Зорстат и Изокомб

• впервые диагностированные различные формы и локализации туберкулеза,с наличием или отсутствием бактериовыделения (МВТ чувствительные к основным противотуберкулезным препаратам).

Индивидуальный. Начальная доза составляет 5-20 мг. При необходимости дозу повышают с интервалом 4 недели. Симвастатин принимают в 1 раз/сут, вечером. Максимальная доза составляет 40 мг/сут.

Для пациентов, получающих иммунодепрессанты, рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг/сут; максимальная доза - 5 мг/сут.

При тяжелой почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) начальная доза составляет 5-10 мг/сут.

Внутрь.

Взрослым и детям с 13 лет препарат дозируется по рифампицину 10 мг/кг массы тела, но не более 5 таб. Препарат принимают натощак за 30-40 мин до завтрака. Курс лечения - от 2 до 4 мес в зависимости от характера туберкулезного процесса.

При массе тела > 80 кг дополнительно назначают изониазид в вечернее время (общая суточная доза изониазида - 10 мг/кг). По показаниям Изокомб сочетается со стрептомицином (в/м в дозе 15 мг/кг 1 раз/сут).

• гиперчувствительность к изониазиду, рифампицину, пиразинамиду, этамбутолу, пиридоксину;
• беременность и грудное вскармливание;
• детский возраст до 13 лет;
• заболевания печени и ЖКТ в острой фазе;
• заболевания ЦНС (эпилепсия и другие болезни со склонностью к судорожным припадкам);
• заболевания органов зрения (воспаление зрительного нерва, катаракта, диабетическая ретинопатия, воспалительные заболевания глаз);
• подагра;
• тромбофлебит.

Со стороны пищеварительной системы: запор, диарея, потеря аппетита, метеоризм, тошнота, боли в животе, панкреатит, повышение активности АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, мышечные судороги, парестезии, периферическая невропатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможна транзиторная артериальная гипотензия.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгии, миопатия, рабдомиолиз, повышение активности КФК.

Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, увеличение СОЭ, артрит, крапивница, лихорадка, одышка.

Дерматологические реакции: фотосенсибилизация, кожная сыпь, зуд, гиперемия кожи, алопеция.

Прочие: анемия.

Изониазид

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, редко - необычайная утомляемость или слабость, раздражительность, эйфория, бессонница, парестезии, онемение конечностей, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва, полиневрит, психозы, изменение настроения, депрессия. У больных эпилепсией могут учащаться припадки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, стенокардия, повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия, токсический гепатит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гипертермия, артралгия.

Прочие: очень редко - гинекомастия, меноррагия, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям.

Рифампицин

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, эрозивный гастрит, псевдомембранозный энтероколит; повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови, гипербилирубинемия, гепатит.

Аллергические реакции: крапивница, эозинофилия, ангионевротический отек, бронхоспазм, артралгия, лихорадка.

Со стороны ЦНС: головная боль, снижение остроты зрения, атаксия, дезориентация.

Со стороны мочевыделительной системы: нефронекроз, интерстициальный нефрит.

Прочие: лейкопения, дисменорея, индукция порфирии, миастения, гиперурикемия, обострение подагры.

При нерегулярном приеме или при возобновлении лечения после перерыва возможны гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, головная боль, головокружение, миалгия), кожные реакции, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, острая почечная недостаточность.

Пиразинамид

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, металлический привкус во pту, нарушение функции печени (снижение аппетита, болезненность печени, гепатомегалия, желтуха, желтая атрофия печени): обострение пептической язвы.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, нарушения сна, повышенная возбудимость, депрессии; в отдельных случаях - галлюцинации, судороги, спутанность сознания.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: тромбоцитопения, сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, порфирия, гиперкоагуляция, спленомегалия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница.

Прочие: гипертермия, акне, гиперурикемия, обострение подагры, фотосенсибилизация, повышение концентрации сывороточного железа.

Этамбутол

Со стороны нервной системы и органов чувств: слабость, головная боль, головокружение, нарушение сознания, дезориентация, галлюцинации, депрессия, периферический неврит (парестезии в конечностях, онемение, парез, зуд), неврит зрительного нерва (снижение остроты зрения, нарушение цветового восприятия, в основном - зеленого и красного цветов, цветовая слепота, скотома).

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, гастралгия, нарушение функции печени - повышение активности печеночных трансаминаз.

Аллергические реакции: дерматит, кожная сыпь, зуд, артралгия, лихорадка, анафилаксия.

Прочие: гиперурикемия, обострение подагры.

Пиридоксина гидрохлорид

Аллергические реакции, гиперсекреция соляной кислоты, онемение, появление чувства сдавления в конечностях - симптом "чулок" и "перчаток", редко - кожная сыпь, зуд кожи.

Лечение больных многокомпонентным препаратом снижает медикаментозную нагрузку на пациента в 3 раза, что способствует улучшению переносимости лекарств.

Гиполипидемическое средство из группы статинов, ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Является пролекарством, поскольку имеет в своей структуре закрытое лактоновое кольцо, которое после поступления в организм гидролизуется.

Лактоновое кольцо статинов по своей структуре схоже с частью фермента ГМГ-КоА-редуктазы. По принципу конкурентного антагонизма молекула статина связывается с той частью рецептора коэнзима А, где прикрепляется этот фермент. Другая часть молекулы статина ингибирует процесс превращения гидроксиметилглутарата в мевалонат, промежуточный продукт в синтезе молекулы холестерина. Ингибирование активности ГМГ-КоА-редуктазы приводит к серии последовательных реакций, в результате которых снижается внутриклеточное содержание холестерина и происходит компенсаторное повышение активности ЛПНП-рецепторов и соответственно ускорение катаболизма холестерина (Xc) ЛПНП.

Гиполипидемический эффект статинов связан со снижением уровня общего Хс за счет Хс-ЛПНП. Снижение уровня ЛПНП является дозозависимым и имеет не линейный, а экспоненциальный характер.

Статины не влияют на активность липопротеиновой и гепатической липаз, не оказывают существенного влияния на синтез и катаболизм свободных жирных кислот, поэтому их влияние на уровень ТГ вторично и опосредовано через их основные эффекты по снижению уровня Хс-ЛПНП. Умеренное снижение уровня ТГ при лечении статинами, по-видимому, связано с экспрессией ремнантных (апо Е) рецепторов на поверхности гепатоцитов, участвующих в катаболизме ЛППП, в составе которых примерно 30% ТГ.

По данным контролируемых исследований симвастатин повышает уровень Хс-ЛПВП до 14%.

Помимо гиполипидемического действия, статины оказывают положительное влияние при дисфункции эндотелия (доклинический признак раннего атеросклероза), на сосудистую стенку, состояние атеромы, улучшают реологические свойства крови, обладают антиоксидантными, антипролиферативными свойствами. Имеются данные о том, что симвастатин улучшает функцию эндотелия уже через 30 дней терапии.

Применение симвастатина сопровождалось уменьшением частоты сердечно-сосудистых нарушений независимо от исходного уровня Хс-ЛПНП.

Изокомб представляет собой пятикомпонентный препарат, содержащий фиксированное количество изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола и пиридоксина гидрохлорида.

Изониазид оказывает бактерицидное действие на активно делящиеся клетки Mycobacterium tuberculosis. Механизм его действия заключается в угнетении синтеза миколиевых кислот, являющихся компонентом клеточной стенки микобактерий. Для микобактерий туберкулеза минимальная ингибирующая концентрация (МИК) составляет 0.025-0.05 мг/л. Изониазид обладает умеренным действием на медленно- и быстрорастущие атипичные микобактерии.

Рифампицин

Механизм действия рифампицина заключается в угнетении ДНК-зависимой РНК-полимиразы. При туберкулезной инфекции рифампицин оказывает бактерицидное действие на внутриклеточно и внеклеточно расположенные микроорганизмы. Для микобактерий туберкулеза МИК для рифампицина составляет 2 мг/л.

Пиразинамид

Мишенью пиразинамида является ген синтетазы 1 микобактериальной жирной кислоты, участвующий в биосинтезе миколиевой кислоты. Действует на внутриклеточно расположенные микобактерии, хорошо проникает в очаги туберкулезного поражения. Более эффективен в кислой среде.

После приема внутрь симвастатин хорошо абсорбируется из ЖКТ (в среднем 85%). C_max достигается через 4 ч. Прием непосредственно перед едой с низким содержанием жиров не влияет на фармакокинетические параметры симвастатина.

При "первом прохождении" через печень симвастатин биотрансформируется с образованием активных бета-метаболитов. Связывание с белками плазмы составляет 95%.

Концентрация активного метаболита симвастатина в системном кровотоке человека составляет менее 5%.

Выводится в неизмененном виде и в виде метаболитов, главным образом, с желчью - 60-85%; 10-15% - в виде неактивных метаболитов выводится почками.

Изониазид

Прием изониазида внутрь совместно с препаратами, входящими в состав Изокомба, не влияет на скорость его всасывания из желудочнокишечного тракта (ЖКТ). Проникает изониазид во многие ткани и жидкости, включая спиномозговую жидкость (СМЖ). Время достижения максимальной концентрации препарата в крови (C_max ) - 2 часа, величина максимальной концентрации -6.6 мг/л, период полувыведения - 5.8 часа. Высокий С_maxуровень максимальной концентрации и периода полувыведения (Т_1/2)объясняется замедлением экскреции изониазида под влиянием пиразинамида. Изониазид практически не связывается с белками плазмы.

Изониазид до 80-90 % экскретируется с мочой и 10% с калом в течение суток. Основные продукты метаболизма изониазида - N-ацетилизониазид и изоникотиновая кислота.

Рифампицин

После приема Изокомба здоровыми взрослыми максимальная концентрация рифампицина в плазме достигает 16.3 мг/л. При приеме препарата вместе с пищей абсорбция рифампицина снижается на 30%. C_max рифампицина достигается через 1.5-2 часа, T_1/2 составляет около 6 ч. В 3 раза меньше связывается с белками плазмы рифампицин. входящий в состав Изокомба. Около 30% препарата выводится с мочой. Рифампицин метаболизируется в печени. Основной метаболит - дезацетилрифампицип. Вес метаболиты рифампицина обладают антимикробной активностью в отношении микобактерий туберкулеза (МВТ).

Пиразинамид

После приема Изокомба С_maxпиразинамида в плазме достигает 24.1 мг/л через 3 ч. Т_1/2 препарата составляет в среднем 17 ч. Основной активный метаболит пиразинамида пиразиновая кислота. До 70% экскретируются с мочой метаболиты пиразинамида и около 4% - неизмененный препарат.

Этамбутол

После приема Изокомба С_max этамбутола составляет 6.4-7.6 мг/л. Высокая С_max этамбутола объясняется замедлением его экскреции под влиянием изониазида. C_max препарата в плазме (60%) достигается через 2 ч.

Этамбутол экскрегируется с мочой 70% в неизмененном виде в 30% в виде альдегидных и карбоксильных неактивных метаболитов. В среднем 25% препарата связывается с белкам; плазмы.

Пиридоксина гидрохлорид

Всасывается быстро на всем протяжении тонкого кишечника, большее количество абсорбируется в тощей кишке.

Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов (пиридоксаль фосфат и пиридоксаминофосфат). Пиридоксаль фосфат с белками плазмы связывается на 90%. Хорошо проникают во все ткани; накапливаются преимущественно в печени, меньше - в мышцах и ЦНС. Проникает через плаценту, секретируется с грудным молоком. Т_1/2 -15-20 дней. Выводится почками.

Безопасность и эффективность применения симвастатина в педиатрической практике не установлены. Не рекомендуется применять у детей.

С осторожностью применяют симвастатин у пациентов с заболеваниями печени, с хроническим алкоголизмом, при артериальной гипотензии, пониженном или повышенном тонусе скелетных мышц неясной этиологии, при эпилепсии, тяжелой почечной недостаточности.

Перед началом и во время лечения необходим контроль функции печени.

У пациентов, получающих антикоагулянты производны кумарина, перед началом и во время лечения симвастатином следует контролировать протромбиновое время.

Применение симвастатина следует прекратить при значительном увеличении активности КФК или подозрении на миопатию, при развитии острого или тяжелого заболевания, при появлении любого фактора риска, предрасполагающего к развитию почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза.

Не рекомендуется применять симвастатин одновременно с иммунодепрессантами, фибратами, никотиновой кислотой (в дозах, вызывающих гиполипидемию), противогрибковыми препаратами производными азола.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения симвастатина в педиатрической практике не установлены. Не рекомендуется применять у детей.

При одновременном применении усиливается действие непрямых антикоагулянтов (в т.ч. варфарина).

При одновременном применении с цитостатиками, итраконазолом, фибратами, никотиновой кислотой в высоких дозах, иммунодепрессантами повышается риск развития миопатии.

При одновременном применении с дигоксином повышается концентрация дигоксина в плазме крови.

Описан случай развития симптомов рабдомиолиза после однократного приема дозы силденафила у пациента, получающего симвастатин.

Прием изониазида, рифампицина, этамбутола, и, особенно, пиразинамида в комбинированной лекарственной форме значительно повышает антимикробную активность в отношении МБТ. Рифампицин индуцирует некоторые ферменты системы цитохром Р450, ускоряя метаболизм преднизолона, фенитоина, хинидина, пероральных антикоагулянтов, гормональных контрацептивов, противогрибковых препаратов, циметидина, циклоспорина А.

Изониазид снижает связь рифампицина с белками плазмы, пиразинамид замедляет экскрецию рифампицина.

Пара-аминосалициловая кислота (ПАСК) ухудшает абсорбцию рифампицина.

Прием рифампицина с ломефлоксацином и офлоксацином приводит к снижению антимикробной активности этих комбинаций в отношении МБТ.

Антациды, опиоидные анальгетики снижают биодоступность рифампицина.

Изониазид

Ингибиторы МАО увеличивают риск развития побочных эффектов со стороны ЦНС, сердечно-сосудистой системы.

Пиридоксин, глутаминовая кислота уменьшают риск развития побочных эффектов изониазида.

Совместный прием изониазида и циклосерина увеличивает риск развития нейротоксических побочных эффектов.

Пиразинамид

Пиразипамид повышает концентрацию изониазида и рифампицина в сыворотке крови, замедляя их экскрецию. При приеме рифампицина совместно с пиразинамидом повышается риск развития гепатотоксических реакций.

Этамбутол

Гидроксид алюминия снижает абсорбцию этамбутола.

Прием этамбутола с аминогликозидами, ципрофлоксацином, имипенемом, карбамазепином, солями лития, хинином усиливает риск нейротоксического действия препарата.

Этамбутол усиливает антимикробную активность других противотуберкулезных препаратов.

Пиридоксина гидрохлорид

Пиридоксина гидрохлорид ослабляет действие леводопы при совместном их применении. Пиридоксина гидрохлорид снижает риск развития токсического действия противотуберкулезных препаратов на ЦНС и периферическую нервную систему.