, брадикардия, вазодилатация, усиленная перистальтика кишечника, усиленное потоотделение, озноб, недомогание, головокружение, расстройство зрения, миоз, слезотечение, слюнотечение.

Со стороны нервной системы: непроизвольные мышечные сокращения или судороги, парестезии, астения; очень редко - транзиторные нарушения речи.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - снижение АД, гиповолемический шок из-за обезвоживания; редко - повышение АД во время или после инфузии.

Со стороны дыхательной системы: иногда - одышка, лихорадка, легочные инфильтраты.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - обратимая алопеция; иногда - кожные реакции.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - транзиторное повышение активности сывороточных трансаминаз, ЩФ или концентрации билирубина (комбинированная терапия); часто - транзиторное повышение активности сывороточных трансаминаз, ЩФ или концентрации билирубина (монотерапия), повышение концентрации сывороточного креатинина; редко - гипокалиемия и гипонатриемия; очень редко - повышение активности сывороточной амилазы и/или липазы.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь; очень редко - развитие анафилактического шока.

Прочие: повышенная утомляемость, присоединение вторичных инфекций, повышение температуры тела, местные реакции.

В количественном отношении альбумин человека представляет более половины общего белка плазмы, на него приходится примерно 10% белок-синтезирующей активности печени.

Альбумин человеческий имеет соответствующий гиперонкотический эффект. Наиболее важные физиологические функции альбумина связаны с его вкладом в регулирование онкотического давления крови, а также с транспортной функцией. Альбумин стабилизирует объем циркулирующей крови и является переносчиком гормонов, ферментов, лекарственных препаратов и токсинов.

Противоопухолевое средство. Механизм действия связан с ингибированием клеточного фермента топоизомеразы I, участвующего в синтезе ДНК. Обладает иммунодепрессивной активностью.

Ингибирует ацетилхолинэстеразу.

В норме общий обменный пул альбумина составляет 4-5 г/кг массы тела, при этом 40-45% находятся внутрисосудисто, а 55-60% - в тканях. При таких состояниях организма как тяжелые ожоги или септический шок повышенная проницаемость капилляров изменяет кинетику альбумина и может вызывать его аномальное распределение. В норме средний T_1/2 альбумина составляет около 19 дней. Баланс между синтезом и расщеплением альбумина обычно осуществляется посредством механизма обратной связи. Процесс элиминации осуществляется преимущественно внутриклеточно под действием лизосомальных протеаз.

У здоровых людей менее 10% введенного в/в альбумина покидает внутрисосудистое пространство в течение первых 2 ч. Существует значительная индивидуальная вариабельность влияния инфузии альбумина на объем плазмы. У некоторых пациентов объем плазмы крови может оставаться увеличенным в течение нескольких часов. Однако у пациентов в критических состояниях альбумин может покидать сосудистое русло в значительных количествах и с непрогнозируемой скоростью.

Доклинические данные по безопасности

Альбумин человека является естественным компонентом человеческой плазмы и действует аналогично физиологическому альбумину.

Исследование токсичности однократной дозы у животных имеет малую значимость и не позволяет оценить токсическую или летальную дозу или взаимосвязь дозы и эффекта.

Исследование токсичности многократных доз на животных невыполнимо вследствие образования антител к гетерогенному белку.

К настоящему времени нет сведений относительно эмбриональной и фетальной токсичности, канцерогенного и мутагенного действия альбумина человеческого. В исследованиях на животных также не было выявлено признаков острой токсичности.

При в/в инфузии иринотекан метаболизируется в печени под действием фермента карбоксиэстеразы до активного метаболита SN-38.

Распределение в плазме двух- или трехфазное. Средний T_1/2 в первую фазу составляет 12 мин, во вторую фазу - 2.5 ч и в последней фазе - 14.2 ч. C_max иринотекана и SN-38 достигалась к концу в/в инфузии в рекомендованной дозе 350 мг/м². Почками в течение 24 ч выделяется, в среднем, 20% неизмененного иринотекана и 0.25% в виде метаболита SN-38. С желчью выводится около 30% иринотекана - как в неизмененном виде, так и в виде метаболита SN-38 глюкуронида.

Связывание с белками плазмы крови для иринотекана составляет приблизительно 65%, для его активного метаболита SN-38 - 95%.

Противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Пациентам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции в период лечения и в течение 3 мес после его окончания.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста из-за риска перегрузки сердечно-сосудистой системы.

Аллергические реакции/анафилактический шок

Любое подозрение на аллергические или анафилактические реакции требуют немедленного прекращения введения препарата. В случае развития шока следует применять стандартную противошоковую терапию.

Так как данный препарат изготавливается из плазмы крови человека, он может нести в себе риск передачи возбудителей инфекций, например, вирусов и, теоретически, возбудителя болезни Крейцфельда-Якоба. Это также относится и к неизвестным или новым вирусам и другим патогенам.

Риск передачи возбудителей инфекций снижен путем скрининга доноров плазмы на предмет возможного заражения определенными вирусами в прошлом, путем тестирования на наличие в настоящее время определенных вирусных инфекций, а также путем инактивации и/или удаления определенных вирусов. Принятые меры считаются эффективными для оболочечных вирусов, таких как ВИЧ, вирус гепатита В, вирус гепатита С, а также для безоболочечных вирусов, таких как вирус гепатита А и парвовирус В19. Настоятельно рекомендуется при каждом введении Альбумина человечеcкого пациенту записывать название и номер серии препарата с целью установления связи между пациентом и серией препарата.

Гемодинамика

Не вводить без тщательного контроля гемодинамических показателей, отслеживать развитие симптомов сердечной или дыхательной недостаточности, почечной недостаточности или повышения внутричерепного давления.

Гиперволемия/гемодилюция

Альбумин человеческий следует применять с осторожностью при состояниях, при которых гиперволемия и ее последствия или гемодилюция могут представлять особый риск для пациента. Примерами таких состояний являются: декомпенсированная сердечная недостаточность, гипертензия, варикозное расширение вен, отек легкого, геморрагический диатез, тяжелая анемия, почечная и постренальная недостаточность. Скорость введения должна быть подобрана в соответствии с концентрацией раствора и гемодинамическими параметрами пациента. Быстрое введение может привести к циркуляторной перегрузке и отеку легких. При первых клинических признаках перегрузки сердечно-сосудистой системы (головная боль, одышка, закупорка яремных вен) или повышении кровяного давления, повышения давления в центральной вене и отеке легких введение препарата следует немедленно прекратить.

Применение в педиатрической практике

Безопасность и эффективность раствора Альбумина человечеcкого у пациентов детского возраста не установлена, однако какие-либо дополнительные риски применения данного препарата у детей, кроме рисков, существующих при его применении у взрослых, не выявлены.

Большие объемы

При замещении сравнительно больших объемов необходимо осуществлять контроль показателей системы свертывания и уровня гематокрита. Необходимо обеспечить адекватное замещение других компонентов крови (факторов свертывания, электролитов, тромбоцитов и эритроцитов). Необходимо строго мониторировать гемодинамические показатели.

Электролитный статус

При введении Альбумина человечеcкого следует контролировать электролитный статус пациента, а также принимать необходимые меры для восстановления и поддержания баланса электролитов.

Кровяное давление

Повышение кровяного давления после инфузии Альбумина человечеcкого обусловливает необходимость тщательного наблюдения за пациентом после травмы или после хирургического вмешательства с целью обнаружения и лечения поврежденных сосудов, которые могли не кровоточить при более низком давлении крови.

Применение, обращение и утилизация

Раствор Альбумина человечеcкого не должен смешиваться с другими лекарственными средствами, в т.ч. с цельной кровью и компонентами крови, однако он может использоваться как сопутствующее средство, если это целесообразно с медицинской точки зрения.

Не использовать при помутнении раствора или нарушении герметичности флакона. Препараты для парентерального введения перед применением должны визуально обследоваться на наличие механических включений и изменение цвета, если раствор и контейнер позволяют это сделать. При обнаружении утечек препарат необходимо выбросить.

Существует риск гемолиза с потенциально летальными последствиями, а также риск острой почечной недостаточности при использовании стерильной воды для инъекций для разведения альбумина человеческого с концентрацией 20% и выше. Рекомендуемые растворители включают 0.9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы в воде.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии Альбумина человечеcкого на способность к вождению автомобиля и работу с другими машинами и механизмами отсутствуют.

Лечение иринотеканом следует проводить в специализированных химиотерапевтических отделениях под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

У больных, получающих иринотекан, необходимо еженедельно делать развернутый клинический анализ крови и контролировать функцию печени.

Пациента необходимо заранее предупредить о возможности развития у него отсроченной диареи. Пациенты должны сразу информировать своего врача о возникновении диареи и немедленно начать соответствующее лечение.

При развитии первого эпизода диареи необходимо немедленно принять меры для ее коррекции. Длительность нейтропении чаще составляет 8 дней, полное восстановление нейтрофилов наблюдается к 22 дню. Острый холинергический синдром наблюдается приблизительно у 83% пациентов, возникает во время введения или через 24 ч после введения.

При неадекватном лечении диареи может развиться состояние, угрожающее жизни больного, особенно если диарея развилась на фоне нейтропении.

При развитии на фоне лечения нейтропении, тошноты, рвоты, диареи требуется коррекция режима дозирования. Не применяют до восстановления количества нейтрофилов в периферической крови (>1500/мкл).

Пациентам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции в период лечения и в течение 3 мес после его окончания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения иринотеканом, особенно в течение 24 ч после его введения, не рекомендуется заниматься потенциально опасными видами деятельности, связанными с необходимостью концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Исследования взаимодействия Альбумина человеческого с другими лекарственными средствами не проводились (неизвестны вследствие отсутствия соответствующих данных в клинических исследованиях, медицинской литературе и отчетах о безопасности).

Благодаря антихолинэстеразной активности иринотекана возможно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады, вызванной суксаметония хлоридом; антагонистическое взаимодействие в отношении нервно-мышечной блокады, вызванной недеполяризующими миорелаксантами.

При совместном применении иринотекана с миелосупрессивными лекарственными средствами и лучевой терапией усугубляется токсическое действие на костный мозг (лейкопения, тромбоцитопения).

При совместном применении иринотекана с ГКС (например, с дексаметазоном) повышается риск развития гипергликемии (особенно у больных сахарным диабетом или со сниженной толерантностью к глюкозе) и лимфоцитопении.

При совместном применении иринотекана с диуретиками может усугубляться дегидратация, возникающая вследствие диареи и рвоты. Совместное применение слабительных препаратов на фоне терапии иринотеканом может усугублять частоту или тяжесть диареи.

Совместный прием иринотекана и прохлорперазина повышает вероятность проявления признаков акатизии.

При совместном применении иринотекана с препаратами растительного происхождения на основе зверобоя продырявленного, а также с противосудорожными препаратами - индукторами изофермента CYP3A (карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), концентрация в плазме активного метаболита SN-38 снижается. Следует оценить возможность приема противосудорожных препаратов, не индуцирующих изоферменты, или переход на них как минимум за 1 неделю до начала терапии иринотеканом у пациентов, нуждающихся в лечении противосудорожными препаратами. Зверобой продырявленный не следует принимать одновременно с иринотеканом, его необходимо отменить как минимум за 1 неделю до начала терапии иринотеканом.

Иринотекан и активный метаболит SN-38 метаболизируются посредством изофермента CYP3A4 и УГТ1А1. Одновременное применение иринотекана и ингибиторов изофермента CYP3A4 и/или УГТ1А1 может приводить к повышению системной экспозиции иринотекана и активного метаболита SN-38.

Совместный прием иринотекана с атазанавиром, ингибитором изоферментов CYP3A4 и УГТ1А1, а также с кетоконазолом может вызвать повышение концентрации в плазме крови активного метаболита SN-38. Следует прекратить прием кетоконазола как минимум за 1 неделю до начала терапии и не принимать кетоконазол в течение терапии иринотеканом.

Иринотекан не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе.

Введение живой или ослабленной вакцины пациентам, проходящим курс лечения противоопухолевыми средствами, включая иринотекан, может привести к серьезным или фатальным инфекциям. Необходимо избегать вакцинации живой вакциной у больных, получающих иринотекан. Возможно введение убитой или инактивированной вакцины, однако ответ на такую вакцину может быть ослаблен.

При совместном применении иринотекана с фенитоином возникает риск обострения судорог в связи со снижением абсорбции фенитоина в ЖКТ на фоне одновременного применения с противоопухолевыми препаратами или повышенный риск увеличения токсичности на фоне более активного метаболизма в печени, индуцированного фенитоином.

При совместном применении иринотекана с циклоспорином, такролимусом возможна значительная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации.