Альбумин и Раеном

Восстановление и поддержание объема циркулирующей крови при недостаточности объема и целесообразности применения коллоидов, в т.ч. Альбумин человеческий может применяться при следующих клинических состояниях:

• шок - при неотложной терапии в случае шока и в других подобных состояниях, когда требуется срочное восстановление объема циркулирующей крови;
• ожоги - альбумин либо в изотоническом растворе, либо в растворе декстрозы для предотвращения выраженной гемоконцентрации и поддержания требуемого баланса электролитов;
• гипопротеинемия с отеком или без отека - в клинических ситуациях, обычно связанных с низкой концентрацией белка плазмы крови и приводящих к снижению объема циркулирующей крови;
• гипоальбуминемия - когда недостаток альбумина явился следствием недостаточного синтеза, избыточного катаболизма, потери вследствие ожогов или травм или в результате перераспределения внутри организма.

Симптоматическая терапия стабильной стенокардии

Симптоматическая терапия стабильной стенокардии при ишемической болезни сердца у взрослых пациентов с нормальным синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд./мин:

• при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов;
• в комбинации с бета-адреноблокаторами при неадекватном контроле стабильной стенокардии на фоне оптимальной дозы бета-адреноблокатора.

Терапия хронической сердечной недостаточности

Терапия хронической сердечной недостаточности II–IV класса по классификации NYHA с систолической дисфункцией у пациентов с синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд/мин в комбинации со стандартной терапией, включающей в себя терапию бета-адреноблокаторами, или при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов.

Доза вводимого раствора Альбумина человеческого определяется индивидуально. При введении Альбумина человеческого следует контролировать гемодинамические показатели и дыхание пациента для предотвращения отека легких. Кроме этого, следует контролировать неврологический статус пациента для предотвращения повышения внутричерепного давления.

Раствор Альбумина человеческого должен вводиться в/в . Раствор Альбумина человеческого не должен смешиваться с другими лекарственными средствами, в т.ч. цельной кровью и компонентами крови, однако он может использоваться как сопутствующее средство, если это целесообразно с медицинской точки зрения.

Раствор Альбумина человеческого нельзя разбавлять водой для инъекций, т.к. это может вызвать гемолиз у пациентов. Раствор Альбумина человеческого нельзя смешивать с белковыми гидролизатами или растворами, содержащими спирт, т.к. такие комбинации могут привести к осаждению белков.

Не добавлять другие лекарственные средства.

Если доза и скорость введения не подбираются с учетом концентрации раствора и клинического статуса пациента, введение Альбумина человеческого может привести к гиперволемии.

У пациентов, получающих Альбумина человеческого , необходимо контролировать гемодинамические параметры для предотвращения возникновения гиперволемии и перегрузки сердечно-сосудистой системы.

Препарат Раеном следует принимать внутрь 2 раза в сутки, утром и вечером во время приема пищи (см. раздел "Фармакокинетика").

Симптоматическая терапия стабильной стенокардии

Перед началом терапии или при принятии решения о титровании дозы следует определить ЧСС одним из указанных способов: серийное измерение ЧСС, ЭКГ или 24-часовое амбулаторное наблюдение.

Начальная доза препарата Раеном не должна превышать 5 мг 2 раза/сут у пациентов моложе 75 лет.

Если симптомы сохраняются в течение 3–4 недель и, если начальная доза хорошо переносилась и ЧСС в состоянии покоя остается более 60 уд./мин, доза может быть увеличена до следующего уровня у пациентов, получавших препарат Раеном в дозе 2.5 мг 2 раза/сут или 5 мг 2 раза/сут. Поддерживающая доза препарата Раеном не должна превышать 7.5 мг 2 раза/сут.

Применение препарата Раеном следует прекратить, если симптомы стенокардии не уменьшаются, если улучшение незначительно или если не наблюдается клинически значимого снижения ЧСС в течение 3 месяцев терапии.

Если на фоне терапии препаратом Раеном ЧСС в покое урежается до значений менее 50 уд./мин, или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или выраженное снижение АД), необходимо уменьшить дозу препарата Раеном – вплоть до 2.5 мг (по 1/2 таблетки по 5 мг) 2 раза/сут. После снижения дозы необходимо контролировать ЧСС (см. раздел "Особые указания"). Если при снижении дозы препарата Раеном ЧСС остается менее 50 уд./мин, или сохраняются симптомы брадикардии, то прием препарата следует прекратить.

Хроническая сердечная недостаточность

Терапия может быть начата только у пациентов со стабильным течением хронической сердечной недостаточности.

Рекомендуемая начальная доза препарата Раеном составляет 10 мг/сут (по 1 таблетке 5 мг 2 раза/сут).

После двух недель применения суточная доза препарата Раеном может быть увеличена до 15 мг (по 1 таблетке 7.5 мг 2 раза/сут), если ЧСС в состоянии покоя стабильно более 60 уд./мин. В случае если ЧСС стабильно ниже 50 уд./мин или в случае проявления симптомов брадикардии, таких как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия, доза может быть уменьшена до 2.5 мг (по 1/2 таблетки 5 мг) 2 раза/сут.

Если значение ЧСС находится в диапазоне от 50 до 60 уд./мин, рекомендуемая поддерживающая доза препарата Раеном составляет 5 мг 2 раза/сут.

Если в процессе применения препарата Раеном ЧСС в состоянии покоя стабильно менее 50 уд./мин или если у пациента отмечаются симптомы брадикардии, для пациентов, получающих препарат Раеном в дозе 5 мг 2 раза/сут или 7.5 мг 2 раза/сут, доза препарата Раеном должна быть снижена до более низкого уровня.

Если у пациентов, получающих препарат Раеном в дозе 2.5 мг (по 1/2 таблетки 5 мг) 2 раза/сут или 5 мг 2 раза/сут, ЧСС в состоянии покоя стабильно более 60 уд./мин, доза препарата может быть увеличена.

Если ЧСС остается менее 50 уд./мин или у пациента сохраняются симптомы брадикардии, применение препарата Раеном следует прекратить (см. раздел "Особые указания").

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Для пациентов в возрасте 75 лет и старше рекомендуемая начальная доза препарата Раеном составляет 2.5 мг (по 1/2 таблетки 5 мг) 2 раза/сут. В дальнейшем возможно увеличение дозы препарата Раеном .

Пациенты с почечной недостаточностью. Пациентам с КК более 15 мл/мин рекомендуемая начальная доза препарата Раеном составляет 10 мг/сут (по 1 таблетке 5 мг 2 раза/сут) (см. раздел "Фармакокинетика"). В зависимости от терапевтического эффекта через 3–4 недели применения доза препарата Раеном может быть увеличена до 15 мг (по 1 таблетке 7.5 мг 2 раза/сут).

Из-за недостаточного количества клинических данных по применению ивабрадина у пациентов с КК менее 15 мл/мин, препарат Раеном следует применять с осторожностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности рекомендуется обычный режим дозирования.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Раеном у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Препарат Раеном противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), поскольку применение ивабрадина у таких пациентов не изучалось (можно ожидать существенного увеличения концентрации ивабрадина в плазме крови) (см. разделы "Противопоказания" и "Фармакокинетика").

• аллергические реакции на альбумин или какое-либо из вспомогательных веществ.

Растворы Альбумина человеческого нельзя разводить водой для инъекций, т.к. это может вызвать гемолиз у реципиентов. Существует риск гемолиза с потенциально летальным исходом, а также риск острой почечной недостаточности из-за недопустимого использования стерильной воды для инъекций для разведения Альбумина человеческого.

С осторожностью Альбумин человеческий следует применять при состояниях, при которых гиперволемия и ее последствия или гемодилюция могут представлять особый риск для пациента. Примерами таких состояний являются: декомпенсированная сердечная недостаточность, гипертензия, варикозное расширение вен, отек легкого, геморрагический диатез, тяжелая анемия, почечная и постренальная недостаточность.

• повышенная чувствительность к ивабрадину или любому из вспомогательных веществ препарата;
• ЧСС в покое менее 70 уд./мин (до начала лечения);
• кардиогенный шок;
• острый инфаркт миокарда;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст. и диастолическое АД менее 50 мм рт. ст.);
• тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• синдром слабости синусового узла;
• синоатриальная блокада;
• нестабильная или острая сердечная недостаточность;
• зависимость от электрокардиостимулятора (состояния, при которых сердечный ритм обеспечивается исключительно электрокардиостимулятором);
• нестабильная стенокардия;
• AV-блокада II и III степени;
• одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментов системы цитохрома P450 3А4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотиками группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. разделы "Фармакокинетика" и "Лекарственное взаимодействие");
• одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, которые являются умеренными ингибиторами CYP3A4, обладающими способностью урежать ЧСС (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• применение у женщин репродуктивного возраста, не соблюдающих надежные меры контрацепции;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата в данной возрастной группе не установлены);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

C осторожностью

Умеренно выраженная печеночная недостаточность (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью);тяжелая почечная недостаточность (КК менее 15 мл/мин); врожденное удлинение интервала QT; одновременный прием лекарственных средств, удлиняющих интервал QT; одновременный прием грейпфрутового сока; недавно перенесенный инсульт; пигментная дегенерация сетчатки глаза (retinitis pigmentosa); артериальная гипотензия; ХСН IV функционального класса по классификации NYHA; одновременное применение с калийнесберегающими диуретиками.

Неблагоприятные побочные реакции по данным клинических исследований

Данные о неблагоприятных побочных реакциях в контролируемых клинических исследованиях Альбумина человеческого отсутствуют.

Неблагоприятные побочные реакции, отмеченные в постмаркетинговом периоде

В постмаркетинговом периоде поступали сообщения о следующих неблагоприятных побочных реакциях. Эти реакции перечислены по классам систем органов (SOC) с использованием предпочтительных терминов Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA) в порядке убывания серьезности:

Со стороны имунной системы: анафилактический шок, анафилактические реакции, гиперчувствительность/аллергические реакции.

Со стороны ЦНС: головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: при необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания; тахикардия, снижение АД, приливы крови.

Со стороны дыхательной системы: одышка.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, тошнота, дисгевзия.

Со стороны кожных покровов: крапивница, сыпь, зуд.

Местные реакции: лихорадка, озноб.

Наиболее часто нежелательные реакции ивабрадина, изменения световосприятия (фосфены) и брадикардия, носили дозозависимый характер и были связаны с механизмом действия препарата.

Частота нежелательных реакций, которые были отмечены в клинических исследованиях, приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития).

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - эозинофилия.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гиперурикемия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль (особенно в первый месяц терапии), головокружение, возможно связанное с брадикардией; нечасто - обморок, возможно связанный с брадикардией.

Со стороны органа зрения: очень часто - изменения световосприятия (фосфены¹); часто - нечеткость зрения; нечасто - диплопия, нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.

Со стороны сердца: часто - брадикардия², AV блокада I степени (удлинение интервала PQ на ЭКГ), желудочковая экстрасистолия, фибрилляция предсердий³; нечасто - ощущение сердцебиения, наджелудочковая экстрасистолия; очень редко - AV блокада II и III степени, синдром слабости синусового узла.

Со стороны сосудов: часто - неконтролируемое изменение АД; нечасто - выраженное снижение АД, возможно, связанное с брадикардией.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка.

Со стороны ЖКТ: нечасто - тошнота, запор, диарея, боль в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - ангионевротический отек, кожная сыпь; редко - эритема, кожный зуд, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - спазмы мышц.

Общие расстройства: нечасто - астения, повышенная утомляемость, возможно связанные с брадикардией; редко - недомогание, возможно связанное с брадикардией.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение концентрации креатинина в плазме крови, удлинение интервала QT на ЭКГ.

¹ Фосфены – отмечалось у 14.5% пациентов и описывалось как преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. Как правило, подобные явления провоцировались резким изменением интенсивности освещения. Также могут возникать фосфены, которые могут иметь вид ореола, распадания зрительной картинки на отдельные части (стробоскопический и калейдоскопический эффекты), проявляться в виде ярких цветовых вспышек или множественных изображений (персистенция сетчатки). В основном, фотопсия появлялась в первые два месяца лечения, но в последующем она могла возникать повторно. Выраженность фотопсии, как правило, была слабой или умеренной. Появление фотопсии прекращалось на фоне продолжения терапии (в 77.5% случаев) или после ее завершения. Менее чем у 1% пациентов появление фотопсии явилось причиной изменения их образа жизни или отказа от лечения.

² Брадикардия отмечалась у 3.3% пациентов, особенно в первые 2–3 месяца терапии, у 0.5% пациентов развивалась выраженная брадикардия с ЧСС не более 40 уд./мин.

³ Фибрилляция предсердий наблюдалась у 5.3% пациентов, получавших ивабрадин, по сравнению с 3.8% пациентов, получавших плацебо. Согласно анализу объединенных данных клинических исследований с периодом наблюдения не менее 3 месяцев, возникновение фибрилляции предсердий наблюдалось у 4.86% пациентов, принимающих ивабрадин, в сравнении с 4.08% в контрольных группах.

В количественном отношении альбумин человека представляет более половины общего белка плазмы, на него приходится примерно 10% белок-синтезирующей активности печени.

Альбумин человеческий имеет соответствующий гиперонкотический эффект. Наиболее важные физиологические функции альбумина связаны с его вкладом в регулирование онкотического давления крови, а также с транспортной функцией. Альбумин стабилизирует объем циркулирующей крови и является переносчиком гормонов, ферментов, лекарственных препаратов и токсинов.

Механизм действия

Ивабрадин – препарат, замедляющий ритм сердца, механизм действия которого заключается в селективном и специфическом ингибировании If каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих ЧСС. Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков.

Ивабрадин может также взаимодействовать с Ih каналами сетчатки глаза, сходными с If каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы.

При провоцирующих обстоятельствах (например, быстрая смена яркости в области зрительного поля) частичное ингибирование Ih каналов ивабрадином вызывает феномен изменения световосприятия (фотопсия). Для фотопсии характерно преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля (см. раздел "Побочное действие").

Фармакодинамические эффекты

Основной фармакологической особенностью ивабрадина является способность дозозависимого урежения ЧСС. Анализ зависимости величины урежения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 мг 2 раза/сут и выявил тенденцию к достижению эффекта плато (отсутствие нарастания терапевтического эффекта при дальнейшем увеличении дозы препарата), что снижает риск развития выраженной брадикардии (ЧСС менее 40 уд./мин) (см. раздел "Побочное действие").

При назначении препарата в рекомендуемых дозах степень урежения ЧСС зависит от ее исходной величины и составляет примерно 10-15 уд./мин как в покое, так и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и потребность миокарда в кислороде.

Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (не оказывает отрицательный инотропный эффект) и процесс реполяризации желудочков сердца. В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT. В исследованиях у пациентов с дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ 30-45%) было показано, что ивабрадин не влияет на сократительную способность миокарда.

Клиническая эффективность и безопасность

Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза/сут улучшал показатели нагрузочных проб уже через 3-4 недели терапии. Эффективность была подтверждена и для дозы 7.5 мг 2 раза/сут. В частности, был установлен дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 до 7.5 мг 2 раза/сут. Антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 мг и 7.5 мг 2 раза/сут сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70%.Применение ивабрадина 2 раза/сут обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 ч.

В исследованиях клинической эффективности препарата эффекты ивабрадина полностью сохранялись на протяжении 3-х и 4-х месячных периодов лечения. Во время лечения признаки развития толерантности (снижения эффективности) отсутствовали, а после прекращения лечения синдрома "отмены" не отмечалось. Антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым урежением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС × систолическое АД), причем как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на показатели АД и ОПСС было незначительным и клинически незначимым.

Устойчивое урежение ЧСС было отмечено у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 года. Влияния на углеводный обмен и липидный профиль при этом не наблюдалось.

У пациентов с сахарным диабетом показатели эффективности и безопасности ивабрадина были сходными с таковыми в общей популяции пациентов.

На фоне применения ивабрадина показано улучшение функционального класса ХСН по классификации NYHA.

У пациентов с ЧСС 80 уд./мин отмечено снижение ЧСС в среднем на 15 уд./мин.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 97 пациентов данные специфических офтальмологических исследований для оценки функции системы колбочек и палочек, а также восходящего зрительного пути (например, электроретинограмма, статическая и кинетическая периметрия, исследование цветового зрения и определение остроты зрения) у пациентов с хронической стабильной стенокардией, получавших лечение ивабрадином более 3 лет, не выявлено токсического действия на сетчатку глаза.

В норме общий обменный пул альбумина составляет 4-5 г/кг массы тела, при этом 40-45% находятся внутрисосудисто, а 55-60% - в тканях. При таких состояниях организма как тяжелые ожоги или септический шок повышенная проницаемость капилляров изменяет кинетику альбумина и может вызывать его аномальное распределение. В норме средний T_1/2 альбумина составляет около 19 дней. Баланс между синтезом и расщеплением альбумина обычно осуществляется посредством механизма обратной связи. Процесс элиминации осуществляется преимущественно внутриклеточно под действием лизосомальных протеаз.

У здоровых людей менее 10% введенного в/в альбумина покидает внутрисосудистое пространство в течение первых 2 ч. Существует значительная индивидуальная вариабельность влияния инфузии альбумина на объем плазмы. У некоторых пациентов объем плазмы крови может оставаться увеличенным в течение нескольких часов. Однако у пациентов в критических состояниях альбумин может покидать сосудистое русло в значительных количествах и с непрогнозируемой скоростью.

Доклинические данные по безопасности

Альбумин человека является естественным компонентом человеческой плазмы и действует аналогично физиологическому альбумину.

Исследование токсичности однократной дозы у животных имеет малую значимость и не позволяет оценить токсическую или летальную дозу или взаимосвязь дозы и эффекта.

Исследование токсичности многократных доз на животных невыполнимо вследствие образования антител к гетерогенному белку.

К настоящему времени нет сведений относительно эмбриональной и фетальной токсичности, канцерогенного и мутагенного действия альбумина человеческого. В исследованиях на животных также не было выявлено признаков острой токсичности.

Ивабрадин представляет собой S-энантиомер без признаков биоконверсии (по данным исследований in vivo). Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное ивабрадина.

Всасывание

После приема внутрь ивабрадин быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается в течение 1 ч после приема внутрь натощак. Биодоступность составляет приблизительно 40% вследствие эффекта "первого прохождения" через печень. Прием пищи увеличивает время всасывания приблизительно на 1 ч и увеличивает концентрацию в плазме крови с 20% до 30%. Для уменьшения вариабельности концентрации препарат рекомендуется принимать одновременно с приемом пищи.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 70%. V_d в равновесном состоянии - около 100 л. С_max в плазме крови после длительного применения в рекомендуемой дозе 5 мг 2 раза/сут составляет приблизительно 22 нг/мл (коэффициент вариации = 29%). Средняя C_ss в плазме крови составляет 10 нг/мл (коэффициент вариации = 38%).

Метаболизм

Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления с участием только цитохрома Р450 3А4 (изофермента CYP3A4). Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное (S 18982), доля которого составляет 40% дозы концентрации ивабрадина. Метаболизм активного метаболита ивабрадина также происходит в присутствии изофермента CYP3A4.

Ивабрадин обладает малым сродством к изоферменту CYP3A4, не индуцирует и не ингибирует его. В связи с этим, маловероятно, что ивабрадин влияет на метаболизм или концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови. С другой стороны, одновременное применение мощных ингибиторов или индукторов цитохрома Р450 может значительно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови.

Выведение

Т_1/2 ивабрадина составляет, в среднем, 2 ч (70-75% AUC), эффективный Т_1/2 - 11 ч. Общий клиренс составляет приблизительно 400 мл/мин, почечный клиренс - около 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит с одинаковой скоростью через почки и кишечник. Около 4% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика ивабрадина является линейной в диапазоне доз от 0.5 до 24 мг.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Фармакокинетические показатели (AUC и С_max) не имеют существенных различий в группах пациентов в возрасте 65 лет и старше, 75 лет и старше и общей популяции пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью. Влияние почечной недостаточности (КК от 15 до 60 мл/мин) на кинетику ивабрадина минимально, т.к. лишь около 20% ивабрадина и его активного метаболита S 18982 выводится почками.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC свободного ивабрадина и его активного метаболита на 20% больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) ограничены и не позволяют оценить показатели фармакокинетики препарата у данной группы пациентов. Данные о применении ивабрадина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) на данный момент отсутствуют.

Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами

Анализ взаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами ивабрадина позволил установить, что урежение ЧСС находится в прямой пропорциональной зависимости от увеличения концентрации ивабрадина и активного метаболита S18982 в плазме крови при применении в дозах до 15-20 мг 2 раза/сут. При более высоких дозах препарата замедление сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению плато. Высокие концентрации ивабрадина, которых можно достичь при одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, могут приводить к выраженному урежению ЧСС, однако этот риск ниже при комбинации с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (см. разделы "Противопоказания", "Особые указания", "Лекарственное взаимодействие").

Беременность

Применение препарата Раеном противопоказано при беременности. В настоящий момент имеется недостаточное количество данных о применении ивабрадина при беременности. В доклинических исследованиях ивабрадина выявлено эмбриотоксическое и тератогенное действие.

Женщины репродуктивного возраста должны применять надежные методы контрацепции в период лечения препаратом Раеном .

Период грудного вскармливания

Применение препарата Раеном противопоказано в период кормления грудью. В исследованиях на животных было показано, что ивабрадин выделяется с грудным молоком. Женщины, нуждающиеся в лечении препаратами, содержащими ивабрадин, должны прекратить грудное вскармливание.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность в данной возрастной группе не изучалась).

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста из-за риска перегрузки сердечно-сосудистой системы.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам в возрасте старше 75 лет.

Аллергические реакции/анафилактический шок

Любое подозрение на аллергические или анафилактические реакции требуют немедленного прекращения введения препарата. В случае развития шока следует применять стандартную противошоковую терапию.

Так как данный препарат изготавливается из плазмы крови человека, он может нести в себе риск передачи возбудителей инфекций, например, вирусов и, теоретически, возбудителя болезни Крейцфельда-Якоба. Это также относится и к неизвестным или новым вирусам и другим патогенам.

Риск передачи возбудителей инфекций снижен путем скрининга доноров плазмы на предмет возможного заражения определенными вирусами в прошлом, путем тестирования на наличие в настоящее время определенных вирусных инфекций, а также путем инактивации и/или удаления определенных вирусов. Принятые меры считаются эффективными для оболочечных вирусов, таких как ВИЧ, вирус гепатита В, вирус гепатита С, а также для безоболочечных вирусов, таких как вирус гепатита А и парвовирус В19. Настоятельно рекомендуется при каждом введении Альбумина человечеcкого пациенту записывать название и номер серии препарата с целью установления связи между пациентом и серией препарата.

Гемодинамика

Не вводить без тщательного контроля гемодинамических показателей, отслеживать развитие симптомов сердечной или дыхательной недостаточности, почечной недостаточности или повышения внутричерепного давления.

Гиперволемия/гемодилюция

Альбумин человеческий следует применять с осторожностью при состояниях, при которых гиперволемия и ее последствия или гемодилюция могут представлять особый риск для пациента. Примерами таких состояний являются: декомпенсированная сердечная недостаточность, гипертензия, варикозное расширение вен, отек легкого, геморрагический диатез, тяжелая анемия, почечная и постренальная недостаточность. Скорость введения должна быть подобрана в соответствии с концентрацией раствора и гемодинамическими параметрами пациента. Быстрое введение может привести к циркуляторной перегрузке и отеку легких. При первых клинических признаках перегрузки сердечно-сосудистой системы (головная боль, одышка, закупорка яремных вен) или повышении кровяного давления, повышения давления в центральной вене и отеке легких введение препарата следует немедленно прекратить.

Применение в педиатрической практике

Безопасность и эффективность раствора Альбумина человечеcкого у пациентов детского возраста не установлена, однако какие-либо дополнительные риски применения данного препарата у детей, кроме рисков, существующих при его применении у взрослых, не выявлены.

Большие объемы

При замещении сравнительно больших объемов необходимо осуществлять контроль показателей системы свертывания и уровня гематокрита. Необходимо обеспечить адекватное замещение других компонентов крови (факторов свертывания, электролитов, тромбоцитов и эритроцитов). Необходимо строго мониторировать гемодинамические показатели.

Электролитный статус

При введении Альбумина человечеcкого следует контролировать электролитный статус пациента, а также принимать необходимые меры для восстановления и поддержания баланса электролитов.

Кровяное давление

Повышение кровяного давления после инфузии Альбумина человечеcкого обусловливает необходимость тщательного наблюдения за пациентом после травмы или после хирургического вмешательства с целью обнаружения и лечения поврежденных сосудов, которые могли не кровоточить при более низком давлении крови.

Применение, обращение и утилизация

Раствор Альбумина человечеcкого не должен смешиваться с другими лекарственными средствами, в т.ч. с цельной кровью и компонентами крови, однако он может использоваться как сопутствующее средство, если это целесообразно с медицинской точки зрения.

Не использовать при помутнении раствора или нарушении герметичности флакона. Препараты для парентерального введения перед применением должны визуально обследоваться на наличие механических включений и изменение цвета, если раствор и контейнер позволяют это сделать. При обнаружении утечек препарат необходимо выбросить.

Существует риск гемолиза с потенциально летальными последствиями, а также риск острой почечной недостаточности при использовании стерильной воды для инъекций для разведения альбумина человеческого с концентрацией 20% и выше. Рекомендуемые растворители включают 0.9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы в воде.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии Альбумина человечеcкого на способность к вождению автомобиля и работу с другими машинами и механизмами отсутствуют.

Недостаточность положительного эффекта в отношении клинических исходов у пациентов с симптоматической стабильной стенокардией

Ивабрадин показан только в качестве симптоматической терапии стабильной стенокардии, поскольку ивабрадин не оказывает положительного эффекта на частоту возникновения сердечно-сосудистых осложнений (например, инфаркта миокарда или смерти от сердечно-сосудистых заболеваний) у пациентов со стенокардией.

Контроль ЧСС

Учитывая значительную вариабельность ЧСС в течение суток, перед началом терапии ивабрадином или перед повышением дозы ивабрадина у пациента, получающего препарат, должна быть выполнена оценка ЧСС в покое одним из следующих способов: серийное измерение ЧСС в покое, ЭКГ в покое или 24-часовое амбулаторное мониторирование ЭКГ. Такая оценка также должна быть проведена у пациентов с низкой ЧСС (особенно если ЧСС становится менее 50 уд./мин), или после снижения дозы ивабрадина.

Нарушение сердечного ритма

Ивабрадин неэффективен для лечения или профилактики аритмий. Его эффективность снижается на фоне развития тахиаритмии (например, желудочковой или наджелудочковой тахикардии). Препарат Раеном не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией) или другими типами аритмий, связанными с функцией синусового узла.

У пациентов, принимающих ивабрадин, повышен риск развития фибрилляции предсердий. Фибрилляция предсердий чаще встречалась среди пациентов, которые одновременно с ивабрадином принимали амиодарон или антиаритмические препараты I класса.

Во время терапии ивабрадином следует проводить клиническое наблюдение за пациентами на предмет выявления фибрилляции предсердий (пароксизмальной или постоянной). При клинических показаниях (например, ухудшение течения стенокардии, появление ощущения сердцебиения, нерегулярность сердечного ритма) в текущий контроль следует включить мониторирование ЭКГ. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах фибрилляции предсердий и о необходимости обратиться к врачу в случае появления таких симптомов.

Если во время терапии ивабрадином у пациента возникла фибрилляция предсердий, следует тщательным образом пересмотреть отношение ожидаемой пользы к возможному риску дальнейшего применения ивабрадина.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронией должны находиться под пристальным врачебным наблюдением.

Применение у пациентов с брадикардией

Препарат Раеном противопоказан, если до начала терапии ЧСС в покое составляет менее 70 уд./мин (см. раздел "Противопоказания"). Если на фоне терапии ЧСС в покое урежается до значений менее 50 уд./мин или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия), необходимо уменьшить дозу препарата Раеном . Если при снижении дозы препарата ЧСС остается менее 50 уд./мин или сохраняются симптомы, связанные с брадикардией, то прием препарата Раеном следует прекратить (см. раздел "Режим дозирования").

Комбинированное применение в составе антиангинальной терапии

Применение препарата Раеном совместно с блокаторами медленных кальциевых каналов (БМКК), урежающими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано (см. разделы "Противопоказания" и "Лекарственное взаимодействие"). При комбинированном применении ивабрадина с нитратами и БМКК производными дигидропиридинового ряда, такими как амлодипин, изменения профиля безопасности проводимой терапии отмечено не было. Не установлено, что одновременное применение с БМКК повышает эффективность ивабрадина.

Хроническая сердечная недостаточность

Следует рассматривать вопрос о назначении препарата Раеном только у пациентов со стабильной сердечной недостаточностью. Следует с осторожностью применять препарат Раеном у пациентов с хронической сердечной недостаточностью IV функционального класса по классификации NYHA, из-за ограниченных данных по применению ивабрадина у данной группы пациентов.

Инсульт

Не рекомендуется применение препарата Раеном непосредственно после перенесенного инсульта, т.к. отсутствуют данные по применению ивабрадина в данный период.

Функции зрительного восприятия

Ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза. В настоящее время не было выявлено токсического воздействия ивабрадина на сетчатку глаза при длительном применении (свыше 1 года). При возникновении неожиданных нарушений зрительных функций следует рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата Раеном . Пациентам с пигментной дегенерацией сетчатки (retinitis pigmentosa) препарат Раеном следует принимать с осторожностью.

Меры предосторожности при применении

Артериальная гипотензия

Из-за недостаточного количества клинических данных препарат Раеном следует назначать с осторожностью пациентам с легкой и умеренной артериальной гипотензией.

Препарат Раеном противопоказан при тяжелой артериальной гипотензии (систолическое АД менее 90 мм рт. ст. и диастолическое АД менее 50 мм рт. ст.) (см. раздел "Противопоказания").

Фибрилляция предсердий – нарушения сердечного ритма

Не доказано увеличение риска развития выраженной брадикардии на фоне приема ивабрадина при восстановлении синусового ритма во время фармакологической кардиоверсии. Тем не менее, из-за отсутствия достаточного количества данных, при возможности отсрочить плановую электрическую кардиоверсию, прием препарата Раеном следует прекратить за 24 ч до ее проведения.

Применение у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT или пациентов, принимающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT

Препарат Раеном не следует назначать при врожденном синдроме удлиненного интервала QT, а также в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). При необходимости такой терапии необходим строгий контроль ЭКГ (см. раздел "Особые указания").

Снижение ЧСС, в т.ч. вследствие приема препарата Раеном , может усугубить удлинение интервала QT, что, в свою очередь, может спровоцировать развитие тяжелой формы аритмии, в частности, полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт".

Пациенты с артериальной гипертензией, которым требуется изменение гипотензивной терапии

В исследовании SHIFT случаи повышения АД встречались чаще в группе пациентов, принимавших ивабрадин (7.1%), в сравнении с группой плацебо (6.1%). Такие случаи встречались особенно часто вскоре после изменения гипотензивной терапии; они носили временный характер и не влияли на эффективность ивабрадина. При изменении гипотензивной терапии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, принимающих ивабрадин, требуется мониторинг АД через соответствующие интервалы времени.

Умеренная печеночная недостаточность

При умеренно выраженной печеночной недостаточности (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) терапию препаратом Раеном следует проводить с осторожностью (см. раздел "Режим дозирования").

Тяжелая почечная недостаточность

При тяжелой почечной недостаточности (КК менее 15 мл/мин) терапию препаратом Раеном следует проводить с осторожностью.

Вспомогательные вещества

В состав препарата входит лактоза, поэтому препарат Раеном не рекомендуется пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальное исследование по оценке влияния ивабрадина на способность управлять транспортными средствами было проведено с участием здоровых добровольцев. По его результатам способность управлять автотранспортом не изменялась. Однако в пострегистрационном периоде встречались случаи ухудшения способности управлять транспортными средствами из-за симптомов, связанных с нарушением зрения.

Ивабрадин может вызывать временное изменение световосприятия преимущественно в виде фотопсии (см. раздел "Побочное действие").

Возможное возникновение подобного изменения световосприятия должно приниматься во внимание при управлении транспортными средствами или другими механизмами при резком изменении интенсивности света, особенно в ночное время.

Исследования взаимодействия Альбумина человеческого с другими лекарственными средствами не проводились (неизвестны вследствие отсутствия соответствующих данных в клинических исследованиях, медицинской литературе и отчетах о безопасности).

Фармакодинамическое взаимодействие

Одновременное применение не рекомендуется

Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT

• антиаритмические средства, удлиняющие интервал QT (например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон);
• лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT, не относящиеся к антиаритмическим средствам (например, пимозид, зипрасидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин для в/в введения).

Следует избегать одновременного применения ивабрадина и указанных лекарственных препаратов, поскольку урежение ЧСС может вызвать дополнительное удлинение интервала QT. При необходимости одновременного применения данных препаратов следует тщательно контролировать показатели ЭКГ.

Одновременное применение с осторожностью

Калийнесберегающие диуретики (тиазидные и "петлевые"): гипокалиемия может повысить риск развития аритмии. Поскольку ивабрадин может вызывать брадикардию, сочетание гипокалиемии и брадикардии является предрасполагающим фактором для развития тяжелой формы аритмии, особенно у пациентов с синдромом удлинения интервала QT, как врожденным, так и вызванным воздействием каких-либо веществ.

Фармакокинетическое взаимодействие

Изофермент CYP3A4

Ивабрадин метаболизируется в печени с участием только изофермента CYP3A4 и является очень слабым ингибитором данного цитохрома. Ивабрадин не оказывает существенного влияния на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов (мощных, умеренных и слабых ингибиторов) изофермента CYP3A4. В то же время, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут вступать во взаимодействие с ивабрадином и оказывать клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Было установлено, что ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, а индукторы изофермента CYP3A4 снижают концентрацию ивабрадина в плазме крови.

Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови может увеличивать риск развития выраженной брадикардии (см. раздел "Особые указания").

Одновременное применение противопоказано

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение ивабрадина с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол); антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин); ингибиторы протеазы ВИЧ (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон, противопоказано. Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 - кетоконазол (200 мг 1 раз/сут) или джозамицин (по 1 г 2 раза/сут) - повышают среднюю концентрацию ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз.

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение ивабрадина и дилтиазема или верапамила (препаратов, урежающих сердечный ритм) у здоровых добровольцев и пациентов сопровождалось увеличением AUC ивабрадина в 2-3 раза и дополнительным урежением ЧСС на 5 уд./мин. Одновременное применение противопоказано (см. раздел "Особые указания").

Одновременное применение не рекомендуется

Грейпфрутовый сок

При одновременном применении с грейпфрутовым соком отмечалось повышение экспозиции ивабрадина в 2 раза. Во время терапии препаратом Раеном употребление грейпфрутового сока не рекомендуется

Одновременное применение, требующее осторожности

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение ивабрадина с другими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, флуконазол) возможно, если ЧСС в покое составляет более 70 уд./мин. Рекомендуемая начальная доза ивабрадина – по 2.5 мг 2 раза/сут. Необходим контроль ЧСС.

Индукторы изофермента CYP3A4

Индукторы изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, барбитураты, фенитоин и лекарственные средства, содержащие зверобой продырявленный) могут снижать концентрацию в плазме крови ивабрадина и его активность и потребовать подбора более высокой дозы ивабрадина. Одновременное применение ивабрадина в дозе 10 мг 2 раза/сут и лекарственных средств, содержащих зверобой продырявленный, снижает AUC ивабрадина в 2 раза. Одновременное применение лекарственных средств, содержащих зверобой продырявленный, и ивабрадина не рекомендуется.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Отсутствует клинически значимое влияние на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина при одновременном применении с ингибиторами протонной помпы (омепразол, лансопразол), ингибиторами фосфодиэстеразы-5 (силденафил), ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы (симвастатин), блокаторами медленных кальциевых каналов (амлодипин, лацидипин), дигоксином и варфарином.

Ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.

Одновременное применение ивабрадина и ингибиторов АПФ, АРА II, бета-адреноблокаторов, диуретиков, антагонистов альдостерона, нитратов короткого и пролонгированного действия, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, фибратов, ингибиторов протоновой помпы, гипогликемических средств для приема внутрь, ацетилсалициловой кислоты и других антиагрегантных средств не сопровождалось изменением профиля безопасности проводимой терапии.

Симптомы: передозировка ивабрадина может приводить к выраженной и продолжительной брадикардии.

Лечение: терапия выраженной брадикардии - симптоматическая, проводится в специализированных отделениях. В случае развития брадикардии в сочетании с нарушениями показателей гемодинамики показано симптоматическое лечение с в/в введением бета-адреномиметиков, таких как изопреналин. При необходимости возможна постановка электрокардиостимулятора.