Зофран и Реасанз

• предупреждение и устранение тошноты и рвоты, вызванных проведением цитостатической химио- или радиотерапии;
• предупреждение и устранение тошноты и рвоты в послеоперационном периоде.

• острая сердечная недостаточность у пациентов с нормальным или повышенным АД одновременно со стандартной терапией острой сердечной недостаточности, в т.ч. "петлевыми" диуретиками.

Тошнота и рвота, вызванные химиотерапией и/или радиотерапией

Выбор режима дозирования определяется эметогенностью противоопухолевой терапии.

Взрослые

При умеренной эметогенной химиотерапии или радиотерапии препарат вводят в дозе 8 мг в/в (медленно) или в/м непосредственно перед началом химио- или радиотерапии.

Пациентам, получающим высокоэметогенную химиотерапию, например, цисплатин в высоких дозах, Зофран можно назначать в виде однократной в/в или в/м инъекции в дозе 8 мг непосредственно перед проведением химиотерапии. Зофран в дозе от 8 мг до 32 мг необходимо вводить только путем в/в инфузии после растворения препарата в 50-100 мл 0.9% раствора натрия хлорида или в другом совместимом инфузионном растворе в течение 15 мин и более. Другой способ заключается во введении Зофрана в дозе 8 мг медленно в/в или в/м непосредственно перед химиотерапией с последующим назначением двух инъекций препарата в/в или в/м в дозе 8 мг с интервалом 2-4 ч или использовании постоянной инфузии препарата со скоростью 1 мг/ч в течение 24 ч.

В случае проведения высокоэметогенной противоопухолевой терапии эффективность Зофрана может быть усилена дополнительным однократным в/в введением дексаметазона натрия фосфата в дозе 20 мг до начала химиотерапии. Пероральные или ректальные лекарственные формы Зофрана рекомендованы для предотвращения отсроченной или продолжающейся рвоты по истечении первых суток после проведения химиотерапии.

Дети и подростки в возрасте от 6 мес до 17 лет

Детям с площадью поверхности тела менее 0.6 м² начальную дозу 5 мг/м² вводят в/в непосредственно перед проведением химиотерапии, с последующим приемом Зофрана внутрь в дозе 2 мг (в форме сиропа) через 12 ч. В течение 5 дней после курса лечения терапию продолжают, принимая Зофран внутрь в дозе 2 мг 2 раза/сут.

Детям с площадью поверхности тела 0.6-1.2 м² Зофран вводят в/в однократно в дозе 5 мг/м² непосредственно перед проведением химиотерапии, с последующим приемом препарата внутрь в дозе 4 мг через 12 ч. Прием Зофрана внутрь в дозе 4 мг 2 раза/сут может быть продолжен еще в течение 5 дней после проведения курса химиотерапии.

Детям с площадью поверхности тела более 1.2 м² начальную дозу 8 мг вводят в/в непосредственно перед проведением химиотерапии, с последующим приемом препарата внутрь в дозе 8 мг через 12 ч. Прием Зофрана внутрь в дозе 8 мг 2 раза/сут может быть продолжен еще в течение 5 дней после проведения курса химиотерапии.

В качестве альтернативы детям в возрасте 6 мес и старше Зофран вводят в/в однократно в дозе 0.15 мг/кг (не более 8 мг) непосредственно перед проведением химиотерапии. Эту дозу можно вводить повторно каждые 4 ч, всего не более трех доз в общей сложности. Прием Зофрана внутрь в дозе 4 мг 2 раза/сут может быть продолжен еще в течение 5 дней после проведения курса химиотерапии. Дозы не должны превышать рекомендованные для взрослых.

Другие категории пациентов

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы Зофрана не требуется.

Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы Зофрана не требуется.

При нарушениях функции печени клиренс ондансетрона существенно снижен, T_1/2 увеличен у пациентов с нарушениями функции печени умеренной и тяжелой степени. Суточная доза Зофрана не должна превышать 8 мг.

У пациентов с замедленным метаболизмом спартеина и дебризохина T_1/2 ондансетрона не изменен. Следовательно, при повторном введении Зофрана его концентрация в плазме не будет отличаться от таковой в общей популяции. Поэтому таким пациентам коррекции суточной дозы или частоты приема ондансетрона не требуется.

Тошнота и рвота в послеоперационном периоде

Взрослые

Для предотвращения тошноты и рвоты в послеоперационном периоде рекомендуется однократная в/м или медленная в/в инъекция Зофрана в дозе 4 мг во время вводного наркоза.

Для лечения тошноты и рвоты в послеоперационном периоде Зофран вводят однократно в дозе 4 мг в/м или медленно в/в.

Дети и подростки в возрасте от 1 мес до 17 лет

Для предотвращения тошноты и рвоты в послеоперационном периоде у детей, подвергающихся оперативному вмешательству под общей анестезией, Зофран можно назначать в дозе 0.1 мг/кг (максимально до 4 мг) в виде медленной в/в инъекции до, во время или после вводного наркоза или после операции.

Для купирования тошноты и рвоты, развившейся в послеоперационном периоде, рекомендуется медленная в/в инъекция Зофрана в дозе 0.1 мг/кг (максимально до 4 мг).

Другие категории пациентов

Имеется ограниченный опыт применения Зофрана для предотвращения и купирования послеоперационной тошноты и рвоты у пациентов пожилого возраста, хотя Зофран хорошо переносится пациентами старше 65 лет, получающими химиотерапию.

Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы Зофрана не требуется.

При нарушениях функции печени клиренс ондансетрона существенно снижен, T_1/2 увеличен у пациентов с нарушениями функции печени умеренной и тяжелой степени. Суточная доза Зофрана не должна превышать 8 мг.

Пациенты с медленным метаболизмом спартеина/дебризохина

У пациентов с медленным метаболизмом спартеина и дебризохина T_1/2 ондансетрона не изменен. Следовательно, при повторном введении Зофрана его концентрация в плазме не будет отличаться от таковой в общей популяции. Поэтому таким пациентам коррекции суточной дозы или частоты приема ондансетрона не требуется.

Правила приготовления растворов и использования препарата

Для разведения инъекционного раствора могут применяться следующие растворы: 0.9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, раствор Рингера, 10% раствор маннитола, 0.3% раствор калия хлорида и 0.9% раствор натрия хлорида, 0.3% раствор калия хлорида и 5% раствор декстрозы.

Инфузионный раствор должен быть приготовлен непосредственно перед использованием. В случае необходимости готовый инфузионный раствор может храниться до использования максимально в течение 24 ч при температуре от 2° до 8°С.

Во время проведения инфузии защиты от света не требуется; разведенный инъекционный раствор сохраняет свою стабильность как минимум в течение 24 ч при естественном свете или нормальном освещении.

Реасанз предназначен для применения в стационаре, только для в/в введения.

Препарат следует разводить непосредственно перед применением.

Содержимое флакона предназначено только для однократного применения.

Перед применением препарата Реасанз следует стабилизировать систолическое АД на уровне выше 125 мм рт.ст.

Дозу препарата Реасанз следует подбирать, исходя из массы тела пациента (см. Таблицу 1). Препарат следует вводить в виде непрерывной в/в инфузии в течение 48 ч. Рекомендуемая доза составляет 30 мкг/кг/сут. Следует проводить две последовательные в/в инфузии (по 24 ч каждая) при постоянной скорости введения 10 мл/ч.

Таблица 1. Объем препарата Реасанз, концентрата для приготовления раствора для инфузии, который следует развести в 250 мл 5% стерильного раствора декстрозы (глюкозы) для приготовления одной 24-часовой в/в инфузии

Коррекция дозы

Следует регулярно контролировать АД во время введения препарата Реасанз. Если уровень систолического АД снижается более чем на 40 мм рт.ст. относительно исходного значения, но при этом остается на уровне выше 100 мм рт.ст. или если систолическое АД снижается у пациента ниже уровня 100 мм рт.ст., следует предпринять следующие меры (см. Таблицу 2).

Таблица 2.

* Эти значения АД должны быть подтверждены двумя измерениями, проведенными с интервалом 15 минут.

Применение препарата у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени (СКФ <30 мл/мин/1.73 м²) не изучалось. Препарат может применяться только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести (СКФ ≥30 и ≤75 мл/мин/1.73 м²) не требуется коррекция дозы при применении препарата.

У пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется.

Изменение режима дозирования в зависимости от пола, возраста или этнической принадлежности не требуется.

Безопасность и эффективность применения препарата Реасанз у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Указания по применению

Приготовление раствора для инфузии следует проводить с соблюдением правил асептики.

Препарат Реасанз не следует смешивать с любыми другими лекарственными препаратами.

1. С помощью стерильного шприца следует набрать требуемое количество концентрата для приготовления раствора для инфузии, исходя из массы тела пациента (см. Таблицу 3), и ввести его в емкость для инфузии, содержащую 250 мл 5% стерильного раствора декстрозы (глюкозы).

Таблица 3. Объем препарата Реасанз, концентрата для приготовления раствора для инфузии, который следует набрать с помощью стерильного шприца

2. Следует перемешать содержимое емкости для инфузии, аккуратно покачивая ее из стороны в сторону. Не следует трясти емкость для инфузии.

3. Во избежание микробиологического загрязнения необходимо начать применение приготовленного раствора не позднее 4 ч после его приготовления (при условии хранения при комнатной температуре (20-25°С)).

4. Необходимо приготовить инфузионную систему с отдельным в/в катетером (возможно использование многоканального катетера).

5. Рекомендуется применение инфузионных фильтров с порами 0.2 мкм.

6. Следует промыть инфузионную систему и инфузионный фильтр приготовленным раствором препарата Реасанз (15 мл) из емкости для в/в инфузии.

7. Начинать в/в инфузию препарата следует, установив скорость инфузии 10 мл/ч в течение 24 ч.

8. Таким же образом следует приготовить к применению вторую емкость для в/в инфузии незадолго до окончания первой в/в инфузии.

9. Начинать вторую 24-часовую в/в инфузию следует сразу после окончания первой:

• если в течение первой в/в инфузии не производилась коррекция дозы препарата, начинать вторую в/в инфузию следует, установив скорость инфузии 10 мл/ч в течение 24 ч;
• если в течение первой в/в инфузии скорость инфузии была уменьшена с 10 мл/ч до 5 мл/ч, начинать вторую в/в инфузию следует, установив скорость инфузии 5 мл/ч в течение 24 ч.

Неиспользованный раствор во флаконе или инфузионной системе следует утилизировать по прошествии 24 ч.

Следует избегать воздействия прямых солнечных лучей на приготовленный раствор.

Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Повышенная чувствительность к ондансетрону; одновременное применение ондансетрона с апоморфином; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст - в зависимости от показаний и лекарственной формы; врожденный синдром удлинения интервала QT.

С осторожностью: у пациентов с повышенной чувствительностью к другим антагонистам 5HT₃ - рецепторов, с нарушениями сердечного ритма и проводимости, со значительными нарушениями водно-электролитного баланса; у пациентов с удлинением или риском удлинения интервала QTc, включая пациентов с нарушениями водно-электролитного баланса, хронической сердечной недостаточностью, брадиаритмией, или у пациентов, принимающих другие лекарственные препараты, которые могут вызывать удлинение интервала QT, нарушения водно-электролитного баланса или снижение ЧСС; у пациентов, получающих антиаритмические средства и бета-адреноблокаторы; у пациентов с подострой непроходимостью кишечника; при одновременном применении с другими серотонинергическими лекарственными препаратами.

• шок различной этиологии;
• обструкция выносящего тракта левого желудочка (в т.ч. аортальный стеноз тяжелой степени, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности);
• повышенная чувствительность к серелаксину или любым другим компонентам, входящим в состав препарата.

С осторожностью следует применять препарат одновременно с вазодилатирующими и/или антигипертензивными средствами.

У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин/1.73 м²) применение возможно лишь в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), иногда (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Аллергические реакции: редко - реакции гиперчувствительности немедленного типа, в ряде случаев тяжелой степени, включая анафилаксию.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; иногда - судороги, двигательные расстройства (включая экстрапирамидные симптомы, такие как дистония, окулогирный криз /судорога взора/ и дискинезия) при отсутствии стойких клинических последствий; редко - головокружение во время быстрого в/в введения.

Со стороны органа зрения: редко - преходящие расстройства зрения (затуманенное зрение), главным образом, во время в/в введения; очень редко - транзиторная слепота, главным образом, во время в/в введения. Большинство случаев слепоты благополучно разрешились в течение 20 мин. Большинство пациентов получали химиотерапевтические препараты, содержащие цисплатин. В некоторых случаях транзиторная слепота была кортикального генеза.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - аритмия, боль в грудной клетке, как сопровождающаяся, так и не сопровождающаяся снижением сегмента ST, брадикардия, снижение АД; часто - чувство жара или приливы; очень редко - транзиторные изменения ЭКГ, включая удлинение интервала QT, преимущественно, при в/в введении.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор; иногда - бессимптомное повышение печеночных проб (в основном, наблюдалось у пациентов, получающих химиотерапию цисплатином).

Местные реакции: часто - местные реакции в месте в/в введения.

Прочие: иногда - икота.

При применении препарата наиболее частым нежелательным явлением было снижение АД (3.3%).

Преимущественно отмечались нежелательные явления легкой и средней степени тяжести. У незначительного числа пациентов, получавших препарат Реасанз (5.4%), в/в инфузия препарата была прекращена вследствие развития нежелательных явлений.

Ниже приведены нежелательные явления, отмечавшиеся при применении препарата в ходе клинических исследований. Нежелательные явления распределены в соответствии с частотой возникновения. Для оценки частоты использованы следующие критерии (согласно классификации ВОЗ): очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное снижение АД.

Изменения лабораторных показателей

В контролируемых клинических исследованиях не отмечалось каких-либо клинически значимых изменений лабораторных показателей (содержания электролитов в сыворотке крови, биохимических показателей, нарушения функции печени, концентрации глюкозы в плазме крови), связанных с применением препарата Реасанз. У 7% пациентов в группе применения серелаксина и у 6% пациентов в группе применения плацебо развивалась гипокалиемия, однако различий в содержании калия в сыворотке крови выявлено не было.

При применении препарата в клинических исследованиях снижение гемоглобина, количества эритроцитов и гематокрита более чем на 20% через 2 недели после начала лечения отмечалось в группе применения препарата Реасанз у 1.5%, 1.1% и 1.6% пациентов, соответственно, а в группе применения плацебо у 0.6%, 0.6% и 0.6% пациентов, соответственно.

Эпизоды снижения систолического АД, требующего коррекции дозы

При применении препарата в клинических исследованиях эпизоды подтвержденного снижения систолического АД (более чем на 40 мм рт.ст. относительно исходного значения или до уровня ниже 100 мм рт.ст.) отмечались у 29.4% пациентов, получавших лечение препаратом Реасанз, по сравнению с 18.1% пациентов, получавших плацебо. Большинство подобных нежелательных явлений отмечались между 13 и 17 ч после начала инфузии. В 84.4% случаев эти нежелательные явления разрешались либо после коррекции скорости инфузии, либо после отмены лекарственного препарата. Лишь 12% подобных нежелательных явлений, отмеченных в группе применения препарата Реасанз, требовали дополнительного лечения: в большинстве случаев применялась инфузионная терапия, а в некоторых случаях требовалось применение кардиотонических препаратов или механических способов поддержки кровообращения.

Противорвотный препарат, селективный антагонист серотониновых 5НТ₃-рецепторов.

Ондансетрон является сильнодействующим высокоселективным антагонистом 5НТ₃-рецепторов. Механизм подавления тошноты и рвоты точно не известен. При лучевой терапии и использовании химиотерапевтических препаратов возможно высвобождение серотонина (5НТ) в тонком кишечнике, вызывающего рвотный рефлекс через активацию 5НТ₃-рецепторов и возбуждение афферентных окончаний блуждающего нерва. Ондансетрон блокирует инициацию этого рефлекса. Активация афферентных окончаний блуждающего нерва, в свою очередь, может вызвать выброс 5НТ в заднем поле дна четвертого желудочка (area postrema), и, следовательно, запустить рвотный рефлекс через центральный механизм. Таким образом, действие ондансетрона по подавлению тошноты и рвоты, спровоцированных цитотоксической химиотерапией и радиотерапией, по всей видимости, осуществляется благодаря антагонистическому воздействию на 5HТ₃-рецепторы нейронов, расположенных как на периферии, так и в ЦНС.

Механизм действия препарата при купировании послеоперационной тошноты и рвоты неясен, вероятно, он аналогичен таковому при купировании химио- и радиоиндуцированной тошноты и рвоты.

Ондансетрон не влияет на концентрацию пролактина в плазме крови.

Периферический вазодилататор. Серелаксин представляет собой рекомбинантную молекулу, которая идентична нативному пептидному гормону релаксину-2 человека. В почечном и системном кровотоке, а также в эпителии почек, релаксин-2 связывается со специфическим рецептором RXFP1, сопряженным с G-белком. Связываясь с этим рецептором, релаксин-2 стимулирует быстрые сигнальные пути, приводящие к активации NO-синтазы, а также сигнальные пути замедленного типа, приводящие к стимуляции рецепторов эндотелина типа В и экспрессии ангиогенных факторов роста и матриксных металлопротеиназ (желатиназ). Эти пути обусловливают релаксацию стенок сосудов системного кровотока и сосудов почек, что ведет к уменьшению ОПСС и увеличению сердечного выброса. Кроме того, по данным экспериментальных исследований, серелаксин оказывает благоприятное воздействие на процессы ремоделирования соединительной ткани, в результате чего уменьшаются гипертрофия и фиброз миокарда. Кардиопротекторное действие препарата, вероятно, также опосредовано предотвращением воспаления и окислительного стресса.

Вазоактивные свойства релаксина-2 подтверждены исследованиями адаптационных возможностей сосудистого русла женщин при беременности. Полагают, что временное повышение концентрации релаксина-2 в плазме крови в I триместре беременности, достигающее 6 мг/мл, обусловливает снижение ОПСС и увеличение сердечного выброса, что обеспечивает транспорт достаточного количества кислорода к фетоплацентарному комплексу.

Терапевтическое применение серелаксина при сердечной недостаточности основано на том, что при достижении концентрации серелаксина в сыворотке крови около 18 нг/мл улучшается желудочково-артериальное сопряжение, процессы вазорелаксации, кровоток и перфузия органов. Имеющиеся данные о повышенной продукции сердечного релаксина-2 и увеличении его концентрации в кровотоке у пациентов с хронической сердечной недостаточностью указывают на наличие естественной компенсаторной роли релаксина-2 при сердечной недостаточности.

У пациентов с компенсированной сердечной недостаточностью, получавших серелаксин в дозах от 10 до 960 мкг/кг/сут в рамках открытого клинического исследования, отмечалась тенденция к улучшению гемодинамических показателей (в частности, к снижению давления заклинивания легочной артерии, снижению ОПСС и увеличению сердечного индекса), а также улучшению показателей функции почек (снижению концентрации креатинина в сыворотке крови, азота мочевины крови и мочевой кислоты).

В клиническом исследовании у пациентов с острой сердечной недостаточностью (ОСН), госпитализированных с одышкой в покое или при минимальной физической нагрузке, систолическим АД выше 125 мм рт.ст. и нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести (расчетная СКФ — 30-75 мл/мин/1.73 м²), на фоне применения серелаксина отмечалось статистически значимое снижение выраженности одышки, тенденция к снижению выраженности признаков и симптомов сердечной недостаточности, в частности, снижение частоты ухудшения течения сердечной недостаточности, уменьшение проявлений нарушений циркуляции крови в малом и большом кругах кровообращения (в т.ч. отека легких, хрипов в легких, набухания и патологической пульсации шейных вен), а также достоверное снижение срока госпитализации.

Снижение выраженности признаков и симптомов острой сердечной недостаточности сопровождалось достоверным снижением потребности в применении стандартных средств лечения ОСН. Суммарная доза диуретиков для в/в введения, применявшихся в первые 5 дней после начала инфузии серелаксина, была достоверно ниже, чем в группе применения плацебо. Доля пациентов с усугублением признаков и/или симптомов сердечной недостаточности, которым до 5-го дня после инфузии требовалось увеличить интенсивность в/в терапии сердечной недостаточности или механической вентиляции легких или мер, направленных на поддержание кровообращения, в группе применения серелаксина была достоверно ниже, чем в группе применения плацебо.

В ходе исследования было показано, что применение серелаксина снижает риск сердечно-сосудистой смертности на 37%, причем разница в показателе смертности вследствие сердечно-сосудистых причин была выявлена уже к 5-му дню после инфузии и наблюдалась вне зависимости от пола или возраста.

Фармакокинетические параметры ондансетрона не изменяются при его многократном введении.

Всасывание

Ондансетрон обладает одинаковым системным воздействием при в/м и в/в введении.

Распределение

Ондансетрон обладает умеренной способностью связываться с белками плазмы (70-76%). Распределение ондансетрона сходно при в/м и в/в введении у взрослых. V_d в состоянии равновесия составляет около 140 л.

Метаболизм

Ондансетрон метаболизируется, главным образом, в печени при участии нескольких ферментов. Отсутствие фермента CYP2D6 (полиморфизм спартеин/дебризохинового типа) не оказывает влияния на фармакокинетику ондансетрона.

Выведение

Ондансетрон выводится из системного кровотока, в основном, посредством метаболизма в печени. Менее 5% введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой. T_1/2 ондансетрона как после в/м, так и после в/в введения составляет приблизительно 3 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика ондансетрона зависит от пола пациентов. У женщин отмечаются меньший системный клиренс и V_d (показатели скорректированы по массе тела), чем у мужчин.

В клиническом исследовании дети в возрасте от 1 до 24 мес (51 пациент) получали ондансетрон в дозе 0.1 мг/кг либо 0.2 мг/кг до хирургического вмешательства. У пациентов в возрасте от 1 до 4 мес клиренс был приблизительно на 30% меньше, чем у пациентов в возрасте от 5 до 24 мес, но сопоставим с данным показателем у пациентов в возрасте от 3 до 12 лет (с коррекцией показателей в зависимости от массы тела). T_1/2 в группе пациентов в возрасте 1-4 м в среднем составлял 6.7 ч; в возрастных группах 5-24 мес и 3-12 лет - 2.9 ч. У пациентов в возрасте от 1 до 4 мес коррекции дозы не требуется, поскольку применяется однократное в/в введение ондансетрона для лечения послеоперационной тошноты и рвоты у данной категории пациентов. Различия фармакокинетических параметров частично объясняются более высоким V_d у пациентов в возрасте от 1 до 4 мес.

В исследовании у детей в возрасте 3-12 лет (21 пациент), подвергавшихся плановым хирургическим вмешательствам под общей анестезией, абсолютные значения клиренса и V_d ондансетрона после однократного в/в введения в дозе 2 мг (от 3 до 7 лет) или 4 мг (от 8 до 12 лет) были снижены в сравнении со значениями у взрослых. Оба параметра повышались линейно в зависимости от массы тела, у пациентов в возрасте 12 лет эти значения приближались к значениям у взрослых. При коррекции значений клиренса и V_d в зависимости от массы тела эти параметры были близки в различных возрастных группах. Расчет дозы с учетом массы тела (0.1 мг/кг, максимально до 4 мг) компенсирует эти изменения и системную экспозицию ондансетрона у детей.

Был проведен популяционный фармакокинетический анализ у 74 пациентов в возрасте от 6 до 48 мес, которым в/в вводился ондансетрон в дозе 0.15 мг/кг каждые 4 ч в количестве 3 доз для купирования тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией, и у 41 пациента в возрасте от 1 до 24 мес после хирургических вмешательств, которым вводился ондансетрон в однократной дозе 0.1 мг/кг или 0.2 мг/кг. На основании фармакокинетических параметров у данной группы для пациентов в возрасте от 1 до 48 мес введение ондансетрона в/в в дозе 0.15 мг/кг каждые 4 ч в количестве 3 доз должно привести к достижению системной экспозиции (AUC), сопоставимой с той, которая наблюдается при применении препарата в тех же дозах у детей в возрасте от 5 до 24 мес при хирургических вмешательствах, а также в предыдущих исследованиях у детей с онкологическими заболеваниями (в возрасте от 4 до 18 лет) и при хирургическом вмешательстве (в возрасте от 3 до 12 лет).

Исследования, проведенные у пациентов пожилого возраста, показали слабое, клинически незначимое, зависимое от возраста увеличение T_1/2 ондансетрона.

У пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 15-60 мл/мин) при в/в введении ондансетрона снижены как системный клиренс, так и V_d ондансетрона, результатом чего является небольшое и клинически незначимое увеличение его T_1/2 (до 5.4 ч). Фармакокинетика ондансетрона при его в/в введении оставалась практически неизменной у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, находящихся на хроническом гемодиализе (исследования проводились в перерывах между сеансами гемодиализа).

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени резко снижается системный клиренс ондансетрона с увеличением T_1/2 до 15-32 ч.

Распределение

C_ss в сыворотке крови достигались через 4-6 ч после начала в/в инфузии. У здоровых добровольцев и у пациентов с сердечной недостаточностью, получавших серелаксин в виде в/в инфузии, AUC и общий клиренс серелаксина в равновесном состоянии были примерно одинаковыми.

У здоровых добровольцев V_d в равновесном состоянии после в/в инфузии серелаксина составлял 0.267-0.339 л/кг, а у пациентов с острой сердечной недостаточностью — 0.593 л/кг.

AUC и C_ss серелаксина увеличивались пропорционально дозе. Значения общего клиренса и V_d в равновесном состоянии в диапазоне доз 10-960 мкг/кг/сут оставались постоянными.

Метаболизм

Специальных исследований метаболизма серелаксина не проводилось. Основным путем его метаболизма, по-видимому, является катаболизм пептидазами и протеазами в разных тканях организма, включая печень и почки. Предполагается, что in vivo серелаксин распадается с образованием небольших пептидов и аминокислот и утилизируется тем же путем, что и эндогенный релаксин-2 человека.

Выведение

Серелаксин быстро выводится из организма. T_1/2 по окончании в/в введения составляет от 7 до 15.9 ч. По данным клинических исследований плазменный клиренс серелаксина составляет от 82 до 229 мл/кг/ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст пациентов не оказывает влияния на фармакокинетику серелаксина.

Влияние нарушений функции печени на фармакокинетику серелаксина изучали у пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени, оцениваемыми по шкале Чайлд-Пью (от 5 до 15 баллов), в сравнении со здоровыми добровольцами с нормальной функцией печени. Нарушения функции печени на фармакокинетику серелаксина не влияли.

Не получено данных, указывающих на то, что нарушения функции почек легкой или средней степени тяжести влияют на клиренс серелаксина. Исследований серелаксина у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени не проводилось.

Различий в клиренсе серелаксина у мужчин и женщин не выявлено.

Различий в клиренсе серелаксина между этническими подгруппами не выявлено.

По данным популяционного анализа фармакокинетики не выявлено зависимости клиренса серелаксина от индекса массы тела.

По аминокислотной последовательности и структуре серелаксин идентичен пептидному гормону релаксину-2 человека, концентрация которого в системном кровотоке значительно повышается при беременности по сравнению с его концентрацией во время менструального цикла, достигает максимума в I триместре беременности и остается повышенной во II и III триместрах беременности. Кроме того, гормон релаксин-2 присутствует в грудном молоке в период грудного вскармливания.

В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата Реасанз у беременных женщин с острой сердечной недостаточностью, а также у женщин в период лактации, препарат может применяться при беременности и в период грудного вскармливания только если предполагаемая польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка.

Фертильность

Данных о влиянии препарата Реасанз на фертильность нет.

Возможно применение у детей соответствующих возрастных категорий строго по показаниям, в рекомендуемых дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов ондансетрона по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм ондансетрона.

Препарат Реасанз не рекомендуется к применению в детском и подростковом возрасте до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).

Не требуется коррекция дозы в зависимости от возраста.

Имеются сообщения о возникновении реакций гиперчувствительности к ондансетрону у пациентов, имеющих в анамнезе повышенную чувствительность к другим селективным антагонистам 5HT₃-рецепторов.

Известно, что ондансетрон увеличивает время прохождения содержимого по толстому кишечнику. При применении ондансетрона у пациентов с симптомами подострой кишечной непроходимости необходимо регулярное наблюдение таких пациентов.

Перед применением ондансетрона необходимо скорректировать гипокалиемию и гипомагниемию.

Установлено, что при комбинированном применении ондансетрона и других серотонинергических препаратов возрастает риск развития серотонинового синдрома. Если применение такой комбинации клинически обосновано, необходимо обеспечить регулярное наблюдение за состоянием пациента.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения ондансетрона пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Эпизоды снижения АД

В связи с риском выраженного снижения АД во время введения препарата Реасанз следует регулярно контролировать АД.

В клинических исследованиях на фоне в/в введения препарата Реасанз отмечались случаи снижения АД, некоторые из которых были зарегистрированы как случаи выраженного снижения АД. В большинстве случаев подобные явления не сопровождались клиническими проявлениями.

Если систолическое АД снижается более чем на 40 мм рт.ст. относительно исходного значения, но при этом остается на уровне выше 100 мм рт.ст., следует уменьшить скорость в/в инфузии препарата Реасанз на 50%.

Следует прекратить лечение препаратом Реасанз, если систолическое АД снижается у пациента до уровня ниже 100 мм рт.ст.

В соответствии с клиническими рекомендациями, следует соблюдать осторожность при применении препарата Реасанз одновременно с вазодилатирующими и/или антигипертензивными средствами.

Нарушение функции почек

В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата Реасанз у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени (расчетная СКФ <30 мл/мин/1.73 м²), вопрос о применении препарата следует рассматривать лишь в том случае, если предполагаемая польза от лечения превышает возможный риск.

Повторное в/в введение

Повторное в/в введение препарата Реасанз пациентам с острой сердечной недостаточностью не изучалось.

Иммуногенность

Антитела к серелаксину были выявлены лишь у 1 пациента с острой сердечной недостаточностью, получавшего серелаксин в виде непрерывной в/в инфузии длительностью до 48 ч; антитела не обладали нейтрализующей активностью.

В клинических исследованиях в других популяциях пациентов, у которых серелаксин применяли в виде непрерывной п/к инфузии в течение по крайней мере 2 недель, антитела к серелаксину были выявлены у 43% пациентов. У пациентов с антителами к серелаксину C_ss серелаксина были выше, чем у пациентов без антител (в 1.8-3.7 раза), однако на профиле безопасности серелаксина это не отражалось. По данным исследования in vitro антитела не обладали нейтрализующей активностью.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Отсутствуют данные о влиянии препарата на способность к управлению транспортными средствами и выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Нет данных о том, что ондансетрон индуцирует или ингибирует метаболизм других препаратов, часто назначаемых в комбинации с ним.

По данным специальных исследований установлено, что ондансетрон не взаимодействует с этанолом, темазепамом, фуросемидом, трамадолом и пропофолом.

Ондансетрон метаболизируется несколькими изоферментами системы цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2D6 и CYP1A2). В связи с многообразием изоферментов, способных метаболизировать ондансетрон, ингибирование изоферментов или уменьшение активности одного из изоферментов (например, при генетическом дефиците CYP2D6) обычно компенсируется другими изоферментами, в результате чего изменения общего клиренса ондансетрона или отсутствуют, или незначительны и практически не требуют коррекции дозы.

У больных, получающих мощные индукторы CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин и рифампицин), концентрация ондансентрона в крови была пониженной.

Имеются данные небольших исследований, указывающие на то, что ондансетрон может уменьшать анальгезирующий эффект трамадола.

Фармацевтическое взаимодействие

Зофран в концентрации 16 мкг/мл и 160 мкг/мл (что соответствует 8 мг/500 мл и 8 мг/50 мл соответственно) фармацевтически совместим и может вводиться через Y-образный инжектор в/в капельно совместно со следующими лекарственными средствами:

• цисплатин (в концентрации до 0.48 мг/мл) в течение 1-8 ч;
• 5-фторурацил (в концентрации до 0.8 мг/мл со скоростью 20 мл/ч - более высокие концентрации 5-фторурацила могут вызвать выпадение Зофрана в осадок);
• карбоплатин (в концентрации 0.18-9.9 мг/мл) в течение 10-60 мин;
• этопозид (в концентрации 0.144-025 мг/мл в течение 30-60 мин);
• цефтазидим (в дозе 0.25-2 г, в виде в/в болюсной инъекции в течение 5 мин);
• циклофосфамид (в дозе 0.1-1 г, в виде в/в болюсной инъекции в течение 5 мин);
• доксорубицин (в дозе 10-100 мг, в виде в/в болюсной инъекции в течение 5 мин);
• дексаметазон (возможно в/в введение 20 мг дексаметазона медленно, в течение 2-5 мин). Лекарственные средства можно вводить через одну капельницу, при этом в растворе концентрации дексаметазона натрия фосфата могут составлять от 32 мкг до 2.5 мг/мл, Зофрана - от 8 мкг до 1 мг/мл.

Специальных исследований, посвященных взаимодействию серелаксина с другими лекарственными препаратами, не проводилось.

В клинических исследованиях при применении серелаксина одновременно с другими препаратами не отмечалось клинически значимого влияния на клиренс серелаксина. К числу таких препаратов относятся дигоксин, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторы, диуретические калийсберегающие препараты (антагонисты альдостерона), блокаторы медленных кальциевых каналов, вазодилатирующие препараты, кардиотонические средства негликозидной структуры (инодилататоры).

Отдельных исследований оценивающих влияние серелаксина на фармакокинетику других лекарственных препаратов не проводилось. Нет данных, указывающих на взаимодействие серелаксина с изоферментами системы цитохрома Р450, вследствие чего способность серелаксина вступать в лекарственное взаимодействие представляется низкой.

Несовместимость

Ввиду отсутствия специальных исследований совместимости, данный препарат не следует смешивать с другими препаратами в одной инфузионной системе и/или емкости и вводить через один в/в катетер с другими препаратами.

В настоящее время мало данных о передозировке ондансетрона.

Симптомы: в большинстве наблюдаемых случаев симптомы передозировки совпадали с побочными реакциями, возникающими при приеме препарата Зофран в рекомендованных дозах.

Лечение: специфического антидота для Зофрана нет, поэтому при подозрении на передозировку рекомендуется проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.

О случаях передозировки не сообщалось.

Симптомы: наиболее вероятным проявлением передозировки является чрезмерное снижение систолического АД.

Лечение: проведение симптоматической и поддерживающей терапии (инфузионная терапия, а в некоторых случаях - применение кардиотонических препаратов или механических способов поддержки кровообращения).