Зорстат и Разатас

Лечение эректильной дисфункции у взрослых мужчин.

Индивидуальный. Начальная доза составляет 5-20 мг. При необходимости дозу повышают с интервалом 4 недели. Симвастатин принимают в 1 раз/сут, вечером. Максимальная доза составляет 40 мг/сут.

Для пациентов, получающих иммунодепрессанты, рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг/сут; максимальная доза - 5 мг/сут.

При тяжелой почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) начальная доза составляет 5-10 мг/сут.

Для развития эффекта необходима сексуальная стимуляция.

Для приема внутрь. Рекомендуемая доза 100 мг принимается по необходимости, приблизительно за 15-30 мин до сексуальной активности.

В зависимости от индивидуальной эффективности и переносимости, доза может быть увеличена максимально до 200 мг или снижена до 50 мг. Максимальная рекомендуемая кратность применения - 1 раз/сут.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени тяжести (классы А или В по шкале Чайлда-Пью) следует начинать лечение с минимальной эффективной дозы и корректировать ее в зависимости от переносимости.

Повышенная чувствительность к аванафилу, одновременное применение с органическими нитратами или донаторами оксида азота (например, амилнитрит) в любых формах, инфаркт миокарда, инсульт или угрожающие жизни эпизоды аритмии в течение последних 6 месяцев, артериальная гипотензия в покое (АД<90/50 мм рт. ст.) или артериальная гипертензия (АД>170/100 мм рт.ст.), нестабильная стенокардия, стенокардия, связанная с половым актом, застойная сердечная недостаточность II функционального класса и выше по NYHA, нарушения функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлда-Пью), нарушения функции почек тяжелой степени (КК<30 мл/мин), потеря зрения на один глаз вследствие передней неартериитной ишемической нейропатии зрительного нерва, независимо от того, был ли или нет этот эпизод связан с предшествующим применением ингибиторов ФДЭ5, подтвержденные наследственные дегенеративные заболевания сетчатки, одновременное применение со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат (потенциальный риск развития симптоматической гипотензии), одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (включая кетоконазол, ритонавир, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, саквинавир и телитромицин).

С осторожностью: у пациентов с обструкцией оттока крови из левого желудочка (например, при аортальном стенозе, идиопатическом гипертрофическом субаортальном стенозе); у пациентов, имеющих анатомическую деформацию полового члена (угловое искривление, фиброз кавернозных тел или болезнь Пейрони); у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкоз); у пациентов с нарушениями свертывания крови; у пациентов с язвой желудка в активной фазе; одновременный прием с альфа-адреноблокаторами.

Со стороны пищеварительной системы: запор, диарея, потеря аппетита, метеоризм, тошнота, боли в животе, панкреатит, повышение активности АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, мышечные судороги, парестезии, периферическая невропатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможна транзиторная артериальная гипотензия.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгии, миопатия, рабдомиолиз, повышение активности КФК.

Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, увеличение СОЭ, артрит, крапивница, лихорадка, одышка.

Дерматологические реакции: фотосенсибилизация, кожная сыпь, зуд, гиперемия кожи, алопеция.

Прочие: анемия.

Со стороны иммунной системы: редко - сезонная аллергия.

Со стороны обмена веществ: редко - подагра, увеличение массы тела, повышение температуры тела.

Нарушения психики: редко - бессонница, преждевременная эякуляция, аффект неадекватности.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, сонливость, синусовая головная боль; редко - психомоторная гиперактивность.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - "приливы" крови к коже; нечасто - ощущение сердцебиения, "приливы" жара, изменения ЭКГ, увеличение ЧСС; редко - повышение АД, шум при аускультации сердца, стенокардия, тахикардия, артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа; нечасто - отек слизистой оболочки придаточных пазух носа, одышка при физической нагрузке; редко - ринорея, отек слизистой оболочки верхних дыхательных путей.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - диспепсия, тошнота, рвота, чувство дискомфорта в желудке, повышение активности печеночных ферментов, повышение концентрации билирубина в крови; редко - сухость во рту, гастрит, боль внизу живота, диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в спине, напряженность мышц; редко - боль в боку, миалгия, спазмы мышц.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - поллакиурия, наличие крови в моче, повышение уровня ПСА, повышение концентрации креатинина в крови.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко - спонтанная эрекция, генитальный зуд, нарушения со стороны полового члена, повышение уровня ПСА.

Общие расстройства: нечасто - повышенная утомляемость.

Гиполипидемическое средство из группы статинов, ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Является пролекарством, поскольку имеет в своей структуре закрытое лактоновое кольцо, которое после поступления в организм гидролизуется.

Лактоновое кольцо статинов по своей структуре схоже с частью фермента ГМГ-КоА-редуктазы. По принципу конкурентного антагонизма молекула статина связывается с той частью рецептора коэнзима А, где прикрепляется этот фермент. Другая часть молекулы статина ингибирует процесс превращения гидроксиметилглутарата в мевалонат, промежуточный продукт в синтезе молекулы холестерина. Ингибирование активности ГМГ-КоА-редуктазы приводит к серии последовательных реакций, в результате которых снижается внутриклеточное содержание холестерина и происходит компенсаторное повышение активности ЛПНП-рецепторов и соответственно ускорение катаболизма холестерина (Xc) ЛПНП.

Гиполипидемический эффект статинов связан со снижением уровня общего Хс за счет Хс-ЛПНП. Снижение уровня ЛПНП является дозозависимым и имеет не линейный, а экспоненциальный характер.

Статины не влияют на активность липопротеиновой и гепатической липаз, не оказывают существенного влияния на синтез и катаболизм свободных жирных кислот, поэтому их влияние на уровень ТГ вторично и опосредовано через их основные эффекты по снижению уровня Хс-ЛПНП. Умеренное снижение уровня ТГ при лечении статинами, по-видимому, связано с экспрессией ремнантных (апо Е) рецепторов на поверхности гепатоцитов, участвующих в катаболизме ЛППП, в составе которых примерно 30% ТГ.

По данным контролируемых исследований симвастатин повышает уровень Хс-ЛПВП до 14%.

Помимо гиполипидемического действия, статины оказывают положительное влияние при дисфункции эндотелия (доклинический признак раннего атеросклероза), на сосудистую стенку, состояние атеромы, улучшают реологические свойства крови, обладают антиоксидантными, антипролиферативными свойствами. Имеются данные о том, что симвастатин улучшает функцию эндотелия уже через 30 дней терапии.

Применение симвастатина сопровождалось уменьшением частоты сердечно-сосудистых нарушений независимо от исходного уровня Хс-ЛПНП.

Ингибитором ФДЭ 5 типа (ФДЭ5). Обладает специфичностью в отношении циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). После того, как в результате сексуальной стимуляции происходит местное высвобождение оксида азота, ингибирование ФДЭ5 аванафилом вызывает увеличение концентрации цГМФ в пещеристых телах полового члена. Это приводит к расслаблению гладких мышц и притоку крови в ткани полового члена, таким образом, вызывая эрекцию. Действие аванафила не развивается в отсутствие сексуальной стимуляции.

В исследованиях in vitro показано, что аванафил обладает высокой избирательностью в отношении ФДЭ5. Он оказывает более выраженное влияние на ФДЭ5, чем на другие известные фосфодиэстеразы (более чем в 100 раз сильнее, чем на ФДЭ6; более чем в 1000 раз сильнее, чем на ФДЭ4, ФДЭ8 и ФДЭ10; более чем в 5000 раз сильнее, чем на ФДЭ2 и ФДЭ7; более чем в 10000 раз сильнее, чем на ФДЭ1, ФДЭЗ. ФДЭ9 и ФДЭ11).

Аванафил более чем в 100 раз сильнее действует на ФДЭ5, чем на ФДЭ6, которая обнаруживается в сетчатке глаза и отвечает за передачу светового сигнала. Также важно то, что аванафил проявляет приблизительно в 20000 раз большую селективность в отношении ФДЭ5, чем в отношении ФДЭЗ (фермента, обнаруживаемого в сердце и кровеносных сосудах, и который принимает участие в контроле сократимости миокарда).

В исследовании с проведением плетизмографии полового члена (RigiScan) у некоторых мужчин аванафил (в дозе 200 мг) уже через 20 мин после приема вызывал эрекцию такой силы, которая считается достаточной для пенетрации (твердость 60 % согласно оценке с помощью RigiScan). Общий ответ на прием аванафила у этих лиц был статистически значимым, по сравнению с плацебо, в интервале времени от 20 до 40 мин.

После приема внутрь симвастатин хорошо абсорбируется из ЖКТ (в среднем 85%). C_max достигается через 4 ч. Прием непосредственно перед едой с низким содержанием жиров не влияет на фармакокинетические параметры симвастатина.

При "первом прохождении" через печень симвастатин биотрансформируется с образованием активных бета-метаболитов. Связывание с белками плазмы составляет 95%.

Концентрация активного метаболита симвастатина в системном кровотоке человека составляет менее 5%.

Выводится в неизмененном виде и в виде метаболитов, главным образом, с желчью - 60-85%; 10-15% - в виде неактивных метаболитов выводится почками.

После приема внутрь аванафил быстро всасывается. С_max в плазме крови достигается в течение 0.5-0.75 ч после приема. При приеме аванафила вместе с жирной пищей скорость всасывания снижается, средняя задержка Т_max составляет 1.25 ч, а средняя величина снижения С_max - 39%. Влияния на величину экспозиции (AUC) не отмечалось. Считается, что небольшие изменения С_max аванафила имеют минимальное клиническое значение.

Фармакокинетика аванафила в рекомендованном диапазоне доз пропорциональна дозе. Выводится преимущественно в результате метаболизма, происходящего в печени, в основном, при участии изофермента CYP3A4. Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола и ритонавира) сопровождается увеличением экспозиции аванафила в плазме крови.

Связывание аванафила с белками плазмы составляет приблизительно 99% и не зависит от концентрации активного вещества, возраста, функции печени и почек. При приеме аванафила в дозе 200 мг 2 раза/сут в течение 7 дней кумуляции препарата в плазме крови не происходило. С учетом данных измерения концентрации аванафила в сперме здоровых добровольцев через 45-90 мин после приема аванфила, в сперме может появиться менее 0.0002% введенной дозы

Метаболизируется преимущественно при участии микросомальных изоферментов печени CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (дополнительный путь). Концентрация главных циркулирующих метаболитов М4 и Ml6 в плазме крови составляла соответственно 23% и 29% от концентрации исходного вещества. Селективность метаболита М4 в отношении ФДЭ была сходна с характеристиками аванафила, а ингибиторная активность in vitro в отношении ФДЭ5 составляла 18% от активности аванафила. Таким образом, метаболит М4 обеспечивает около 4% общей фармакологической активности препарата. Метаболит Ml6 не обладает активностью в отношении ФДЭ5.

Аванафил выводится в виде метаболитов, преимущественно с калом (около 63%), в меньшей степени - с мочой (около 21%).

Терминальный T_1/2 аванафила составляет около 6-17 ч.

Не предназначен для применения у женщин.

Безопасность и эффективность применения симвастатина в педиатрической практике не установлены. Не рекомендуется применять у детей.

С осторожностью применяют симвастатин у пациентов с заболеваниями печени, с хроническим алкоголизмом, при артериальной гипотензии, пониженном или повышенном тонусе скелетных мышц неясной этиологии, при эпилепсии, тяжелой почечной недостаточности.

Перед началом и во время лечения необходим контроль функции печени.

У пациентов, получающих антикоагулянты производны кумарина, перед началом и во время лечения симвастатином следует контролировать протромбиновое время.

Применение симвастатина следует прекратить при значительном увеличении активности КФК или подозрении на миопатию, при развитии острого или тяжелого заболевания, при появлении любого фактора риска, предрасполагающего к развитию почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза.

Не рекомендуется применять симвастатин одновременно с иммунодепрессантами, фибратами, никотиновой кислотой (в дозах, вызывающих гиполипидемию), противогрибковыми препаратами производными азола.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения симвастатина в педиатрической практике не установлены. Не рекомендуется применять у детей.

Перед применением аванафила врач должен принять во внимание потенциальный риск развития кардиологических осложнений на фоне сексуальной активности у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Аванафил обладает свойствами вазодилататора, обусловливая небольшое и преходящее снижение АД. и, таким образом, потенцирует гипотензивный эффект нитратов. У пациентов, у которых имеется обструкция оттока крови из левого желудочка, например, при аортальном стенозе и идиопатическом гипертрофическом субаортальном стенозе, может наблюдаться особая чувствительность к действию вазодилататоров, в т.ч. ингибиторов ФДЭ5.

Пациентам, у которых эрекция продолжается 4 ч и более (приапизм), следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью.

Аванафил следует с осторожностью применять у пациентов, имеющих анатомическую деформацию полового члена (угловое искривление, фиброз кавернозных тел или болезнь Пейрони), а также у пациентов с заболеваниями, которые могут предрасполагать к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкоз).

Имеются сообщения о нарушениях зрения и случаях развития передней неартериитной ишемической нейропатии зрительного нерва в связи с применением других ингибиторов ФДЭ5. В случае развития внезапного нарушения зрения пациенту следует рекомендовать немедленно прекратить прием аванафила и проконсультироваться с врачом.

Информация по безопасности применения аванафила у пациентов с нарушениями свертывания крови и язвой желудка в активной фазе отсутствует. В связи с этим, аванафил следует назначать таким пациентам лишь после тщательного сопоставления пользы и риска.

У пациентов с признаками гемодинамической нестабильности на фоне терапии только альфа-адреноблокаторами имеется повышенный риск развития симптоматической гипотензии в случае одновременного приема аванафила. У пациентов со стабильными показателями гемодинамики на фоне проведения терапии альфа-адреноблокаторами прием аванафила следует начинать в минимальной дозе 50 мг. У пациентов, уже получающих аванафил в оптимально подобранной дозе, терапию альфа-адреноблокаторами следует начинать в минимальной дозе. Ступенчатое повышение дозы альфа- адреноблокаторов может ассоциироваться с дополнительным снижением АД после приема аванафила. На безопасность комбинированного применения аванафила и альфа-адреноблокаторов могут оказывать влияние недостаточность внутрисосудистого объема жидкости и применение других антигипертензивных лекарственных препаратов.

Безопасность и эффективность применения комбинаций аванафила с другими ингибиторами ФДЭ5 или другими препаратами для лечения эректильной дисфункции не изучены. Пациентам следует рекомендовать избегать приема аванафила в подобных комбинациях.

При употреблении этанола (алкоголя) в комбинации с аванафилом возможно повышение риска развития симптоматической артериальной гипотензии. Следует обратить внимание пациентов на то, что одновременный прием аванафила и этанола (алкоголя) может сопровождаться повышенной вероятностью развития артериальной гипотензии, головокружения или обморочных состояний. Врачи должны дать пациентам рекомендации в отношении мероприятий при появлении постуральных гипотензивных симптомов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Аванафил оказывает минимальное влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. Поскольку в клинических исследованиях аванафила сообщалось о возможности развития головокружения и нарушений зрения, прежде чем начать управлять транспортом или работать с механизмами, пациентам следует знать, как они реагируют на прием аванафила.

При одновременном применении усиливается действие непрямых антикоагулянтов (в т.ч. варфарина).

При одновременном применении с цитостатиками, итраконазолом, фибратами, никотиновой кислотой в высоких дозах, иммунодепрессантами повышается риск развития миопатии.

При одновременном применении с дигоксином повышается концентрация дигоксина в плазме крови.

Описан случай развития симптомов рабдомиолиза после однократного приема дозы силденафила у пациента, получающего симвастатин.

Противопоказано одновременное применение аванафила и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (включая кетоконазол, ритонавир, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, саквинавир и телитромицин).

У пациентов, получающих сопутствующую терапию умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (включая эритромицин, ампренавир, апрепитант, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир и верапамил), максимальная рекомендованная доза аванафила не должна превышать 100 мг, а интервал между дозами должен составлять не менее 48 ч.

Показано, что у здоровых людей аванафил, по сравнению с плацебо, усиливает гипотензивный эффект нитратов. Предполагается, что это обусловлено сочетанным действием нитратов и аванафила на механизм, включающий оксид азота и цГМФ. В связи с этим применение аванафила противопоказано у пациентов, получающих органические нитраты или соединения-донаторы оксида азота (например, амилнитрит) в любых формах. У пациента, нуждающегося в применении нитратов в связи с угрожающим жизни патологическим состоянием и не более чем за 12 ч до этого принявшего аванафил, вероятность развития значительного и потенциально опасного снижения АД возрастает. При таких обстоятельствах нитраты следует применять лишь в условиях тщательного медицинского наблюдения и надлежащего гемодинамического мониторинга.

Аванафил, являясь вазодилататором, может вызывать снижение АД. При применении аванфила в сочетании с другими лекарственными препаратами, снижающими АД, возникновение аддитивных эффектов может привести к развитию симптоматической артериальной гипотензии, проявляющейся головокружением, ощущением "легкости в голове", синкопальным или пресинкопальным состоянием.

Пациенты с обструкцией выносящего тракта левого желудочка (аортальный стеноз, идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз) и пациенты с тяжелым нарушением вегетативного контроля АД могут отличаться особенной чувствительностью к действию вазодилататоров, включая аванафил.

При изучении гемодинамического взаимодействия аванафила с доксазозином и тамсулозином возможно клинически значимое изменение АД.

При изучении взаимодействия эналаприла и аванафила наблюдалось статистически значимое изменение максимального снижения диастолического давления в положении лежа на спине по отношению к исходному значению; через 4 ч после приема аванафила АД возвращалось к исходному уровню. Аванафил не оказывал влияния на фармакокинетику амлодипина, но амлодипин вызывал увеличение максимальной и общей экспозиции аванафила на 28% и 60% соответственно

При употреблении этанола в комбинации с аванафилом повышается риск развития артериальной гипотензии с клиническими симптомами.

Аванафил является субстратом изофермента CYP3A4 и метаболизируется преимущественно этим изоферментом. Исследования показали, что лекарственные средства, ингибирующие изофермент CYP3A4, способны увеличивать экспозицию аванафила.

Кетоконазол (в дозе 400 мг/сут), селективный и сильный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывал увеличение C_max и экспозиции (AUC) аванафила (после однократного приема в дозе 50 мг) в 3 раза и 14 раз соответственно, и увеличение T_1/2 аванафила приблизительно до 9 ч. Ритонавир (в дозе 600 мг 2 раза/сут), сильный ингибитор изофермента CYP3A4, ингибирующий также изофермент CYP2C9, вызывал увеличение С_max и AUC аванафила (после однократного приема в дозе 50 мг) приблизительно в 2 раза и 13 раз и увеличение Т_1/2 аванафила приблизительно до 9 ч. Другие сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (итраконазол, вориконазол, кларитромицин, нефазодон, саквинавир, нелфинавир, индинавир, атазанавир и телитромицин), вероятно, характеризуются аналогичным действием. В связи с этим одновременное применение аванафила и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 противопоказано.

Эритромицин (в дозе 500 мг 2 раза/сут), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывал увеличение С_max и AUC аванафила (после однократного приема в дозе 200 мг) приблизительно в 2 раза и 3 раза, соответственно, и увеличение Т_1/2 аванафила приблизительно до 8 ч. Другие умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (ампренавир, апрепитант, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир и верапамил), вероятно, оказывают аналогичное действие. В связи с этим у пациентов, одновременно принимающих умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, максимальная рекомендуемая доза аванафила составляет 100 мг, а интервал между приемами должен быть не менее 48 ч.

Хотя специфические взаимодействия не изучались, другие ингибиторы изофермента CYP3A4, в т.ч. грейпфрутовый сок, возможно, также увеличивают экспозицию аванафила. Пациентам следует рекомендовать избегать приема грейпфрутового сока в течение 24 ч перед применением аванафила.

Амлодипин (в дозе 5 мг/сут) вызывал увеличение С_max и AUC аванафила (после приема однократной дозы 200 мг) приблизительно на 28% и 60% соответственно. Эти изменения экспозиции представляются клинически малозначимыми. При этом изменения концентрации аванафила или амлодипина в плазме после приема однократной дозы не наступало.

Потенциальное влияние индукторов CYP, в частности, индукторов изофермента CYP3A4 (бозентана, карбамазепина, эфавиренза, фенобарбитала и рифампина) на фармакокинетику и эффективность аванафила не изучалось. Одновременное применение аванафила и индукторов CYP450 не рекомендуется, поскольку при этом возможно снижение эффективности аванафила.

Доклинические исследования показали развитие аддитивного гипотензивного эффекта при применении ингибиторов ФДЭ5 совместно с риоцигуатом. В клинических исследованиях было показано, что риоцигуат усиливает гипотензивный эффект ингибиторов ФДЭ5. У исследуемой популяции не выявлено доказательств благоприятных клинических эффектов при использовании данной комбинации. Совместное применение риоцигуата с ингибиторами ФДЭ5, в т. ч. с аванафилом противопоказано.